日本薬理学雑誌

総説

ヒトのキレる脳・うつ脳（セロトニン欠乏脳）症状にラットの動物モデルがどこまで近づけるか？

山口和政, 村澤寛泰, 中谷晶子, 松澤京子, 松田智美, 巽義美, 巽壮生, 巽英恵

2007 年 130 巻 3 号 p. 175-183
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.175

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我々は，嗅球摘出ラットを用いてヒトのうつ病状態に陥る生活環境の再現を試みた．暗室にラットを飼育することで昼夜逆転のヒトの生活を，また，身動きできないスペースの個室飼育で自由を奪うことでヒトのリズム運動抑制を再現し，セロトニン（5-HT）欠乏脳になったことを中脳縫線核（5-HT細胞体）のトリプトファン水酸化酵素および5-HTの免疫染色で確認後，行動評価を行った．嗅球を摘出後14日以上，暗所で個別飼育したラットは，暗所で24時間の脳波を測定すると，摘出前と比較して，嗅球摘出前にみられるような睡眠覚醒周期（短時間に覚醒・睡眠を交互に繰り返す）は消失し，覚醒または睡眠の持続時間延長といった周期混乱（ヒトで寝起きの悪さに類似）が認められた．また，この睡眠覚醒周期の混乱はSNRIのmilnacipran（10 mg/kg）の7日反復経口投与で回復が認められた．また，このラットをマウスに遭遇させると，逃避性および攻撃性を示す個体（ヒトでの自閉症様行動に類似）とに分かれた．さらに，ケージから取り出したときパニック様症状（ヒトでのちょっとしたストレスで自らを混乱に陥れてしまうパニック行動に類似）を示し，植木らが報告した評価項目に従って判定すると，偽手術ラットと比較して高い情動過多を示した．また，ラットの中には泣き声を発せずにジャンプし，マウスの尾を傷つけたりするような激しい行動（ヒトの動物虐待などの過激な行動に類似）を示す個体もみられた．マウスに対して逃避性および攻撃性を示す個体の生化学的および病理組織学的所見では，前脳皮質のノルエピネフリン（NE）および5-HT含量の減少および中脳または橋の背側縫線核トリプトファン水酸化酵素（TPH）免疫染色および5-HT免疫染色で陽性細胞数の減少（5-HT細胞体の機能低下）が認められた．また，マウスに対して逃避性を示す個体では，青斑核チロシン水酸化酵素（TH）免疫染色で陽性細胞数の減少（NE細胞体の機能低下）が，攻撃性を示す個体では，青斑核TH免疫染色で陽性細胞数の増加（NE細胞体の機能亢進）がそれぞれ認められた．NPY（抗うつ薬によるラットのムリサイド抑制と密接な関連を有するペプチド神経）免疫染色では，前頭皮質，帯状回皮質，運動野皮質および扁桃体でNPY免疫染色陽性細胞の増加が，また，前交連，側座核および視床下部では，NPY免疫染色陽性線維の増加が認められた．さらに，このラットの疼痛反応の評点は抗うつ薬のtrazodone（10および30 mg/kg）の反復経口投与開始後1日の投与後に，その他の項目の評点は四環系抗うつ薬のmaprotiline（10および30 mg/kg），SNRIのmilnacipran（3および10 mg/kg），SSRIのfluvoxamine（10および30 mg/kg）の反復経口投与開始後5および7日の投与前および投与後に抑制が認められた．

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グリア細胞を標的とする医薬品の創製

工藤佳久, 小泉修一, 和田圭司, 橋本謙二

2007 年 130 巻 3 号 p. 185-192
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.185

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この総説では多様なグリア細胞のうち，アストロサイトに焦点を合わせた研究の成果を中心として医薬品開発への手がかりとしての重要性を解説した．小泉はアストロサイトのP2Y₁受容体を制御し正常に維持する薬物が脳虚血等の酸化ストレスによる神経細胞およびアストロサイトの機能障害保護作用を持つ可能性を示唆した．工藤はアストロサイトが保有するグリオトランスミッターやサイトカインを遊離させる薬物の探索によって新しい中枢神経作用薬を発見することが可能であることを示唆した．和田はグリア細胞に存在するGPCRの研究が中枢神経系薬理学的研究に極めて重要な意味を持つことをNtsr2，PAC1およびVPAC2を実例として示した．橋本は統合失調症発症のグルタミン酸仮説の要になるNMDA受容体機能低下の原因がグリア細胞で合成されるD-セリンの減少やキヌレン酸の増加にある可能性を示唆し，統合失調症の新しい治療薬の開発にはグリア細胞に焦点を当てることが重要であることも示唆した．

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実験技術

動物個体を用いた概日リズム解析法

川口ちひろ, 礒島康史, 馬場明道

2007 年 130 巻 3 号 p. 193-199
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.193

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睡眠／覚醒，体温，内分泌など種々の生命活動で見られる約24時間周期のリズム，すなわち概日リズムは，生物が地球の自転に伴う明暗（昼夜）の周期的変化に適応するために獲得した生理機能である．哺乳類の場合，脳視床下部視交叉上核が体内時計中枢として概日リズムを形成・統合する他，光・温度・社会的要因などの外部環境同調因子を利用して，24時間周期から若干ずれた概日リズムの位相を外界の24時間周期の明暗位相に同調させる“位相変化機構”も担う．ゲノミクス的手法の発達と相まって時計本体の分子機構はこの10年の間に全貌がほぼ明らかにされた一方で，位相変化機構をはじめとする個体レベルでの概日リズムの調節機構は，その評価方法が特殊かつ複雑である上，調節に関与する候補分子の同定が不十分なため，時計本体ほどは解明されていない．本稿ではまず，動物個体の概日リズムを解析するにあたり必要な装置および周辺機器について例示した．次に概日リズムの基本特性である周期性および周期長の測定方法について説明し，これらのパラメーターに異常が見られる動物，特に時計遺伝子の改変動物を実例として挙げた．概日リズムの位相変化機構では，最も強力な外部環境同調因子である光による位相変化機構の特性について述べ，その測定方法に関しては著者らが行った，光情報伝達の調節に関与すると示唆されているpituitary adenylate cyclase-activating polypeptide遺伝子の欠損マウスの解析結果を交えて解説した．また現代社会特有の位相変化機構と言える時差ぼけ（jet lag）の評価方法についても説明を加えた．このような個体レベルでの概日リズム解析が今後進展することは，概日リズム障害や睡眠異常などの種々の疾患における，より有効な治療法確立に貢献すると期待される．

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治療薬シリーズ(18)骨粗鬆症

骨粗鬆症モデル動物と骨粗鬆症治療薬の研究開発動向

東由明

2007 年 130 巻 3 号 p. 201-205
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.201

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骨粗鬆症モデル動物は，発症に関与すると考えられる要因に基づいて開発され，骨粗鬆症の病態理解に有益な知見を提供したばかりでなく，骨粗鬆症治療薬の開発にも大きく貢献してきた．わが国では，「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドライン」に，動物モデルを用いた薬効評価について指針が示され，その後の開発研究はこれに沿った形で進められている．骨粗鬆症治療薬は，作用機序の観点から骨吸収抑制薬と骨形成促進薬に大別される．現在わが国で使用可能な骨粗鬆症治療薬の多くは，骨吸収抑制に基づく．副甲状腺ホルモン（PTH）製剤の間歇投与のみ（わが国では未承認）が，唯一臨床効果が実証された骨形成促進薬として知られている．新しい骨粗鬆症治療薬の開発研究は，ビスホスホネート製剤に替わる次世代骨吸収抑制薬あるいはPTHよりも使いやすい骨形成促進薬を主な目標として種々の取り組みが進められている．

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骨粗鬆症に対する薬物治療の現状と展望

井上大輔

2007 年 130 巻 3 号 p. 206-209
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.206

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（1）ビスホスホネート製剤の患者アドヒアレンスを向上するため，アレンドロネートおよびリセドロネートの週1回投与製剤や，長時間作用型として新たに開発されたイバンドロネートの月1回投与法などが臨床応用されている．（2）ラロキシフェンは骨折抑制効果に加えて乳癌の予防・治療にも有効と考えられる．エストロゲン受容体を介した全身作用の総和としてより優れた薬剤特性を持つSERMの開発が進められている．（3）活性型ビタミンD₃製剤の主作用は腸管カルシウム吸収によるカルシウムバランスの改善と考えられているが，高カルシウム血症をほとんどきたさずに骨量増加作用を示す，活性型ビタミンD₃誘導体ED-71の治験がわが国で進行中である．（4）PTHの間欠的投与は劇的な骨量増加効果を発揮し骨折率を低下させる骨形成促進療法であり，わが国でも治験が進行中である．

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創薬シリーズ(3)その1：化合物を医薬品にするために必要な安全性試験

依存性試験

宮脇出

2007 年 130 巻 3 号 p. 211-215
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.211

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近年の世界的な薬物乱用の増加によって，適切な依存性評価の重要性が高まってきている．しかし，ICH（International Conference on Harmonization）では，依存性試験について積極的な議論はなされておらず，各極の依存性試験に対する対応や考え方は一様ではない．さらに，日米欧の三極から出されているガイドラインや指針には依存性評価の基本概念が記載されているだけで，具体的な試験の内容については触れられていない．このような理由から新薬製造メーカーの研究者は依存性試験の実施について戸惑う点も多いと推察される．本稿では（1）各極の依存性に関するガイドラインや指針の特徴，（2）一般的な薬物依存性試験の方法と問題点，（3）乱用/依存の可能性を評価する際の留意点について，筆者なりの見解をまとめた．

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抗原性試験

佐久間庄三

2007 年 130 巻 3 号 p. 216-219
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.216

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抗原性試験は，薬物により誘発されるアレルギー反応を予測することを目的で実施する安全性試験である．薬物アレルギー反応はアナフィラキシーショックのような急性で重篤なものから，皮疹のような可視的なものまで色々とある．これらの反応を理解するには免疫学的な知識が不可欠である．各種アレルギー反応の簡単な解説を記載するとともに，我々が実施してきたいくつかの抗原性試験の方法を簡単に紹介する．近年，これまで行われてきた抗原性試験がヒトでの外挿性が低いことより，医薬品の承認要件よりはずれる傾向にはあるが，臨床試験や市販後のヒトへの投与においては抗原性に関する細心の注意が払われる必要があり，予測性の高い試験系の確立が望まれている．

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新薬紹介総説

塩酸オロパタジン点眼液（パタノール^®点眼液0.1%）の薬理学的特性および臨床効果

渡邉雅一, 児玉寛, 長谷川浩二, 伊藤佳子

2007 年 130 巻 3 号 p. 221-231
発行日: 2007年
公開日: 2007/09/14

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.130.221

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パタノール^®点眼液0.1%は，塩酸オロパタジンを有効成分として，抗アレルギー作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つアレルギー性結膜炎治療剤である．本剤は結膜肥満細胞からのヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離抑制作用と，選択的かつ強力なヒスタミンH₁受容体拮抗作用により痒感，充血などのアレルギー性結膜炎症状を改善させると考えられている．非臨床試験において眼の即時型アレルギーに対する抑制作用，ヒスタミン誘発血管透過性亢進に対する抑制作用，各種化学伝達物質の遊離抑制作用および選択的ヒスタミンH₁受容体拮抗作用を示した．第III相臨床試験では，対照薬のフマル酸ケトチフェン点眼液に劣らない有効性を示し，安全性において副作用発現率は有意に低かった．長期投与試験では10週間の連続点眼を行ったが副作用は認められず，結膜抗原誘発試験では本剤のアレルギー性結膜炎に対する有効性と効果の持続時間が確認された．本剤は，抗アレルギー作用と抗ヒスタミン作用という2つの作用によりアレルギー性結膜炎症状の改善をもたらし，高い安全性を有することが示された．

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