NZ-105をラットおよびイヌに静脈内投与と単回経口投与を行い，投与後の血漿中濃度推移を検討した．
1．ラットおよびイヌにそれぞれ，1.0，0.3mg/kgの用量で静脈内投与を行った結果，NZ-105は二相性に消失し，消失相の半減期はそれぞれ1.35，1.03hrであった．
2．ラットに5，10，20mg/kgで経口投与を行った結果，生物学的利用率は，それぞれ19.5，25.0，23.9%であった．
3．ラットに摂食条件下で10mg/kgの経口投与を行った場合，生物学的利用率は10%で，食餌の影響を受ける可能性が示唆された．
4．イヌに2，5，10mg/kgで経口投与を行った結果，生物学的利用率は，それぞれ5.1，5.6，4.9%であった．

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PGI₂誘導体ataprost(OP-41483)の³H標識体をラットに静脈内投与後の，尿中，胆汁中および血漿中代謝物について検討し，以下の結果を得た
1．未変化のataprostは尿中および胆汁中に検出されなかった．
2．Ataprostは2つの経路，すなわち15位水酸基の酸化，13，14位二重結合の還元，α側鎖のβ酸化，cyclopentane環18位の水酸化による経路，および15位水酸基の酸化を伴わないα側鎖のβ酸化，グルクロン酸抱合による経路により代謝された．
3．血漿中，尿中および胆汁中の主代謝物は，それぞれ13，14-dihydro-2，3，4，5-tetranor-15-oxo体(PM3)，13，14-dihydro-18-hydroxy-2，3，4，5-tetranor-15-oxo体(UM1とUM2)，2，3，4，5-te-tranor体のグルクロン酸抱合体(BM1)であった．

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The placental transfer, excretion into milk and site of absorption of ¹⁴C RU44570 were investigated in normal rats and male rats with ligated loops of gas trointestinal tract. The absorption, distribution, metabolism and excretion of ¹⁴C-RU44570 were examined during and after repeated oral administration to male rats at a daily dose of 1 mg/kg for 21 days. In addition, the metabolism of ¹⁴C-RU44570 in male dogs was studied after a single oral administration at a dose of 1 mg/kg.
1. In pregnant rats, receiving orally 1 mg/kg of ¹⁴C-RU44570 on the 18th days gestation, the level of radioactivity in fetus was lower than that in maternal plasma, and then ratio of the radioactivity was only 0.01% of the dose. In most of fetal tissues, the radioactivity levels decreased rapidly, however, relatively higher level was observed in the lung at 24 hr after the dosing.
2. The maximum concentration of radioactivity in the milk was found at 8 hr following oral administration of ¹⁴C-RU44570 at 1 mg/kg to lactating rats. The radioactivity concentration decreased with a half-life of 43 hr.
3. In a study of gastrointestinal absorption in situ, the most of ¹⁴C-RU44570 was found to be absorbed from duodenum and jejunum.
4. During repeated daily oral administration, plasma concentration of radioactivity at 24 hr did not increase significantly after the 7th dose. The elimination half-life of plasma radioactivity after the final dosing was comparable to that after the 1st dose. The radioactivity in most of tissues reached a steady state after the 7th or 14th dose during repeated administration. At 672 hr after the final dose, higher level of radioactivity was observed in the lung, while the concentration in other tissues decreased to lower level or even below the detection limit.
5. In plasma, urine, feces, bile or tissues, RU44403, which is a pharmacologically active form, was mainly found after both of single and repeated oral administration to male rats. Unchanged compound, RU44570, was not observed in plas ma and tissues. In addition, any conjugates of the metabolites were not found.
6. In plasma, urine or feces of male dogs, RU44403 was found as a major metabolite, however, RU44570 was also observed in dog plasma.

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The effect of food intake on the bioavailability of vamicamide, a new anticholinergic drug, was studied in six healthy male volunteers. Each subject, in a two-way crossover manner, was given a single 18-mg oral dose of vamicamide after overnight fasting or 30 minutes after a standard breakfast. There were no significant differences in the area under the serum concentration-time curve, the maximum serum concentration, the time to reach the maximum serum concentration, elimination half-life, renal clearance or urinary recovery between the fasting and non-fasting state. These results showed that the bioavailability of vamicamide appears to be little affected in the presence of food.

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The pharmacokinetic data of vamicamide, a new anticholinergic drug, collected from healthy male subjects were analysed to estimate population pharmacokinetic parameters.
A total of 48 subjects participated in three single-dose studies and three multiple-dose studies. In the single-dose studies, the subjects were given vamicamide tablets or capsules in doses of 0.7 to 48 mg, and in the multiple-dose studies, doses of 6, 12 or 36 mg two or three times a day for six days. These six studies were conducted independently in two different facilities using the two different dosage forms. Subjects were given the drug after a meal or in a fasting state depending on each study. 931 serum vamicamide concentration data and 143 urinary vamicamide excretion data were analysed using NONMEM, a computer program designed for population pharmacokinetic analysis. The pharmacokinetic model used was a one-compartment model with first-order absorption. A linear or nonlinear regression model was used to evaluate the effects of bodyweight, age, dosage form or food intake on the pharmacokinetic parameters of vamicamide.
The mean elimination rate constant (Ke), apparent volume of distribution (Vd/F) and urinary recovery were estimated to be 0.137 hr^-1, 2.24 L/kg and 91.6%, respectively. Vd/F varied linearly with bodyweight. Food intake significantly affected absorption rate constant (Ka) and lag time of absorption (to) but not Vd/F. Ka increased from 1.75 hr^-1 in a fasting state to 2.63 hr^-1 after a meal, and t₀ increased from 0.178 hr to 0.347 hr. These increases, however, did not cause any clinically significant difference in maximum serum concentrations, suggesting that the bioavailability of vamicamide appears to be little affected by food intake. Dosage form and subject age, in the range of 22 to 46 years, had no signifficant effect on the pharmacokinetics of vamicamide. The estimates of in terindividual variabilities were 71.3% in Ka, 12.8% in Ke and 11.7% in Vd/F as a coefficient of variation. The residual variabilities in the serum concentrations and in the urinary excretion were 16.5% and 12.0%, respectively.

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¹⁴C標識したL-DOPSを用い，腎障害ラットにおけるL-DOPSの体内動態について検討を行なった．
¹⁴C-L-DOPS(10mg/kg)を経口投与した部分(5/6)腎摘出ラットの血清中14C濃度は，擬i手術群に比べT1/2が遅延し，C_maxは3倍，AUC_0-48は10倍に増加したが，尿，糞中14C排泄率(0-72hr)に差は認められなかった．
腎摘出ラットにおける血清中代謝物としては3-OM-DOPS，Vanillic acid(VA)，Protocatechuic acid(PA)およびVA，PAの抱合体が検出され，主要代謝物はVA，PAの抱合体であった．
主要組織における¹⁴C濃度は正常ラットと同様血清中濃度とパラレルに変化し腎摘出によっても特異的に¹⁴C濃度が増加する組織はなく，また組織からの消失は速やかで高い残留性を示す組織はなかった．
¹⁴C-L-DOPS(10mg/kg)を連続(1日1回7日間)投与した部分腎摘出ラットにおける初回，4回，7回投与後の血清中14C濃度推移は初回投与時と顕著な変化はなかった．
7日間連続投与後の組織中¹⁴C濃度は，単回投与時と比較し最高時点が早くなり組織からの消失は遅くなったが投与後72時間における濃度はすべて1.0μg eq./g以下となり残留性を示す組織は認められなかった．

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塩酸キナプリルのラットの薬物動態について¹⁴C標識化合物を用いて検討した．塩酸キナプリルは主として小腸から吸収された．絶食条件下で雄ラットに3mg/kg経口投与したときの吸収率は50～65%と推定された．血漿中放射能濃度は投与後0.5時間で最高濃度に達し，最終相の消失半減期は29．6時間であった．最高濃度(C_max)および血漿中濃度一時間曲線下面積(AUC)は1mg/kgから30mg/kgの範囲で投与量にほぼ比例して増加した．飽食条件下ではCm謎は低下したが，AUCは変化しなかった．また，薬物動態値に性差はみられなかった．投与後0.5時間の組織内放射能濃度は肝臓，血漿，腎臓，血液および肺が高かった．その後，組織内放射能濃度は速やかに減少し，投与後72時間では肺，肝臓および腎臓にのみわずかに放射能が検出された．全身オートラジオグラムにおいて同様の分布傾向が認められた．投与後120時間の体内に残存する放射能は投与量の0.1%にすぎなかった。投与後0.5～6時間における血漿中放射能の蛋白結合率は95～97%であった．血球への放射能の移行は少なかった．血漿，尿，糞および胆汁中には主として活性代謝物であるキナプリラートが検出され，キナプリルおよびその他の代謝物はほとんど検出されなかった．雄ラットに3mg/kg経口投与すると，120時間以内の尿中に投与量の18.8%，糞中に78.6%が排泄された．雌ラットの排泄率は雄ラットに類似していた．経口投与後48時間以内の雄ラットの胆汁中に投与量の43%が排泄され，更に胆汁中放射能の22%が腸管から再吸収された．

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ラットに¹⁴C-YM175を0.3mg/kg静脈内投与した時の分布および排泄について検討し，以下の結果を得た．
1．¹⁴C-YM175はラットに静脈内投与後，標的組織である骨に速やかにかつ高濃度に移行し，長期間そこに留まった．その他の組織では，排泄器官である腎臓が投与後5分で骨に匹敵する濃度を示したが，その他の組織における放射能濃度は血漿中濃度よりも低く，特に脳内濃度は低かった．放射能の消失は脾臓，肝臓，骨髄，肋骨および上腕骨で緩やかであったが，その他の組織では比較的速やかであった．
2．上腕骨および肋骨内放射能濃度は2相性の低下を示した．t_1/2αはそれぞれ4.8および8.9日，t_1/2βはそれぞれ331および214日であった．
3．上腕骨オートラジオグラムにおいて，骨幹端に最も高い放射能が認められた．次いで骨端および骨幹の放射能が高く，骨髄腔への分布はほとんど認められなかった．上腕骨内の放射能は最初に取り込まれた部位に留まり，成長に伴い伸長した部位には認められなかった．上腕骨内放射能濃度は脱灰により，脱灰前値の0.2～0.6%に低下した．
4．投与後168時間までの尿および糞中放射能排泄率は投与量のそれぞれ64.5および2.5%であった，投与後168時間の体内放射能残存率は投与量の32.9%であり，これらを合計した総回収率は99.9%であった．胆管カニューレを施したラットに静脈内投与後48時間の胆汁および尿中放射能排泄率は投与量のそれぞれ0.8および57.0%であった．

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[¹⁴C]フィナステリドを雌雄ラットに経口あるいは静脈内投与したのちの吸収，分布および排泄について検討した．また，フィナステリド投与後の未変化体の血漿中濃度についてもHPLCを用いて測定した．
1．[¹⁴C]フィナステリドは経口投与後，雌雄ラットにおいて速やかに吸収され，それぞれ2および1時間でC_max(1.38および1.23μg/mJ)に達したのち，雄では2相性を示し1.4および20時間のT1/2で，雌では2.2時間のT_1/2で消失した．静脈内投与では，雌雄ラットでCm脳(2.20および2.54μg/ml)が1および0.5時間にそれぞれ認められ，分布容積の小さい代謝物の生成が示唆された．T_1/2は雌雄ラットで類似しており，1.3時間(雄)および1.8時間(雌)であった．[¹⁴C]フィナステリドの経口吸収性は良好で，雌雄ラヅトで100および81%であった．また，非標識体投与実験より得られた経ロバイオアベイラビリティは類似(雄で62%，雌で59%)していたが，AUCは雌で約2倍大きく，T_1/2も雌で長かった．
2．フィナステリドの大部分は小腸より速やかに吸収されるものと考えられた．
3．経口投与後の組織内放射能濃度の最高値は，ほとんどの組織で投与後1時間以内と血漿中濃度のピーク時(0.5時間)と類似し，胃，肝臓および副腎に特に高濃度に分布した．投与後24時間では，血漿中濃度と同等かあるいはそれ以上であったが，その後いずれも減少し，投与後72時間では最高濃度の11%以下であった．また，静脈内投与においても同様の分布を示し，さらに，全身オートラジオグラムからも上記結果を裏付ける分布が得られた．
4．[¹⁴C]フィナステリドの主要排泄経路は投与経路によらず，雌雄ラットとも胆汁を介するもので，投与後48時間以内に94%以上が胆汁中に排泄され，雄において約1/3が腸肝循環していた．

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After oral administration of quinapril hydrochloride (3 mg/kg) to rats and dogs, the unchanged drug, its active metabolite (quinaprilat) and the diastereomers of quinaprilat in plasma were simultaneously analyzed using the gas chromato graph-negative ion chemical ionization mass spectrometer.
The obtained results are as follows: (1) In rats, the plasma concentration of quinaprilat reached the maximum (C_max) of 2.48 μg/ml at 0.38 hr after oral administration, and then disappeared with the terminal half-life (t_1/2z) of 33.9 hr. The unchanged drug in plasma was not detected throughout all the time point examined. The bioavailability of quinaprilat was 63.4%.
(2) In dogs, the plasma concentration of unchanged drug reached the C_max of 0.41μg/ml at 0.42 hr and that of quinaprilat reached the C_max of 3.51 μg/ml at 0.92 hr after oral administration. The unchanged drug in plasma quickly disappeared and quinaprilat disappeared with the t_1/2z of 16.8 hr. The bioavailability of quinaprilat was 47.1%.
(3) There were no changes in the configuration of quinapril and quinaprilat after oral administration to rats and dogs.

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The stereoselective pharmacokinetics of the four stereoisomers [FK176 (2R, 4R- and 2S, 4S-isomer) and FK177 (2R, 4S- and 2S, 4R-isomer)] of 4-(dimethylamino)-2-phenyl-2-(2-pyridyl)pentanamide were studied in rats.
1. When racemic FK176 (vamicamide) was orally administered to rats at 10 mg/kg, there were no stereoselective differences in the pharmacokinetics of 2R, 4R and 2S, 4S-enantiomer.
2. When racemic FK177 was orally administered to rats at 10 mg/kg, the mean Cmax and AUC values for the 2R, 4S-enantiomer were 2.0 and 3.0 times greater, respectively, than those for the 2S, 4R-enantiomer.
3. Serum protein binding of four stereoisomers were very low and there was no appreciable difference.
4. Rat hepatic microsomes metabolized 2S, 4R-isomer faster than 2R, 4R-, 2S, 4S and 2R, 4S-isomer. 2S, 4R-isomer was mainly metabolized to aryl hydroxylated metabolite.
5. Eight metabolites, M-I to M-V and M-B to M-D, were isolated from bile samples collected from rats after oral administration of FK176 or 2S, 4R-isomer. The structures of these metabolites were characterized by mass spectrometry and were comfirmed by comparison with reference compounds.
6. Finally, we concluded that the stereoselective differences in serum levels of 2S, 4R isomer were caused by stereoselective hepatic metabolism.

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