特集：多彩な動物種を応用した感覚研究

特集にあたって：生物が生体内外の環境を把握し，適切な行動をとるためには，様々な感覚系の働きが不可欠である．感覚は特殊感覚(視覚，聴覚，味覚，嗅覚など)のほか，体性感覚(触覚，痛覚，痒覚など)や内臓感覚に分類され，その仕組みの解明が進められてきた．基礎医学・薬学研究においてはマウスやラットなどのげっ歯類がよく用いられるが，それ以外にも多様な動物種を用いた先進的な研究が現在展開されている．本特集号では，感覚研究において用いられる様々な実験動物に着目し，その特徴や利点を述べて頂くとともに，最新の知見を紹介して頂くことを目的としている．

表紙の説明：それぞれの感覚を引き起こす刺激は特有の受容器を活性化し，神経インパルスとして中枢神経系へと伝達される．それらの情報は，最終的に大脳へと到達することで感覚として認知されるが，各種の感覚の成立ならびにその調節過程においては，末梢-中枢レベルで複雑な制御機構が存在している．

生物学の第一の《潮目》は半世紀前、分子生物学の登場で要素還元的手法が大きな成果をあげて、バイオの時代を築いた。しかし物質要素への還元は、生命の本質を削ぎ落とす喪失過程でもあった。次の半世紀の幕を上げるべく、第二の《潮目》が立ち現れようとしている。新技術群の登場で、生命・精神現象の創発過程の解明に挑み、人間の感覚世界を豊穣にする次の一歩を踏み出して、新たな《潮目》を創り出すことが期待される。

海洋有毒藻類より発見された世界最大サイズのポリケチド合成酵素遺伝子，ホウ素を導入した酵素は何ができるのか?，Clostridioides difficileに対するRNAワクチンの開発，多くの疾患で問題視されている線維症，ミクログリアはトンネルナノチューブを介して異常タンパク質から神経を助ける!，レプリコンワクチン報道から学ぶこと

ニワトリが感じる味覚を研究する意義は何であろうか．第一義的には養鶏産業を支える基礎科学である家禽学・畜産学への貢献であるが，脊椎動物である鳥類の生理を追究していくことで，人間の健康に役立つ発見につながる可能性も十分にある．本稿では筆者が進めているニワトリの味覚の研究について紹介しながら，薬学・医学との接点について考えてみたい．

味覚は、毎日食事を作り楽しんでいる私たちの生活に密接に関わる感覚である。特に嗜好性の味、すなわち旨味と甘味を認識する分子機構については、生理学、神経科学、遺伝学、食品栄養学、そして疾患の観点も含め多様な角度から研究が進み、徐々にではあるが多くのことが明らかになってきた。ここでは近年明らかになった旨味・甘味受容体遺伝子の意外な多様性、およびそこから推察される脊椎動物の味覚の起源と進化について最新の知見を解説する。

多くの生物の生殖行動はフェロモン受容によって誘起される。そして哺乳類においてフェロモンは、鋤鼻（じょび）器官に分布する神経細胞に発現し、数や種類の多様なI型鋤鼻受容体（vomeronasal receptor type I: V1R）によって受容・識別されている。多様な脊椎動物ゲノムを網羅した大規模なV1R遺伝子の比較解析によると、古代魚が分岐した約４億年前にはV1Rがすでに多様化をしていたことや、逆にほぼ全ての脊椎動物が共有するV1Rが１つだけ存在することが分かった。本稿ではゲノム解析から明らかになった脊椎動物のV1Rの多様性と共通性に関して紹介する。

農業やガーデニングにおいては嫌われるナメクジであるが、実は高度に発達した嗅覚系を駆使し、匂い弁別や記憶学習といった高度な能力を発揮する。本稿では、軟体動物であるナメクジの嗅覚システムにおけるネットワーク振動の役割に焦点を当て、匂い学習時の神経活動の変化を膜電位感受性色素を用いたイメージング技術により解析し、嗅覚中枢の機能について考察する。

蚊は吸血することで感染症を媒介する。世界中に3600種類ほど生息している蚊のうち、人類に危険な感染症をもたらす種はほんの一部である。しかしその被害は甚大であり、年間75万人もの人が亡くなっている。さらに、これら感染症の中には有効な治療薬が未だ存在しないものもあり、蚊は人類にとって最も危険な動物と言われている。本稿では、蚊の吸血の起因となる配偶行動に着目して、その成立を支えるオスの聴覚制御機構を中心に概説する。

我々は、色彩豊かで光強度がダイナミックに変化する環境の中で生きている。このような光環境に対応するため、視覚の特徴として、「明るい所でも暗い所でもものの形が分かること」と「色が分かること」が挙げられる。本稿では、様々な動物の眼の視細胞で機能する光センサータンパク質の解析を進めることで明らかとなった、脊椎動物の暗所視・明所視と色覚の進化・多様化をもたらす巧みな分子メカニズムの一端を紹介したい。

視覚情報を介して社会シグナルを受け取る脳機能はソーシャルビジョンと呼ばれており，メダカ属（日本産メダカ，インドネシア産メダカ）はソーシャルビジョンを介した繁殖行動（メスの配偶者選択，オス間競争）を明確に示す．本レビューではメダカ属を研究対象にすることで，当該研究の実験動物として優れていることを紹介するとともに，これまでで何が明らかになって，今後どのような研究が展開できるのかを解説したい．

昆虫は頭部に機械感覚受容および化学感覚受容を担う触角を持つ。特にコオロギやゴキブリは能動的に触角を動かして空間を走査するアクティブ・センシングを行うが、それによって得られた空間情報を他の行動に参照するのかは不明であった。我々は最近、触角とは別の機械感覚器官である尾葉を介したコオロギの逃避行動が、障害物を示す触角入力によって修飾されることを発見した。これは触角で得られた空間情報の汎用性を示唆する。

本稿では、痒み（かゆみ）研究における様々な実験動物の利用、特に魚類と哺乳類の比較研究に焦点を当てる。これらの研究は、痒みの神経メカニズムの進化的な保存性と多様性を理解する上で重要な知見を提供する。従来の哺乳類モデルに加えて、魚類モデルを用いた研究の重要性が増していることから、両者の比較は特に興味深い。この比較アプローチは、痒み感覚の基本的なメカニズムと、種特異的な適応の両方を明らかにする可能性を秘めている。

本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．

今回は，60巻9号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．

なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解しますので，そちらも併せてご参照下さい．

Basalインスリン製剤による糖尿病治療では、血糖コントロールを維持するために毎日注射を行う必要があり、注射回数が多いことは糖尿病患者におけるインスリン治療導入の障壁となる可能性がある。週1回投与のインスリン製剤によって治療の負担が軽減し、患者のアドヒアランスが向上することが期待される。そのような背景から、週１回投与持効型溶解インスリンアナログ製剤のインスリン イコデクが開発された。

nanacara（ナナカラ）は、てんかん患者の服薬状況や発作頻度など日々の記録を行い管理すると共に、その記録を家族間、または医師へ提供するための情報通信技術（ICT）を活用したスマートフォンアプリである。患者家族と共に開発し医療と生活を結びつけた遠隔診療と生活支援のシステムである。

当園は，1983(昭和58)年の摂南大学薬学部の開設と同時に設置された，学部附属の教育・研究施設である．設置後しばらくは，キャンパスに隣接する薬草園と温室に，京都府道を挟んだ向かい側の広大な樹木園を加えた構成であったが，その後，平成に入って温室が建て替えられたほか，令和に入ってキャンパス内に果樹・薬樹園が新設された．本稿では，当園が進める教育，研究，地域連携の三側面について，特に大改修前後の変化に着目して述べていく．

筆者はこれまで一貫して、ユビキチンプロテアソーム系によるタンパク質分解のメカニズムを研究してきた。近年、ユビキチン系を利用した新たな創薬コンセプトであるタンパク質分解創薬が脚光を浴びている。本稿では基礎研究としてのユビキチン研究と、創薬応用を見据えたメカニズム探求について紹介する。

筆者は構造生物学を専門とする。学部学生時代に構造生物に出会いこれまで研究をすすめてきた。5つの大学と６つの研究室に所属し、恩師、指導学生、研究者に出会い驚きと楽しみを持って研究を行なってきた。構造生物畑で育った筆者の経験や思いを紹介する。

アニリンは機能性物質や医農薬品の共通構造で，その多くはC-Nカップリングにより合成される．フェノール類は入手容易なことから，原料として魅力的なものの，C-Nカップリングに用いるにはスルホニル化などの活性化と遷移金属が必要である．このような背景のもと，Fierらは遷移金属を用いないC-Nカップリングによるアニリン類の合成に成功したので本稿にて紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Fier S. P., Kim S., J. Am. Chem. Soc., 146, 6476-6480(2024).

光学イメージングは，生体内での生理学的・分子的プロセスを光で可視化し，その解明や病気の診断に応用される強力なツールである．その際用いる活性化型光プローブ(activatable optical probes: AOPs)は，対応するバイオマーカーに応じて信号を発信する．しかし，複雑な生物学的環境下で単一のAOPを用いる場合，目的としない場で「偽陽性」信号を示すことがしばしば問題となる．一方で，2つの異なるバイオマーカーが共存する場合にのみ信号を発信するデュアルロックAOPを用いると，細胞内外での生物学的イベントの検出における特異性を向上させることが可能となる．本稿では，デュアルロックAOPの一例として，一重項酸素を利用した新たな光学イメージングアプローチが報告されたので紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Wu L. et al., Nat. Rev. Chem., 5, 406-421(2021).

2) Wang X., Pu K., Chem. Soc. Rev., 52, 4549-4566(2023).

3) Wei X. et al., J. Am. Chem. Soc., 146, 17393-17403(2024).

抗生物質は，1940年代から天然より発見され，強力かつ特徴的な化学構造を持つものが臨床で広く使用されてきた．しかし，1970年代以降は，化学構造とメカニズムの両方で既存の分類と異なる新たな抗生物質の発見は少ない．2000年以降に臨床に導入されたダプトマイシンは，数少ない新しい抗生物質の1つであり，カルシウム依存性抗生物質(calcium-dependent antibiotics: CDA)に分類される．CDAは，抗菌活性を発揮するためにCa^2＋を必要とする環状ペプチド群であり，その多くがCa^2＋の結合を促進するAsp-X-Asp-Gly(DXDG)構造モチーフを持つ．近年，別のCa^2＋結合モチーフを持つ天然物が土壌メタゲノムライブラリから発見され，さらにゲノムマイニングにより，CDAと推定される物質の多くが未同定であると明らかにされた．今回Fernándezらは，これまで報告されていないCa^2＋結合モチーフを持つ新しいCDAを発見したので紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Fernández P. I. et al., Org. Lett., 26, 1343-1347(2024).

2) Oves C. D. et al., Synth. Syst. Biotechnol., 8, 206-212(2023).

Feline leukemia virus subgroup C receptor(FLVCR)1およびFLVCR2は，ウイルスの細胞内進入時に結合する受容体として同定された．またヘムトランスポーターとしての機能が報告されたが，それを否定する報告もあり，トランスポーターの機能に関する分子生物学的な証拠は不十分であった．その後，FLVCR1/2が生体にとって必須の栄養物質であるコリンを輸送するトランスポーターとして報告された．最近，LVCR1/2のコリントランスポーターとしての機能を裏付ける構造が報告されたので，本稿で紹介したい．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Kenny T. C. et al., Cell Metab., 35, 1057-1071(2023).

2) Ri K. et al., Nature, 630, 501-508(2024).

3) Rajadhyaksha A. M. et al., Am. J. Hum. Genet., 87, 643-654(2010).

4) Chiabrando D. et al., PLoS Genet., 12, e1006461(2016).

5) Meyer E. et al., Am. J. Hum. Genet., 86, 471-478(2010).

出生後の皮膚が発達する段階では，ブドウ球菌の定着を中心に常在細菌叢の構成がダイナミックに変化する．皮膚に定着するブドウ球菌のうち，Staphylococcus aureus(S. aureus)の早期定着がアトピー性皮膚炎(atopic dermatitis: AD)の要因となることがヒトコホート研究で複数報告されているが，そのメカニズムは明らかではない．本稿では，出生早期に皮膚に定着する常在細菌が成人期の2型自然免疫の応答性を調節するメカニズムを明らかにしたChaらの報告を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Cha J. et al., Cell Host Microbe, 32, 244-260(2024).

2) Steer C. A. et al., JCI Insight, 5, e135961(2020).

3) Krautkramer K. A. et al., Nat. Rev. Microbiol., 19, 77-94(2021).

1960年代初頭に，副腎皮質ホルモンの投与時刻によって副作用の程度が異なることが見いだされ，「時間薬理学：chronopharmacology」という概念が提唱された．生体には体内時計が存在し，副腎皮質ホルモンをはじめ，炎症性サイトカインなどの内因性の生理活性物質の分泌には約24時間を1周期とする概日リズムがある．これに伴い，樹状細胞や白血球の抗原認識性や抗腫瘍活性といった免疫システムの活性にも概日リズムがあることが明らかにされている．一方，腫瘍内への白血球の浸潤や，その表現型といった腫瘍内微小環境に概日性があるかどうかは明らかにされていない．本稿では，腫瘍浸潤白血球(TIL)が数と表現型の両方で概日性を示し，T細胞移植療法または免疫チェックポイント阻害剤の定時投与が，がん治療に有用な可能性を示したWangらの報告について紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Marks V. et al., Clin. Biochem., 18, 154-157(1985).

2) Wang C. et al., Cell, 187, 2690-2702(2024).

内分泌かく乱物質によるヒトや環境中生物への影響の懸念が増すなかで，米国環境保護庁(Environmental Protection Agency: EPA)は1998年に内分泌かく乱物質スクリーニング計画に基づく，化学物質や農薬の調査を開始した．母体，胎児や生後早期の甲状腺ホルモン(thyroid hormone: TH)バランスの乱れは，子どもの脳や身体発達に悪影響を及ぼす可能性があり，TH合成への影響も重要な評価対象である．本稿では，EPAのFoleyらが報告したhuman thyroid microtissue(hTMT)アッセイの概要とバリデーションについて紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Foley B. et al., Toxicol. Sci., 199, 89-107(2024).

2) Deisenroth C. et al., Toxicol. Sci., 174, 63-78(2020).

尿路上皮がんは，腎盂，尿管，膀胱，尿道に存在する尿路上皮から発生する悪性腫瘍であり，進行すると予後不良の疾患である．進行尿路上皮がんにおける1次治療として，約20年前に開発されたゲムシタビンとプラチナ製剤の併用療法が標準的に用いられてきた．しかし，5年生存率は依然として8.8％と低く，治療効果は十分とは言えない．エンホルツマブ ベドチン(enfortumab vedotin: EV)は，モノクローナル抗体エンホルツマブを，微小管重合阻害作用を有するモノメチルアウリスタチンE(monomethyl auristatin E: MMAE)と結合させた抗体薬物複合体であり，現在，進行尿路上皮がんの3次治療として使用されている．EVは，がん細胞の細胞膜上に発現するNECTIN-4に結合し，細胞内に取り込まれた後，MMAEが細胞内に遊離され，抗腫瘍効果を発揮する．一方，ペムブロリズマブは免疫チェックポイント阻害薬であり，進行尿路上皮がんの2次治療に用いられている．作用機序は，エフェクターT細胞に発現するprogrammed cell death 1(PD-1)を阻害することで，免疫のブレーキを解除し，がん細胞の死滅を促す．前臨床試験において，EVとPD-1阻害薬の併用は抗腫瘍活性の増強および抗腫瘍免疫の持続を示し，作用機序の相補性が示唆された．本稿では，進行尿路上皮がん患者を対象とした1次治療において，EVとペムブロリズマブの併用療法と，ゲムシタビンとプラチナ製剤の併用療法(化学療法群)を比較した第3相国際共同非盲検無作為化試験について紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Powles T. et al., N. Engl. J. Med., 390, 875-888(2024).

2) Kümper N. et al., Clin. Cancer Res., 29, 1496-1505(2023).

薬学部同期卒業生(昭和52年)の遠藤玉夫先生が2024年10月9日にご逝去されました．心よりお悔やみ申し上げます．

哺乳類の糖タンパク質のSer/Thrの水酸基にOグリコシド結合した糖は，N-アセチルガラクトサミンかN-アセチルグルコサミンの2つしか知られていませんでした．遠藤さんは，マンノースが結合した糖鎖(O-マンノース型糖鎖)の存在を発見されました．その後O-フコース，O-グルコースをはじめ，糖鎖生物学の視野が広がるとなったといえます．O-マンノース型糖鎖の生合成研究により，日本に多い重篤な先天性筋ジストロフィー症の原因が，O-マンノース型糖鎖の形成不全にあることを解明し，「糖鎖異常による筋ジストロフィー症」という新しい概念を提唱されました．さらに筋肉のO-マンノース型糖鎖の完全な構造を解明し，哺乳類では知られていなかったリビトールリン酸を含むことを発見されています．これらの研究業績をもとに，2017年には日本学士院賞を受賞され，その機会に研究にまつわる様々な話題を，薬学部の同窓会で披露してくださったことを鮮明に覚えています．

遠藤さんは常に研究仲間を気にかけておられ，私が留学していた研究室にヒイロチャワンタケレクチン(AAL)の精製標品を送ってくださるなど，親切にしていただきました．海外で奮闘している若手研究者からも，「遠藤先生に励ましの言葉をかけていただいた」との話を聞いております．遠藤さんのご冥福をお祈りします．

本追悼文の作成にあたって，遠藤さんと長く共に研究をなさった，東京都健康長寿医療センター研究所研究部長　萬谷博先生から情報をいただきました．感謝いたします．

最近ゴルフの練習を始めたが、調べればスイング動画が山のように出てくる。当初は手当たり次第に見ていたが、人によって言うことも異なり、特定の人の動画を集中的に見る方針に変えたところ、成長を感じられるようになった気がする。情報がありすぎるのも困ったものだ。自分に適した情報を、これとこれをやればいいですよと与えてくれるのが楽だななどと思いを巡らせながら、今日も動画を見て練習を続けている。