日本薬理学雑誌

日本初の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)フルボキサミン(デプロメール®)の臨床および薬理学的特性

蜂須貢, 市丸保幸

2000 年 115 巻 5 号 p. 271-279
発行日: 2000年
公開日: 2007/01/30

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.115.271

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1999年5月選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)フルボキサミン(デプロメール®)が欧米よりも10年以上遅れて我が国で初めて上市された.フルボキサミンは「うつ病」を適応症として,1983年より世界約80か国で承認されており,また「強迫性障害(obsessive compulsive disorder: OCD)」の適応に対しては,1994年米国で承認され,現在約30か国で承認されている.本薬は「うつ病およびうつ状態」に対しては従来の三・四環系抗うつ薬と同等の効果を有しており,また強迫性障害への適応は日本で最初のものである.これらの効果はセロトニン神経から遊離されたセロトニンの選択的な再取り込み阻害作用に基づくと考えられている.フルボキサミンは従来の抗うつ薬が持つムスカリン受容体,アドレナリンα₁受容体,ヒスタミンH₁受容体の遮断作用を持たず,口渇,排尿障害,めまい,立ちくらみ,眠気などの副作用を示さないので,コンプライアンスが良く,うつ病や強迫性障害の持続療法や維持療法に優れている.

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新規緑内障治療薬ラタノプロスト(キサラタン®)の薬理作用

野村俊治, 橋本宗弘

2000 年 115 巻 5 号 p. 280-286
発行日: 2000年
公開日: 2007/01/30

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.115.280

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ラタノプロストは17位にフェニル基を導入することにより,プロスタグランジンFP受容体への選択性を向上させ,プロスタグランジンF_2α(PGF_2α)の持つ眼圧下降作用と眼局所における副作用を分離したPGF_2α誘導体である.ラタノプロストはPGF_2αと同程度に強力なFP受容体作動薬であるが,FP受容体に対する選択性はPGF_2αより高かった.ラタノプロスト2.5μgを高眼圧サルに点眼すると持続的な眼圧下降が認められ,その程度はイソプロピルウノプロストン60μgと比較して大きかった.ラタノプロストの眼圧下降作用はウサギあるいはネコでは認められず,これはラタノプロストのFP受容体への高い選択性と眼局所に存在するプロスタグランジン受容体サブタイプの違いに起因するものと思われた.ラタノプロストはサルにおいて房水産生量および線維柱帯流出量に影響を与えること無く,ぶどう膜強膜流出量のみを増加させた.このぶどう膜強膜流出量の増大は主に細胞外マトリックスの減少によるものと思われた.また,眼圧下降作用以外に血流改善作用および神経保護作用がラタノプロストの抗緑内障効果に寄与している可能性が示唆されている.ラタノプロストには眼刺激作用が認められず,結膜充血作用は極めて軽度であった.ラタノプロストは原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者においても1日1回点眼でマレイン酸チモロールよりも優れた持続的な眼圧下降作用を示した.また,ヒトにおける房水動態の検討でも,ぶどう膜強膜流出量のみが増大した.以上の様に,前臨床薬理試験で示されたラタノプロストのぶどう膜強膜流出量の増大作用に基づく眼圧下降作用が,臨床試験においても明らかに立証された.

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インスリンの血管作用

川崎博已, 黒田智, 三牧祐一

2000 年 115 巻 5 号 p. 287-294
発行日: 2000年
公開日: 2007/01/30

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.115.287

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インスリンは,糖代謝ばかりでなく内因性血管作動物質として循環調節に関与している可能性が示唆されている.インスリンの血管作用は複雑で,血管収縮性に働いて血圧上昇を起こす作用と血管拡張性に作用して降圧を生じる相反する作用が知られている.インスリンの慢性効果として腎Na⁺の再吸収促進による体液量増加,中枢神経を介した交感神経活動増加による血中ノルアドレナリン,アドレナリン上昇,血管平滑筋細胞の増殖促進によって間接的に血管抵抗を増して血圧上昇を起こす.一方,インスリンの急性効果として血管に対する直接作用である血管拡張作用があり,その機序としてNa⁺,K⁺-ATPase活性充進に基づく血管平滑筋膜の過分極,Ca²⁺-ATPase活性増加による細胞外へのCa²⁺流出と細胞内Ca²⁺濃度の低下,βアドレナリン受容体を介する細胞内cyclicAMP濃度上昇の促進,血管内皮細胞における一酸化窒素の合成促進と遊離による血管弛緩が考えられている.抵抗血管ではカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体を介した内皮非依存性の血管弛緩作用の機序もある.本態性高血圧ではインスリン抵抗性とともに高インスリン血症がみられる.インスリン抵抗性状態では,主に血管内皮細胞機能の低下とインスリンの血管弛緩作用の減弱が起こり,血管収縮系の充進が加わって血圧上昇に寄与し,高血圧の進展に関与している可能性が示唆されている.

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塩酸ピルジカイニド注射剤およびジソピラミド注射剤のイヌ冠動脈二段結紮不整脈モデルにおける抗不整脈作用と麻酔イヌにおける心機能,心電図に及ぼす影響

日高寿範, 井上貴仁, 小森谷和美, 林友二郎, 猪俣則夫

2000 年 115 巻 5 号 p. 295-308
発行日: 2000年
公開日: 2007/01/30

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.115.295

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塩酸ピルジカイニド注射剤の抗不整脈作用と心機能,心電図に対する影響について,臨床用法と同様に10分間で持続静注する投与方法でジソピラミド注射剤の作用と比較検討した.イヌ冠動脈二段結紮不整脈モデルにおいて,塩酸ピルジカイニド(1.25,2.5,5mg/kg)は,用量依存的に不整脈比{=(心室性不整脈数/全心拍数)×100}を減少させ,2.5mg/kg以上で不整脈比は50%以上減少した.一方,ジソピラミド(2.5,5mg/kg)も用量依存的な抗不整脈作用を示し,5mg/kgで不整脈比は50%以上減少した.抗不整脈作用は塩酸ピルジカイニドの方が低用量で発現したが,両薬物の有効血漿中濃度は3∼8μg/mlと同程度であった.麻酔イヌにおいて,塩酸ピルジカイニド(1.25,2.5,5mg/kg)およびジソピラミド(1.25,2.5,5mg/kg)は,左心室内圧最大上昇速度((+)-LV dP/dt max)および左心室内圧最大下降速度((-)-LV dP/dt max)を用量依存的に抑制したが,その作用はジソピラミドの方が顕著であった.しかしながら,血漿中濃度で比較した場合,両薬物の心機能に対する抑制作用は同程度であった.心電図に対して,塩酸ピルジカイニドはPQ間隔を延長させたが,ジソピラミドはほとんど変化させなかった.また,両薬物ともにQRS幅およびQTcを,血漿中濃度に依存して延長させたが,ジソピラミドのQTc延長作用は,より低い血漿中濃度で発現した.以上の結果より,塩酸ピルジカイニドは注射剤としてジソピラミド注射剤と同等以上の有用性を示すことが期待された.

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