薬物動態
Print ISSN : 0916-1139
8 巻, 1 号
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  • 石堂 雅恒, 柴川 公雄, 中尾 康裕, 澤田 正文, 愛下 秀毅
    1993 年 8 巻 1 号 p. 3-26
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ラットにONO-1078(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)を単回経口あるいは静脈内投与したときの吸収,分布および排泄について検討した.
    1.雄ラットにONO-1078を20あるいは200mg/kg経口投与したとき,血漿中未変化体濃度から求めたAUC0-∞およびCmaxは用量をあげると増加したが,用量比よりも低い増加であった.
    2.雌雄ラットに3H-ONO-1078を0.2,2および20mg/kg経口投与したときの血漿中放射能濃度推移から求めたAUC0-∞およびCmaxは用量をあげると増加したが,用量比よりも低い増加であった.
    3.雌雄ラットに14Cあるいは3H-ONO-1078を2mg/kg経口投与したときの血漿中放射能濃度のAUC0-∞から静脈内投与時のAUC0-∞をもとにして求めたbioavailabilityは,14C-ONO-1078で雌雄それぞれ6%および4%,3H-ONO-1078でそれぞれ12%および10%であった.
    4.ONO-1078は十二指腸から大腸上部までの幅広い範囲で吸収されることが認められた.また,リンパ吸収実験から消化管から吸収されたONO-1078の約20%がリンパ経路,約80%は門脈経路によるものと推測された.
    5.14C-ONO-1078を2mg/kg経口投与したとき,放射能は投与後3時間に肝臓や腎臓などの主要な組織で最高値を示したのち,速やかに消失し,24時間には多くの組織で検出できなくなった.また,雌雄差は認められなかった.脳や生殖器を含むいずれの組織も,血漿と同じかそれ以下の濃度で推移し,胎仔移行および乳汁移行も認められなかった.
    3H-ONO-1078を2mg/kg経口投与したとき,放射能は肝臓,腎臓,心臓などの主要な組織では投与後6時間に,白色脂肪や褐色脂肪では投与後72時間に最高濃度に達し,その後ゆるやかに減少したが,投与後336時間でも大部分の臓器および組織で放射能が検出された.雌雄差は認められなかった.胎仔移行および乳汁移行が認められた.
    6.14C-ONO-1078を2mg/kg経口投与したとき,雄では投与後24時間までに尿および糞にそれぞれ3.3%および86.8%,雌ではそれぞれ4.4%および83.2%が排泄された.投与後72時間までの糞尿中への総排泄率は雄で104.4%,雌で101.4%であった.
    3H-ONO-1078を2mg/kg経口投与したとき,雄では投与後24時間までに尿および糞にそれぞれ1.1%および90.4%,雌ではそれぞれ1.0%および80.0%が排泄された.投与後168時間までの糞尿中への総排泄率は雄で99.0%,雌で93.6%であった.
    7.14C-ONO-1078を2mg/kg経口投与後6時間までに胆汁中へ雌雄それぞれ投与量の0.1%および0.2%が排泄され,48時間までの総排泄率ぱそれぞれ0.9%および1.3%であった.
    3H-ONO-1078を2mg/kg経口投与後6時間までに胆汁中へ雌雄それぞれ投与量の0.9%および1.2%が排泄され,48時間までの総排泄率はそれぞれ10.3%および11.9%であった.
    8.ラットに3H-ONO-1078を2mg/kg経口投与後24時間までに排泄された胆汁を受容ラットの十二指腸へ注入し,胆汁および尿へ回収された放射能から求めた再吸収率は雄で77.2%,雌で46.8%であった.
    9.以上のように,14C-ONO-1078と3H-ONO-1078の体内動態に差が認められ,3H-ONO-1078では体内からの消失がゆるやかであったが,毒性試験において異常所見が認められないことから,毒性に関係しないものと考えられる.
  • 石堂 雅恒, 柴川 公雄, 澤田 正文, 愛下 秀毅
    1993 年 8 巻 1 号 p. 27-38
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ONO-1078(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)をラットに反復経口投与したときの体内動態および肝薬物代謝酵素に対する影響について検討した.
    1.3H-ONO-1078を2mg/kg/day1日1回15日間反復経口投与したとき,各回投与後24時間の血漿中放射能濃度は5~7日目までにほぼ定常状態に達した.
    2.14C-ONO-1078を2mg/kg/day1日1回7日間反復経口投与しても,臓器および組織内への蓄積は認められず,最終投与後の消失も速やかであった.
    3.3H-ONO-1078を2mg/kg/day1日1回7あるいは15日間反復経口投与したとき,肝臓や腎臓など多くの臓器で7日目までにほぼ定常に達した.しかし,白色脂肪および褐色脂肪では,15日間の反復投与では定常状態に達せず,これらの組織では蓄積傾向が認められたが,毒性に影響をおよぼすものではないと考えられた.
    4.14Cあるいは3H-ONO-1078を2mg/kg/day反復経口投与したときの尿および糞中への放射能の排泄は単回投与の場合と同様であった.
    5.ONO-1078は1.0g/kg/day1日1回15日間の反復経口投与したとき,肝重量が対照群の1.08倍増加したが,ミクロゾーム蛋白量および薬物代謝酵素活性には影響を与えなかった.
  • 石堂 雅恒, 阪口 喜美子, 高本 まゆみ, 澤田 正文, 愛下 秀毅, 神 義容, 片見 好春, 三宅 隆行, 野上 貴祐
    1993 年 8 巻 1 号 p. 39-47
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    雄性ビーグル犬にONO-1078(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)を投与後の体内動態について検討した.
    1.8あるいは30mg/kgを経口投与後の血漿中未変化体濃度は,それぞれ投与後1.7および2.7時間に最高濃度69あるいは238ng/mlに達した.半減期に有意差は認められなかった.4mg/kgを静脈内投与後のAUCをもとにして求めたbioavailabilityは,それぞれ4.8および2.7%であった.
    2.14C-ONO-1078を4mg/kg経口投与後の血漿中放射能は,投与後1.3時間に最高濃度28ng eq./mlに達し,半減期7.2時間で減少した.4mg/kgを静脈内投与後のAUCをもとにして求めたbioavailabilityは2.8%であった.
    3.14C-ONO-1078を4mg/kg経口投与したとき,投与後120時間における組織内放射能は,肝臓,腎臓,甲状腺および血液にわずかに認められたが,他の組織では検出されなかった.
    4.14C-ONO-1078を4mg/kg経口あるいは静脈内投与したとき,投与後120時間までに放射能はそれぞれ糞に99.7および99.6%,尿中に0.4および1.9%排泄され,いずれも糞が主排泄経路であった.
    5.14C-ONO-1078を4mg/kg経口投与したとき,投与後48時間までに胆汁中に4.9%が,尿中には0.3%が排泄された.
    6.以上のように,ONO-1078は消化管から長時間にわたって吸収され,主として胆汁を介して糞中へ排泄された.
  • 石堂 雅恒, 柴川 公雄, 高本 まゆみ, 梶原 郁郎, 澤田 正文, 愛下 秀毅
    1993 年 8 巻 1 号 p. 49-66
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ONO-1078(4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate)のラット,モルモットおよびイヌにおける代謝について検討した.また,血漿(あるいは血清)蛋白との結合性について検討を行うとともに,併用を予想される相手薬剤との蛋白結合の相互作用についても検討した.
    1.ラットでの代謝物は未吸収で糞中へ排泄された未変化体を除いて,ほとんどすべてアミド結合が水解された代謝物であった.また,ラットの代謝物とイヌの代謝物は異なっており,種差が認められた.
    2.ラットの主たる代謝物としてアミド結合が水解されたMC-0およびMH-0の他,MH-0がタウリン抱合されたMH-1,そしてMH-0が水酸化後にタウリン抱合されたMH-2が同定された.また,MH-0の一部はトリグリセリドとして脂肪組織中へ取り込まれた.
    3.モルモットではラットと同様にアミド結合が水解された代謝物を認めた.
    4.イヌではアミド結合は水解されず,主たる代謝物はフェニル基の水酸化されたM-1およびM-2,そしてこれらの硫酸抱合体のM-3であった.
    5.ONO-1078のアミド結合は,ラットおよびモルモットの肝ミクロゾーム分画で速やかに加水分解を受けた.また,ラット肝臓中に存在する水解酵素はcarboxylesteraseであると推定した.しかし,イヌでは肝ミクロゾーム分画において水解されなかった.
    6.ラット肝ミクロゾーム分画にcarboxylesterase阻害剤の存在下,イヌの代謝物であるM-1およびM-2の生成を認めた.
    7.経口投与後の血漿(あるいは血清)中放射能の蛋白結合率は,ラットでは97.1~98.9%,イヌでは76.1~84.1%であった.ONO-1078の蛋白結合率はラット,イヌ,ヒトのいずれの血清蛋白とも99.7%以上であった.
    8.ヒト血清蛋白を用いた薬物相互作用の検討で,ONO-1078は併用を予想される他剤により蛋白結合率の変化を受けず,他剤の結合率にも影響を与えなかった.
  • 溝尻 顕爾, 乗鞍 良, 吉森 丈夫, 中西 真智子, 岩谷 宏治, 照井 彬弘, 菊池 純子, 中川 有造
    1993 年 8 巻 1 号 p. 67-81
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The metabolism of S-1452, calcium (5Z)-7-[(1R, 2S, 3S, 4S)-3-phenylsulfonylaminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoate hydrate, a new TXA2 receptor antagonist, in rats was studied. Twelve unconjugated metabolites including the unchanged free acid of S-1452, (+)-S-145, and three α-chain-shortended metabolites, bisnor-, dihydrobisnor- and tetranor-(+)-S-145, and four pairs of their regioisomeric metabolites, hydroxylated at the 5- or 6-position of the bicyclo ring, were isolated from plasma after oral administration of 14C-S-1452 or unlabelled S-1452. Two of the hydroxylated metabolites, 5-OH-tetranor- and 6-OH-tetranor-(+)-S-145, were also isolated from urine. Furthermore, four taurine-conjugated metabolites, (+)-S-145, bisnor-(+)-S-145, dihydrobisnor-(+)-S-145 and tetranor-(+)-S-145 taurine, were isolated from bile. The structures of these metabolites were identified by means of GC/MS, LSIMS and 1H-NMR analyses in comparison with their synthesized reference compounds. The stereochemistry of 6-OH-(+)-S-145, the exo configuration of its hydroxy group, was confirmed by comparison of its retention time on HPLC with those of endo and exo reference standards. Other hydroxylated metabolites also were considered to be of the exo configulation. Tentative metabolic pathways in rats are presented and discussed.
  • 乗鞍 良, 吉森 丈夫, 村上 剛, 中西 真智子, 溝尻 顕爾
    1993 年 8 巻 1 号 p. 83-96
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The absorption, distribution, metabolism and excretion of S-1452, a new thromboxane A2 receptor antagonist, were studied after a single oral or intravenous administration of 14C-labelled compounds at a dose of 5mg/kg to fasted and non-fasted rats. Also, using 3H-(+)-S-145·Na, in vitro binding to serum protein was investigated in experimental animals and humans.
    1. After oral administration, 14C-S-1452 was almost completely absorbed in both fasted and non-fasted rats, and approximately 90% of the dosed radioactivity was excreted into the bile.
    2. Plasma concentration profiles of radioactivity, (+)-S-145 and its metabolites after an intravenous administration to fasted rats were similar to those found with non-fasted rats.
    3. The bioavailability of (+)-S-145 after an oral administration of 14C-S-1452 was estimated to be approximately 70% in fasted and 30% in non-fasted rats. This suggests that the hepatic first-pass effect of (+)-S-145 in rats is extensive and that it is influenced by the gastric emptying rate.
    4. After oral administration of 14C-S-1452, the plasma concentration of dihydrobisnor was higher than bisnor. This suggests that the reduction of the ethylene bond at the α-side chain of (+)-S-145 occurs predominantly rather than β-oxidation.
    5. The major metabolites excreted in urine were 5-OH-tetranor and 6-OH-tetranor, which were hydroxylated at the 5- or 6-position of bicyclo ring, respectively. In the bile, main fraction of the radioactivity was excreted as conjugated metabolites, with more taurine conjugates than glucuronides.
    6. The in vitro binding to serum protein of (+)-S-145 accounted for more than 95% in all species studied.
  • 乗鞍 良, 田中 日出男, 吉森 丈夫, 二口 眞也, 岡部 博, 中西 真智子, 岩本 裕佳, 溝尻 顕爾
    1993 年 8 巻 1 号 p. 97-105
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The tissue distribution and excretion of S-1452 were studied in rats after a single and repeated oral administration of 14C-S-1452 at a dose of 5mg/kg or 5mg/kg/day for 10 days.
    1. The level of radioactivity in the liver was markedly higher than those in other tissues after both single and repeated dosing.
    2. Whole body autoradiography after a single or repeated administration demonstrated that the radioactivity in the hepatic vein was markedly weaker than that in the portal vein. This phenomenon suggests that the hepatic first-pass effect of (+)-S-145 in rats was the extensive one.
    3. The daily excretions of radioactivity in urine and feces were constant during repeated administration. Within 168hr after the last dosing, 8.3% and 89.2% of the administered radioactivity were recovered from the urine and feces, respectively.
    4. After both single and repeated administration, the radioactivity tended to disappear slowly from the whole blood, spleen and bone marrow.
    5. After repeated administration of 14C-S-1452 for 10 days, no accumulation of radioactivity in the tissues was observed.
  • 乗鞍 良, 田中 日出男, 吉森 丈夫, 中西 真智子, 岩本 裕佳, 溝尻 顕爾
    1993 年 8 巻 1 号 p. 107-112
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    Transfer of radioactivity into the fetus and milk were studied after a single oral administration of 14C-S-1452 at a dose of 5mg/kg in pregnant rats on 19 days of gestation and in lactating rats.
    1. In whole body autoradiography, distribution patterns of radioactivity in maternal tissues were similar to those found in male rats.
    2. The distribution of radioactivity in a fetus at 1 hr after administration was estimated to be 0.04% of the administered dose. This result suggests that fetal transport of S-1452 is relatively low in rats.
    3. At 24hr after administration, the radioactivity in maternal tissues and in the fetus had been almost completely eliminated.
    4. The level of radioactivity in the milk was one-third of that in the plasma at 30 min after administration. From 2 to 6hr after administration, higher levels were found in the milk. However, at 24hr after administration, the level was similar to that in the plasma.
  • 乗鞍 良, 吉森 丈夫, 村上 剛, 中西 真智子, 溝尻 顕爾
    1993 年 8 巻 1 号 p. 113-125
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    The absorption, distribution, metabolism and excretion of S-1452 were studied after a single oral or intravenous administration of 14C-labelled compounds at a dose of 5mg/kg in beagle dogs and cynomolgus monkeys.
    1. After a single oral or in travenous administration to dogs, taurine-conjugated metabolites were detected in plasma. In monkey plasma at the same dose regimens, high concentrations of glucuronides were found.
    2. S-1452 was metabolized mainly by β-oxidation at the α-side chain, hydroxylation of the 5- or 6-position of the bicyclo ring and taurine or glucuronic acid conjugation in dogs and monkeys as well as in rats.
    3. The half-lives (t1/2β) of (+)-S-145 in plasma were calculated to be 60min in dogs and 30min in monkeys. These were larger than that observed in rats.
    4. The bioavailability of (+)-S-145 after oral administration of 14C-S-1452 was estimated to be approximately 43% in dogs and 5 % in monkeys. The result for dogs suggests that almost no first-pass effect occurred, because absorption after the oral administrtion was estimated to be 40 ?? 50% of the dose in dogs in this study. In contrast, the low bioavailability in monkeys suggests that the first-pass effect of (+)-S-145 in liver or intestinal tracts is very extensive.
  • 土橋 保夫, 土橋 朗
    1993 年 8 巻 1 号 p. 127-139
    発行日: 1993/02/20
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    (R, R)-N, N'-Diisopropyltartramide and its a nalogue show enantioselectivity toward mamy compounds possessing at lest two hydrogen bond sites. The addition of (R, R)-N, N'-diisopropyltartramide to the nonaqueous mobile-phase solvent of a silica gel chromatography as well as the use of a silica-based chiral stationary phase derived from (R, R)-tartramide thus make possible the direct resolution of a wide range of enantiomers. Such enantiomers contain α-hydroxy carbonyl derivatives, β-hydroxy carbonyl derivatives, N-acyl derivatives of primary amines, amino esters, and β-amino alcohols, glutarimides, barbiturates, α-hydroxy ketoximes, bi-β-naphthol and 1, 2-diols. The mode of comp lexation for the observed enantioselction was found to be dual hydrogen bonding between(R, R)-tartramide derivatives and the solute enantiomers to be resolved. This mode of hydrogen bonding leads to the formation of a pair of transient diastereomers differing in stability. The broad scope of application of the (R, R)-tartramide derivative as a chial selector may possibly be due to conformational changes involving the formation and/or scission of intramolecular hydrogen bond (s)at the time of complexation. By such conformational reorganization of the (R, R)-tartramide derivative, this molecule is able to provide dual hydrogen bond sites complementary to those of the versatile enantiomers listed above. Dual hydrogen bonding was observed in an X ray crystal structure of the complex of (R, R)-N, N'-diisopropyltartramide with(S, S)-9, 10-dimethyl-9, 10-dihydrophenanthrene-9, 10-diol. In the complex, intermolecular hydrogen bonds are formed between hydroxyls of the diol and amide carbonyls of (R, R)-tartramide. Dual hydrogen bonds in this complex are characterized by relative orientation of the set of bonding sites of each component showing a twist, rotational sense of which reflects the absolute configuration.
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