ファルマシア
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52 巻 , 5 号
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目次
  • 52 巻 (2016) 5 号 p. 374-375
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    特集にあたって:原薬の物理化学的性質を把握し,得られた情報に基づき原薬形態と製剤の双方を適切に設計することは,優れた医薬品を創出するための極めて重要な課題の一つである.今回の特集号は,原薬の結晶形に注目した5年前の「クリスタルエンジニアリング」(47巻11号)の続編として企画した.共結晶や固体分散体といった低分子医薬品の結晶・粉体研究と製剤への応用など医薬品開発における最前線の研究とともに,製薬企業における製剤設計戦略について,本分野の第一線で活躍されている先生方に最新の情報を交えながら解説いただいた.本特集号が原薬から製剤設計に至る道筋を今一度考える機会となれば幸いである.
    表紙の説明:昨年,日本薬学会広報委員会がマスコットキャラクターを公募し,191作品の中から「長井博士」(ながいはかせ)と「ドリン君」(どりんくん)が選ばれた.今回が本誌デビューとなるご両名には,製剤中における有効成分の固体分散体化による溶解性改善メカニズムを解説いただいた.ゆるキャラグランプリ(ゆる-1)の頂点を目指し,彼らの今後の活躍に注目していきたい.
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オピニオン
  • 山本 恵司
    52 巻 (2016) 5 号 p. 373
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    昭和の時代だった頃に見た映画「Back to the future part 2」で,よれよれの白衣のドクとマクフライ少年を乗せたデロリアン号が大嵐の中向かった未来は,半年ほど前の過去となってしまった2015年10月21日でした.彼らは30年先の未来世界に到着してあらゆることにビックリ,特にinnovationの進展で人々の生活は様変わりしていました.医薬品製剤の世界も30年前と比べてみると貼付剤,口腔内崩壊(OD)錠はライフサイクルマネージメント(LCM)の中に定着し,経肺吸収製剤,コクリスタル製剤,イオントフォレーシスや薬剤溶出型ステントの出現までドク,マクフライが知ったとしたらその驚愕ぶりが想像できます.これらはアイデアの創出から,new product,new market,new material supplier等の有機的結合・発展,つまりinnovationの結果と言えます.
    我が国では安倍首相が次々と成長戦略の一環として「健康・医療戦略」を発表しており,先日のスピーチでは「医療関係産業の活性化は安倍政権の成長戦略の要であり,特にバイオ医薬品はその柱として健康長寿社会実現の鍵と言えます」と述べています.一貫した医療分野の研究開発の推進とその環境整備を総合的に行うことを目指す日本医療研究開発機構(AMED)の昨年4月の発足はその象徴と言えます.しかし現実には明るい未来が待っているとは限りません.昨年9月に出された医薬品産業強化総合戦略には「我が国として産業構造やinnovationを生み出す力が現状のままでは,日本の創薬産業は生き残りが困難な状況となる.」とあります.事実,先日発表された世界のグローバルイノベーター100社中に日本企業が40社を占めたとの発表の中で,いわゆる製薬会社がその中に1社も入っていない事実からも読み取れます.
    一方,USFDAは一貫してinnovationに強い意識を持っており,Statement of FDA missionの中にも「各種innovationを加速することでpublic healthを促進する」と記載されています.この流れは医薬品の生産についても確実に及んできており,マインドセットシフト(頭の構造の大転換)を要するinnovationが求められています.繁用される固形製剤の生産を例とすれば,従来からその生産方法は単位操作の積み重ねで構成されており,操作ごとに品質管理検査を行い最終的に優れた品質の製品を提供してきました.しかしinnovationの進展に伴い,これまでのquality by testingから現代ではquality by design(QbD)が主流となり,さらに昔のサンプル検査に代わってprocess analytical technology(PAT)などの技術によりreal time release testing(RTRT)が実現しています.その基礎となるのがrisk managementです.USFDAの医薬品評価研究センター(CDER)長のJanet Woodcock氏は昨春,議会で製剤プロセスを従来のバッチ式から連続プロセスにスイッチしていくことがinnovationであり,将来のあるべき姿であると発言しています.
    原料の医薬品,医薬品添加剤等を装置に投入して全てをコントロール,テストしながら連続プロセスにより高品質な製剤が生産されるinnovationは実は既に実現しつつあります.我らが得意とする“改善・改良”でガラパゴスへの道を再度たどること無く,世界の動きをリードするためのマインドセットシフトは待ったなしと感じられます.
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Editor's Eye
インタビュー
話題
  • 小嶌 隆史, 池田 幸弘
    52 巻 (2016) 5 号 p. 387-391
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    近年の医薬品開発においては,様々な機能を持った製剤が展開されている.経口製剤だけを取り上げても,腸溶性製剤,可溶化製剤,持続吸収型徐放製剤,舌下錠,口腔内崩壊錠等,多種存在する.一方,治験初期では,原薬を出品後,治験サイトで溶解,懸濁あるいはカプセル充填して投薬されるなど,簡易な製剤で開発される場合もある.いずれの製剤においても,多くの場合,使用される原薬形態は結晶性の粉末である.結晶は非晶質と比較して物理的・化学的に安定であり,原薬および製剤の品質保持において優位であるだけでなく,製造における堅牢性確保の点からもメリットは多い.これに対し,溶解性の改善などを目的とした非晶質製剤として開発する場合には,品質や製造性の担保のための工夫がなされている.すなわち,高品質な医薬品を安定的に患者さんに届けることを使命とする製薬企業において,医薬品開発を俯瞰的に捉えた開発形態の選定は重要な項目である.過去には,不十分な開発形態の選定が原因による特許訴訟や製造中止の事例が報告されている.企業経営の問題にとどまらず,患者さんや広く社会に及ぼす影響も大きいことから,製薬企業には適切な開発形態の選定が求められている.
    本稿では,医薬品開発における開発形態選定の現状に加え,物性・原薬製造工程・製剤化工程研究を交えた新たな展開について紹介する.
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セミナー
最前線
最前線
  • 川上 亘作
    52 巻 (2016) 5 号 p. 402-406
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    経口製剤の溶解性問題を克服する製剤技術として、可溶化製剤、非晶質固体分散体、ナノ結晶製剤が代表的であるが、これら各々には一長一短がある。固体分散体は製造に特殊技術が必要となることに加え、物理的安定性に関する理解が十分とは言えない。しかし通常製剤と同様のカプセル化、錠剤化が可能であるため、患者視点においては製剤が大きくなりがちな可溶化製剤より利便性に優れることが多い。本稿では製剤化手段としての非晶質の特徴について解説する。
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最前線
最前線
話題
話題
  • 藤田 卓也
    52 巻 (2016) 5 号 p. 422-424
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    立命館大学では,1994年の“理工学部のびわこ・くさつキャンパスへの移転”を契機に,産官学連携推進体制を整備し,その活動に精力的に取り組んできている.2008年に本学に薬学部,生命科学部が,2010年にスポーツ健康科学部が設置され,本学においても医療・健康科学分野への研究・教育展開が進められるに伴い,所属教員の有する「知識」「技術」と産業基盤との連携を進めるため,当時の薬学部長であった北泰行教授と伊吹リン太客員教授,藤田が中心となり,2011年度に「創薬科学研究センター」を設立した.センターといっても建物などの実体はなく,創薬から製剤までの「薬のものづくり」全般を見据えた,産官学連携による研究・開発活動の拠点を意味するものである.
    創薬科学研究センターの設立と同時に,同センターの下に北教授が主宰する「創薬研究コンソーシアム」と伊吹教授が主宰する「製剤技術研究コンソーシアム」の2つの研究コンソーシアムが設置された.誌面の都合上「創薬研究コンソーシアム」の活動に関しては割愛するが,滋賀県は富山県と並んで地場産業としての中小製薬企業が多いこともあり,「製剤技術研究コンソーシアム」には設立当初から多くの地元製薬企業が参加し,「製剤技術」をキーワードに,製剤技術に関わる最新かつ様々な情報交換を年3~4回行っている.現在,参加企業数は関西の大手製薬企業,機械メーカも含め42社(2015年9月現在)にのぼり,「製剤技術研究コンソーシアム」を中心とした製剤研究交流拠点となりつつある.
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新薬のプロフィル
  • 石塚 和芳
    52 巻 (2016) 5 号 p. 426-427
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    肺動脈性肺高血圧症(PAH)は肺動脈圧の上昇を認める生命予後不良な進行性の疾患であり,プロスタサイクリンとその誘導体,エンドセリン受容体拮抗薬(ERA),可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬およびホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害薬による治療が,症状および予後改善を目的として行われている.特にNYHA/WHO機能分類クラスⅢ/Ⅳの重症患者では,持続静脈内投与によるプロスタサイクリン製剤の適応が考慮されるが,投与経路の感染対策や投与量調節などに高度の専門性が要求される.そのため,より簡便かつ高い有効性と安全性を有するプロスタサイクリン製剤が望まれていた.
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家庭薬物語
薬学を糧に輝く!薬学出身者の仕事
くすりの博物館をゆく
  • 池田 幸弘
    52 巻 (2016) 5 号 p. 432-433
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    滋賀県は富山県,奈良県と並び医薬品の製造・販売会社の多い地域である.なかでも甲賀地域は,製造会社だけでも県下四十数社のうち十数社が集まる一大集積地となっている.天智7年(668年),この地でくすり狩りをされた記録があることからも,くすりの産地としての歴史は実に長い.このとき,額田王と大海人皇子の間で交わされた有名な歌が残されているので,紹介したい.艶やかな主題の影に?アカネ,ムラサキが採集されていたことが伺われる.
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トピックス
  • 萬代 大樹
    52 巻 (2016) 5 号 p. 434
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    近年,有機分子触媒の分野は著しい発展を遂げており,遷移金属触媒と並ぶ重要な研究分野となっている.しかし,高いターンオーバー数(TON)あるいはターンオーバー頻度(TOF)を示す高活性有機分子触媒はいまだ報告例が少ないのが実情である.Songらは,100ppm(=0.01mol%)以下の触媒量でもシリル化による第二級アルコールの速度論的光学分割反応が円滑に進行することを見いだしたので,本稿で紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Müller C. E., Schreiner P. R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 50, 6012-6042 (2011).
    2) Park S. Y. et al., Nat. Commun., online 18 Jun. 2015, doi : 10.1038/ncomms8512.
    3) Zhao Y. et al., Nature, 443, 67-70 (2006).
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  • 橋本 善光
    52 巻 (2016) 5 号 p. 435
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    ビアリール類は芳香環同士が単結合で連結した化合物群であり,医薬品や生物活性物質に散見される.ビアリールが医薬品の部分構造として頻用される一因として,構造の柔軟性が挙げられる.すなわち,芳香環を連結する単結合が回転可能であるため,自在に立体配座を変化させ様々なタンパク質に結合,生物活性を発現し得る.しかし,このような柔軟性は標的選択性を低下させ,副作用の原因ともなる.一方,芳香環をつなぐ結合の隣接位に置換基を導入し,その回転を阻害すると軸不斉に由来する異性体,すなわちアトロプ異性体を生じる.このアトロプ異性体の片方のみを用いれば,標的選択性の向上,副作用の低減につながると期待される. 今回,Smithらのグループは,ビアリールのアトロプ異性化を制御し,キナーゼ阻害薬の標的選択性を向上させることに成功したため,本稿にて紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Zask A. et al., Chirality, 25, 265-274 (2013).
    2) Smith D. E. et al., Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 54, 11754-11759 (2015).
    3) Maddox S. M. et al., Org. Lett., 17, 1042-1045 (2015).
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  • 宗像 達夫
    52 巻 (2016) 5 号 p. 436
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    梅雨の季節も近づく中,青や赤といった様々な色彩で私たちの心をそっと和ませてくれる身近な花といえば,アジサイ(Hydrangea macrophylla)だろう.アジサイの色は自生している土壌の酸性度によって変化するが,これは酸性土壌において土壌中にアルミニウムイオン(Al3+)が溶け出し,それが根から吸収されることに起因する.またアジサイの様々な色彩はアントシアンに由来するものであるが,赤色色素としては着色料などに広く利用されているものの,青色色素としては安定性の問題もあり使用が限定的である.本稿では,アジサイの青色色素の多様性の解明について積極的に取り組んでいるOyamaらの研究を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Oyama H. et al., J. Agri. Food Chem., 63, 7630-7635 (2015).
    2) Takeda K. et al., Phytochemistry, 24, 1207-1209 (1985).
    3) Takeda K. et al., Phytochemistry, 24, 2251-2254 (1985).
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  • 堀雄 一郎
    52 巻 (2016) 5 号 p. 437
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    神経ネットワークにおける情報伝達を理解するうえで,膜電位の変化を捉えることは極めて重要である.Huangらは,膜電位の変化によって大きく蛍光強度を変化させる光安定性の高い近赤外蛍光プローブを開発することで海馬神経の活動電位の伝播を可視化することに成功した.この成果は,実用的な神経機能のin vivoイメージングにつながるものであるため,本トピックスで取り上げた.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Huang Y. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 137, 10767-10776 (2015).
    2) Miller E. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109, 21456-21461 (2012).
    3) Woodford C. R. et al., J. Am. Chem. Soc., 137, 1817-1824 (2015).
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  • 嶋中 雄太
    52 巻 (2016) 5 号 p. 438
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    脂質は生体の構造維持や代謝,シグナル伝達など,様々な生理機能を有している.これら脂質の生理機能は主にタンパク質を介して発揮されるために,脂質と相互作用するタンパク質は新たな創薬標的と成り得る.しかしながら,脂質結合タンパク質を網羅的に同定し評価する方法はこれまで存在しなかった.本稿では,脂肪酸であるアラキドン酸(AA)を模したプローブを作製し,AA結合タンパク質を網羅的に同定しただけでなく,これを応用した新たな創薬戦略を提示した論文を紹介したい.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Niphakis M. J. et al., Cell, 161, 1668-1680 (2015).
    2) Per Haberkant. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 52, 4033-4038 (2013).
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  • 鬼頭 宏彰
    52 巻 (2016) 5 号 p. 439
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    がん患者は,病状の進行に伴い,体重減少,栄養不良,衰弱・消耗状態が徐々に進行していくが,このような臨床症候群を「がん悪液質」と呼ぶ.がん悪液質は,持続・増悪する慢性炎症が,脳神経系・内分泌系・代謝系・免疫系の異常を誘発することにより生じる.がん患者の20~80%に合併することで,QOLや生命予後に強く相関すると考えられている.悪液質の診断基準は明確ではないが,体重減少,特に骨格筋萎縮による筋力低下が特徴的である.筋委縮による日常での活動力低下は,身体的苦痛に加え精神的苦痛の要因となる.これまでに骨格筋張力低下を示すがん患者を対象として,筋量増加に着目した治療が行われてきたが,筋量増加のみにより筋機能が改善するかどうかは解明されていない.さらに,がんやその転移が直接的に筋機能不全の原因となるのか,あるいは体重減少に伴う筋量減少が直接的な原因であるかについては不明であった.本稿では,がんに関連して生じる筋力低下が筋量減少だけではなく,筋収縮機構障害が原因となり引き起こされることを明らかにした論文について紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Fearon K. C. et al., Cell Metab., 16, 153-166 (2012).
    2) Gentry B. A. et al., Muscle Nerve, 43, 49-57 (2011).
    3) Waning D. L. et al., Nat. Med., 21, 1262-1271 (2015).
    4) Korpal M. et al., Nat. Med., 15, 960-966 (2009).
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  • 豊岡 達士
    52 巻 (2016) 5 号 p. 440
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    進行性肝がんでは化学療法が有力な治療法の1つであるが,重篤な副作用が問題となっている.それゆえに,抗がん効果が高く,かつ副作用が少ない新しい治療薬を見つけ出すことは,かねてからの重要課題である.抗がん剤の60%以上が天然物であることより,自然環境中から抗肝がん作用を有する物質を探索することは有望なアプローチと言えそうである.このようなことを背景に本稿では,ニガキ科の落葉高木ニワウルシ(Ailanthus altissima)に含まれる成分“アイラントン”に着目した研究を行ったZhuoらの論文を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Cragg G. et al., J. Nat. Prod., 60, 52-60 (1997).
    2) Zhuo Z. et al., Sci. Rep., online 3 Nov. 2015, doi : 10.1038/srep16185.
    3) Kundu P., Laskar S., Phytochem. Rev., 9, 379-412 (2010).
    4) Yang X. et al., Nat. Prod. Res., 28, 1432-1437 (2014).
    5) Hanada M. et al., Cancer Sci., 100, 189-194 (2009).
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  • 渡邉 大至
    52 巻 (2016) 5 号 p. 441
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma:MCL)は,全リンパ腫患者のうち3%で発症が認められる希少な中悪性度B細胞性リンパ腫の一種であり,CD5およびcyclin D1陽性,染色体遺伝子転座t(11;14)(q13;q32)を伴うBCL-1遺伝子再構成を有する非ホジキンリンパ腫である.造血器腫瘍診療ガイドラインにおいて再発・治療抵抗性MCLに対する治療としてフルダラビン,ベンダムスチン等の単剤療法もしくはこれら薬剤とリツキシマブ,または他の抗悪性腫瘍剤との併用化学療法が推奨されており,リツキシマブがMCLの治療戦略において中心的な役割を担っている.また,2015年6月にはボルテゾミブがMCLに対しても適応拡大となっているが,再発・治療抵抗性MCLの標準化学療法はいまだ確立していないのが現状である.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Forstpointner R. et al., Blood, 108, 4003-4008 (2006).
    2) Robinson K. S. et al., J. Clin. Oncol., 26, 4473-4479 (2008).
    3) Mass A., Hendriks R.W., Dev. Immunol., 8, 171-181 (2001).
    4) Advani R. H. et al., J. Clin. Oncol., 31, 88-94 (2013).
    5) Wang M. L. et al., Blood, 126, 739-745 (2015).
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MEDCHEM NEWS 目次
総説目次
談話室
  • 赤井 周司
    52 巻 (2016) 5 号 p. 425_1
    公開日: 2016/05/01
    ジャーナル フリー
    大阪-東京間は、飛行機と新幹線の2つの選択肢があるが、私はもっぱら新幹線を利用する。理由はいくつがあるが、車窓から見る富士山を堪能することが、新幹線の楽しみの1つである。
    ところで、先日、まさに日本唱歌にある「あたまを雲の上に出し・・・」という富士山を見た。実は、この景色は新幹線からは見えない。雲の下にいるからだ。では、いったい、どこに行けばいいのか。。。。
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