特集：精神疾患における脳内炎症～新たな治療薬の可能性～

特集にあたって：現代社会はストレス社会ともいわれ，多くの人々が日々様々なストレスを感じており，精神疾患患者数は増加の一途を辿っている．精神疾患の治療薬は古くから数多く開発されてはいるものの，満足な治療効果が得られない患者も少なくない．近年，脳血管障害や神経変性疾患だけでなく，精神疾患においても脳内炎症が病態に関与することが明らかになり，注目を集めている．本特集では，精神疾患における脳内炎症に着目した最新の研究をご紹介いただくとともに，新たな治療薬の開発に結びつく可能性についても考えてみたい．

表紙の説明：正常な人の脳では，グリア細胞が神経細胞の周りを取り巻き，神経機能維持に重要な役割をしている．一方，脳の炎症が生じると，ミクログリアやアストロサイト，オリゴデンドロサイトが活性化して様々な炎症性物質を産生し，神経細胞の機能障害が生じる．正常な人の脳内の神経―グリア細胞の様子と，精神疾患患者の脳内での炎症，すなわちグリア細胞の活性化と神経細胞の変化の様子を模式的に表した．

精神疾患における神経免疫系ないしは脳内炎症の関与の重要性が近年指摘されている。脳内炎症の視点からの精神疾患の理解は、同じく「炎症」が大きな役割を示すと考えられている糖尿病などのメタボリック症候群との密接な関係の理解にもつながる。さらに、精神疾患の予防、診断、治療に有益な情報を提供し、精神疾患におけるprecision medicine実現のための画期的な診断、治療法開発に多大な貢献をすることが可能になると考える。

inCu-click：生細胞内での銅触媒クリックケミストリー，共有結合形成を介して抗腫瘍免疫を活性化する植物由来天然物，光で動く小分子スイッチによる遺伝子発現制御，ミトコンドリア断片化を介したウイルスの宿主免疫応答回避機構，治験・臨床試験の推進に関する今後の方向性について，医療用医薬品の安定供給体制の強化について

大うつ病や統合失調症など精神疾患では、全身性の炎症応答が誘導されていることが報告されている。近年、これらの炎症応答が神経機能を変化させ認知情動変容に寄与することが動物モデルを用いた研究により明らかになっており、炎症応答が精神疾患の発症や維持に重要な役割を果たすことが示唆される。そこで本稿では、中枢および末梢における炎症応答とその役割について最新の知見を紹介し、炎症応答と精神疾患病態の関連性と今後の展開について議論する。

うつ病の病態における炎症の関与が近年注目されている。心理的ストレスは脳内においてATPの放出を誘導し、ミクログリアに発現するP2X7受容体を介してNLRP3インフラマソームの活性化を引き起こす。その結果、炎症性サイトカインであるIL-1βやTNF-αの分泌が促進され、神経可塑性の障害が引き起こされることが、病態形成の一因として示唆されている。NLRP3インフラマソームの制御は、うつ病に対する新たな治療戦略として期待される。

炎症は精神疾患の新たな治療標的として注目を集めている．感染性炎症モデルを用いた解析では，不安様・社会的回避行動が出現するタイミングにおいて，海馬における炎症性サイトカインの持続的な発現亢進，ならびに自然免疫系分子の誘導が認められ，「情動障害期特異的な炎症性プロファイル」の存在が示唆された．非感染性炎症モデルでは急性ストレスによる炎症性サイトカイン発現が著しく増強され、精神疾患の一部で観察される「過剰な炎症反応」が示唆された．炎症応答の時間軸と感受性の変容の解明により，精神疾患に対する新たな治療戦略の構築が可能となると考える．

脳の炎症性変化は、器質性病変のみならずうつ病などの精神疾患の病態と関連し、新たな創薬標的として注目を集めている。筆者らは、うつ病の病態と関わるモノアミン神経系の上流領域として手綱核に注目している。研究の結果、うつ病増悪の要因である慢性ストレスが手綱核の炎症反応を惹起し、その抑制が抗うつ効果を示すことを見いだした。本稿では、これらの最近の研究結果を背景に、神経炎症を標的とした抗うつ薬開発の可能性について概観し、今後の研究展開について議論したい。

炎症状態が及ぼす精神機能への影響については、近年の研究で明らかになりつつある。不安障害やうつ病などの精神疾患において、炎症性サイトカインの異常な増加が神経伝達や可塑性に影響を与え、症状を悪化させる。一方、新型コロナウイルス感染症後に続く長期に渡る精神的な不調および倦怠感の病態像は不明な点が多く、治療薬の開発が急務である。本稿では炎症による精神機能変化の病態像および漢方薬の有用性について概説する。

心的外傷後ストレス障害（PTSD）の中核的特徴は、トラウマ記憶の再体験症状に代表される記憶・認知の症状である。PTSDの生物学的異常については、炎症が近年注目されている。一方、本疾患の発症には遺伝要因が関与することが示されており、また、認知と炎症にも遺伝要因が存在する。これらから、PTSDの脆弱性に関与する遺伝要因は、中間表現型としての認知や炎症に影響し、それによって本疾患の発症リスクを高めるという機序が想定される。

本研究では、発達初期のストレスが小脳のミクログリア機能に与える影響を、母体感染と社会的敗北ストレスを併用したマウスモデル（2HIT）で検討した。小脳でのミクログリア増加とプルキンエ細胞死が関連し、TREM2陽性およびMHC classII陽性のストレス関連ミクログリアへの転換が示唆され、IL-6およびTGFβ経路と関係していた。これらの小脳機能障害と行動異常は、小脳ミクログリア置換で改善された。今回の知見は自閉症、学習障害を含む発達障害と関連し、治療法開発につながると期待される。

近年、様々な精神神経疾患の病態において脳内炎症の関与が注目されている。九州大学精神科分子細胞研究室では十年来ミクログリア活性化異常に着目した精神疾患の病態治療仮説を提唱し、ヒト血液単球由来ミクログリア様（iMG）細胞を用いたリバーストランスレーショナルを推進してきた。本稿では、脳内免疫細胞ミクログリアに特に着目し、統合失調症におけるミクログリアを介した神経免疫仮説について最新の知見を紹介する。

近年、うつ病と炎症の関連が注目されており、特にインフラマソームやIL-18の役割が研究されている。うつ病患者では炎症性サイトカインの上昇が見られ、IL-18欠損マウスでは抑うつ様行動が観察される。末梢性炎症を介したうつ病モデルの研究が進む中、うつ病の炎症を介した機序解明が期待されている。今後は、炎症の制御を中心に新たな治療法の開発が求められる。炎症と中枢・脳機能の相互作用を理解することで、うつ病治療への道が開かれる可能性がある。

リバーセル株式会社は、iPS細胞やES細胞のような多能性幹細胞から、免疫拒絶を抑制した抗原特異的キラーT細胞を再生することにより、患者の細胞を使わない「他家」かつ「off-the-shelf型」の「超汎用性他家キラーT細胞治療」の開発に取り組んでいる。この新しい治療法は、血液がん、固形がん、ウイルス感染症への適用が期待される、世界各国で特許が成立した技術に基づいている。

本治療を当たり前の医療として提供することを目指し、その基盤技術と将来展開について紹介する。

当園は総合的なくすりに関する博物館の附属施設としてエーザイ(株)の創業者，内藤豊次が1971年に開設した．園内は四季折々の薬草・薬木700種類を栽培し，無料で一般に公開している．企業の社会貢献の場という位置づけから，多くの方に利用いただくことを目的に年間60回程のイベントを開催する．また，医薬の歴史や文化の普及，地域社会との交流，絶滅危惧種の保全活動などを使命としており地域社会に必要とされる施設を目指している．

研究に携わって約20年．近年は学際研究や応用研究が重視され，研究手法や論文の構成も以前に比べると格段に複雑になってきた．研究の本質とは何かと迷うこともあるが，本稿を執筆する中で，「シンプルこそ研究の本質であり面白さ」という信念をあらためて思い出し，分子間相互作用の理解を大切にするという原点に立ち返ることができた．基礎研究の意義を，次世代の研究者である大学院生と共有しながら，自らも成長を続けていきたい．

筆者のこれまで・現在の研究を紹介した。さらに、日本の伝統芸能や武道の修行の過程を表す言葉「守・破・離」を例として、筆者の現在地と今後の研究者としての抱負を記載した。

分子の平面性が高くなるほど医薬品としての開発難易度が上がると認識されて以降，分子の三次元的な広がりを表す指標であるFsp³(＝sp³炭素数／全ての炭素数)は，創薬の現場で特に重要視されている．しかし，飽和炭素骨格はカップリング等で簡便に変換できる芳香環と異なり，合成に多工程を要するため，多様な高Fsp³骨格構築に応用できるC-C結合形成法の開発研究は依然として重要である．本稿では，Sunらが新規ジアゾ硫黄イリド試薬を用いたsp³炭素転移により，4つのC-C結合を形成しながら，歪んだ高Fsp³スピロ骨格の簡便な構築に成功したので，以下に概説する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Lovering F. et al., J. Med. Chem., 52, 6752-6756(2009).

2) Sun Q. et al., Science, 387, 885-892(2025).

3) Dellus N. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49, 6798-6801(2010).

抗体薬物複合体(ADC)は，標的分子を認識する抗体と治療標的に有効な薬剤をリンカーで結合した精密分子であり，がんをはじめとする疾患の分子標的治療において重要なモダリティの1つである．これまでに，pH変化やリソソーム酵素活性といった細胞内トリガーに応答して薬剤を放出するリンカー設計がなされてきたが，　その放出が細胞内のどのコンパートメントで，どのタイミングで起きているのかを可視化する手段は限定的であった．この課題に対し，Nadal-Bufiらは，ADCの細胞内動態と薬物放出の両方を同時に可視化可能なfluorogenic probeを開発した．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Bargh J. D. et al., Chem. Soc. Rev., 48, 4361-4374(2019).

2) Nadal-Bufi F. et al., J. Am. Chem. Soc., 147, 7578-7587(2025).

3) Dorywalska M. et al., Mol. Cancer Ther., 15, 958-970(2016).

近年の遺伝子工学の発展により，微生物のゲノム情報を手がかりとした新規天然物やその生合成遺伝子の探索研究(ゲノムマイニング)が広く行われるようになった．微生物が有する非リボソームペプチド合成酵素(non-ribosomal peptide synthetase: NRPS)は数百種に及ぶアミノ酸を基質として取り込むことができ，多彩な化学構造を有する天然物の生産を可能とする．これまでに見いだされた化合物のなかには，強力な生物活性を示すものも数多く存在する．なかでも，非標準アミノ酸である3-furylalanine(Fua)を含むペプチド性天然物は種々の培養細胞に対して強力な細胞毒性を示し，その活性発現にFuaが大きく寄与する．一方で，既報のFua 含有ペプチドはrhizonin類，endolide類，bingchamide類の3系統に限られていた．本稿では，ゲノムマイニングとFuaの化学反応性に着目したスクリーニング法を組み合わせることで，Fuaを含む新規ペプチドを選択的に見いだしたEhingerらの研究を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Ehinger F. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 62, e202308540(2023).

2) Ehinger F. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 64, e202421760(2025).

疾患治療において，標的とする特定の組織・細胞においてのみ薬剤を活性化できるシステムは，非常に魅力的なものである．特に，外部から非侵襲的な方法でこれを実現することが強く望まれている．これまで，制御因子として光を用いることで薬剤の活性をコントロールするアプローチが数多く報告されているが，本稿では，光に代わって超音波により薬剤の活性化を制御するシステムを構築したWangらの論文を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Wang W. et al., Nature, 638, 401-410(2025).

2) Huo S. et al., Nat. Chem., 13, 131-139(2021).

3) Chen L. et al., Nature, 628, 320-325(2024).

分子標的薬はがん治療にブレイクスルーをもたらしたが，獲得耐性の出現が薬物治療の最大の障壁となる．特に，非遺伝的な獲得耐性は根底にある機序が解明されておらず，その解決が薬物治療の予後改善に対する至上命題といえる．近年，非遺伝的な獲得耐性に，がん代謝，特に代謝可塑性(環境に応じて柔軟に代謝を変化させる性質)が重要な役割を担うことが提唱され始めた．本稿では，頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)の上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法に対する非遺伝的な獲得耐性機序を，がん代謝という観点から示したVan den Bosscheらの論文を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Marine J. C. et al., Nat. Rev. Cancer, 20, 743-756(2020).

2) Labrie M. et al., Nat. Rev. Cancer, 22, 323-339(2022).

3) Van den Bossche V. et al., Nat. Commun., 16, 1237(2025).

がん悪液質は，脂肪減少，骨格筋減少，食欲低下，代謝異常を主症状とする多因子性の病態で，がん治療成績を大きく左右する．しかしながら，その治療法は十分には確立されていない．2021年には，食欲促進ホルモンであるグレリンの類似薬「アナモレリン」が日本で承認された．しかしアナモレリンは病態の根本機序に作用するものではなく，症状緩和を目的とした対症的アプローチと位置付けられる．そこで，病態の本質に迫る新たな治療戦略が求められている．近年，がん悪液質との関連が注目されているのが「増殖分化因子15(growth differentiation factor 15: GDF15)」である．GDF15はがん悪液質患者およびモデル動物の血中で高値を示し，悪液質の発症・進展に関与する．本稿では，抗GDF15抗体であるポンセクロマブががん悪液質に与える影響について紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Groarke J. D. et al., N. Engl. J. Med., 391, 2291-2303(2024).

2) Mullican S. E. et al., Nat. Med., 23, 1150-1157(2017).

3) Suriben R. et al., Nat. Med., 26, 1264-1270(2020).

近年，アミノ酸は，タンパク質を合成する材料としてだけではなく，生体機能を調節する因子としても注目されている．細胞内にはアミノ酸センサーとして機能するタンパク質が存在するが，組織特異的に主要なセンサータンパク質が異なる可能性も考慮すると，生理活性物質としてのアミノ酸は，多岐にわたる生命機能の制御に関与していると考えられる．本稿では，必須アミノ酸の1つであるバリンのセンシングを基軸とした制がん機構を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Jin J. et al., Nature, 637, 215-223(2025).

2) Bertos N. R. et al., J. Biol. Chem., 279, 48246-48254(2004).

3) Wang D. et al., Science, 378, 983-989(2022).

4) Doglioni G. et al., Nature, 638, 244-250(2025).

潰瘍性大腸炎(UC)は，クローン病(CD)とともに炎症性腸疾患(IBD)に分類される．IBDの根治療法は確立されていないが，近年病態解明が進み，多くの分子標的薬が開発されている．これらの分子標的薬は主に難治例に使用されるadvanced therapy(ADT)に位置付けられるが，各薬剤の明確な使い分けは確立されておらず，適切な薬剤選択が大きな課題となっている．Janus kinase(JAK)は，JAK-STAT経路を介し炎症や自己免疫疾患の病態に関与しており，その阻害薬は近年様々な免疫疾患の治療に用いられる．UCでは現在tofacitinib(TOF)，filgotinib(FIL)，upadacitinib(UPA)の3剤が使用可能である(CDではUPAのみ)．今回，日本のUC患者における3種のJAK阻害薬の実臨床における有効性と安全性を比較した多施設の後ろ向きコホート研究を紹介する．

なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.

1) Akiyama S. et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 61, 524-537(2025).

2) Ikenouchi M. et al., Intest. Res., 2025. doi: 10.5217/ir.2024.00148.

忙しさに追われる中、心身の健康を保つためにリフレッシュする時間が必要である。筆者は近くの野山を歩くことを趣味としており、自然の中で過ごすことでストレスを軽減できると考えている。特に「フラット登山」という比較的平坦な道を楽しむスタイルは、誰でも気軽に取り組めるためお勧めである。また、研究や業務でも高いハードルを越えることが重要だが、少しずつ取り組んで達成感を得ることも大切と考える。