Pediatric disclaimers and off-label use of medicines in children was observed and criticized by US pediatricians since safety and efficacy had to be proven in drugs. After several attempts with limited success, a new pediatric legislation was introduced in the USA in 1997 that appealed to voluntary contribution from pharmaceutical companies. Due to its success it was prolongued in 2002. A second, complimentary approach to give FDA authority to request mandatory pediatric research was introduced 1998, successfully challenged in court 2000, and then re-introduced as a new law in 2003. Both paths are linked and will sunset in September 2007. To a large degree initiated by the US precedence, a comparable debate in Europe started on national level in several countries, was addressed a first time on the level of the EU Health Commission in 2000, and led to a first draft legislation submitted to the EU parliament in September 2004. The EU approach combines voluntary and mandatory aspects. A powerful institution, the pediatric committee, will be responsible to negotiate pediatric investigation plans (PIPs) with the pharmaceutical companies, and to decide about waivers and deferrals. It can further be assumed that some reward will be granted for pediatric research although the details are still under consideration. Until now, the EU debate has focused on the magnitude of the financial rewards. No research planning exists that acknowledges the achievements of US-triggered pediatric research and identifies potential further research to be triggered by the EU legislation. This dialogue between pharmaceutical companies, academic research and the EU health authorities is beginning only now. It is also still open which research requests the future EMEA pediatric committee will express beyond commitments companies have agreed upon with the FDA. The EU debate has, however, certainly contributed to increase globally the awareness for the need for better medicines for children.

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効果的医療技術の確立推進臨床研究事業によって行われる小児がん領域の研究者主導臨床試験体制の基盤整備の柱として、国立がんセンター中央病院内に小児がんデータセンターを設立した。このデータセンターを運用して、小児疾患領域で3つ、成人疾患領域で1つの臨床試験を計画・推進した。このデータセンターの運営およびデータマネージメントの実際についてまとめた。

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わが国から麻疹を排除eliminationするためには、麻疹ワクチン接種率を更に増加させ、1歳児の接種率を95%以上に上昇させることを目標に努力する必要がある。2001年当時、麻疹患者の年齢は1歳児が最も多く、0～2歳が報告患者の47%を占めていた。また、1歳児の麻疹ワクチン接種率は52%と極めて低かった。このことから、全国で1歳になったらすぐの麻疹ワクチンキャンペーンが始まり、その成果により、2003年は、2001年の約20分の1まで患者数は減少した。2004年、2005年は更に患者数が減少しており、2005年は過去20年間で最低である。2005年7月29日の政省令の改正に伴い、2006年4月1日以降、わが国の麻疹ワクチン定期接種対象者は、麻疹・風疹共に未罹患で、麻疹ワクチン・風疹ワクチン共に未接種の1歳児と小学校入学前1年間の小児に変更され、使用するワクチンは麻疹風疹混合生ワクチン(MRワクチン)のみとなる。このことから麻疹単味(抗原)ワクチン、風疹単味(抗原)ワクチンは任意接種の扱いとなる。MRワクチン2回接種法導入が今回の改正の大きな変更点であるが、2回接種の導入は2008年4月を目処に予定されている。予防接種制度の改正と共に麻疹ワクチン接種率が減少し、感受性者の蓄積に伴う麻疹の再流行が起こらないように、十分な注意が必要である。

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留置式中心静脈ライン(以下CV)の閉塞事象と関連感染症について後向きに調査した。対象は2004年1月～7月に当科でCVを挿入され化学療法を受けた18例(男8・女10)計20エピソード。年齢中央値15歳(5～30)観察期間中央値は3日間(8～207)。基礎疾患や年齢・性別に一定の傾向はなかったが、約3割の例で挿入後30日前後にCV閉塞のエピソードがみられた。閉塞を予防するには、3～4週毎の予防的ウロキナーゼ注入が効果的である可能性が示唆された。急性骨髄性白血病の2例ではCV関連感染症が細菌検査で証明された。免疫抑制効果の強い化学療法を実施する例に対しては、他疾患例に比較してより厳重にライン管理を実施する必要があると思われた。

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「小児薬物療法におけるデータネットワークのモデル」研究班は、国立病院成育医療ネットワーク基幹・協力施設、日本小児総合医療施設協議会施設及び大学病院合計32施設の協力を得て、小児科領域における医薬品適応外使用の改善及び小児科領域の治験・臨床試験の推進を目的として、インターネットを利用して医療現場から臨床情報を収集するネットワークを組織した。そのネットワークを使用して、小児科領域において実際に繁用されている医薬品の適応外使用の処方実績に基づく実態調査を1ヵ月間の全例調査で実施した。対象医薬品は、日本小児科学会作成のprioritylist(優先順位表)及び本研究班の使用実態調査から、使用頻度、有用性が高い医薬品5品目(ワルファリン錠、ミダゾラム注、クエン酸フェンタニル注、塩酸メチルフェニデート錠・散、マレイン酸フルボキサミン錠)とし、調査項目は、生年月日・年齢、性別、医薬品名、適応外使用実病名、身長・体重、剤形・投与経路、1日投与量、用法・用量コメント、有効性・安全性の等23項目とした。平成14年度調査では、25施設の協力で調査を行ない、適応外使用症例としてワルファリン錠では術後の血栓予防、原発性肺高血圧、腎炎を主として123例、ミダゾラム注では検査のための鎮静、鎮静を主として125例が上げられた。平成15年度調査では、23施設の協力で調査を行ない、適応外使用症例としてクエン酸フェンタニルでは全身麻酔及びその補助を主として490例、塩酸メチルフェニデートではAD/HDを主として341例、マレイン酸フルボキサミンではAD/HD(注意欠陥多動性障害)および自閉症を主として232例が上げられた。小児の投与については添付文書上「小児に対する安全性は確立していない(使用経験が少ない)」等とされるこれら5種類の医薬品の使用実態が把握できた。本調査では有害事象の報告も見られ、また薬剤によっては同一薬剤で1日投与量に大きな幅のあることも確認された。小児科領域特有の注射剤を経口投与する等の適応外症例も把握することが出来、本ネットワークを利用した調査の有用性が明らかとなった。

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小児循環器疾患治療用医薬品の承認に向けて今後日本小児循環器学会がどのような活動を展開すべきか考察した。平成16年7月31日現在、小児において未承認の代表的な循環器疾患治療用医薬品とこの3年間に承認された小児循環器疾患治療薬を調査し、小児循環器学会及び関連学会の開発過程における関与について検討した。成人では承認されていながら小児では適応外とされている循環器疾患治療薬として、心不全に対するアンジオテンシン変換酵素阻害剤(エナラプリル、リシノプリル)及びβ遮断薬(カルベジロール)、抗不整脈薬の酢酸フレカイニド及び塩酸アミオダロン、降圧薬のカルシウム拮抗薬(アムロジピン)等があったが、アムロジピン(厚生労働省委託研究事業「小児疾患に関する新薬臨床評価ガイドライン」の対象品目の一つ)とアミオダロン(日本小児循環器学会抗不整脈薬物治療委員会により使用状況についての臨床調査が進行中)を除き承認に向けた学会や企業の積極的な働きかけはなかった。一方、この3年間に承認された医薬品は川崎病に対する急性期のガンマグロブリン2g/kg単回投与、動脈管依存型先天性心疾患に対するプロスタグランディンElα-CD製剤、肺動脈性肺高血圧症に対するエポプロステノールナトリウムであった。また、急性期川崎病におけるアスピリンと先天性心疾患患者へのRSウイルス感染予防としてのパリミズマブは承認申請中であった。肺動脈性肺高血圧症に対するエポプロステロールナトリウム以外は小児に特有の疾患の治療薬で、承認に向けた学会からの要望書提出や企業への働きかけがなされていた。適応外使用医薬品の承認に向け、学会や研究会が主体となり、1)臨床的に早期承認が必要な理由が明らかである、2)国内外での開発承認状況に関する情報が入手できる、3)医学薬学上公知といえるだけのエビデンスレベルがあること等から承認の可能性の高い品目を選択し厚生労働省や企業へ積極的な働きかけを行い、エビデンスが不足する場合には統一プロトコールに基づいて医師主導の治験や臨床試験をすすめることが必要と思われた。

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1997年施行の新GCPの下では水戸協同病院として初めてとなる治験が，小児用抗菌薬について小児科で実施された。当科の医師スタッフは筆者一人で，治験の経験はなく，また院内に治験管理室や治験コーディネーターも存在しないという状況であった。しかし，施設としての特性を前面に押し出すことによって，治験は順調に遂行され，終了に至った。登録した症例数は，肺炎を対象とした治験A(参加施設数23，被検者数56)6，肺炎以外の呼吸器疾患を対象とした治験B(参加施設数17，被検者数71)7であった。近年，小児用医薬品は“Therapeutic Orphan”と称され，その惨状は解決すべき課題の一つとして認識されていながら，治験を一例としてなかなか前進できずにいる。小児用医薬品が抱える問題を，小児医療に携わる医療従事者と施設がそれぞれに我がこととして捉え，困難とされる治験にも積極的に参加することによって，環境が整備されていくことが期待される。

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メトトレキサート(MTX)は、関節型若年性特発性関節炎(JIA)治療の中核をなす薬剤であり、使用により約70%の患者で効果があることが実証されている。しかし、他のリウマチ治療薬の例に漏れず、依然として小児領域では未だ「適応「外使用」としての地位から脱却されておらず、医師の裁量に任された処方がなされている。今回、我々は「JIAにおけるMTXの適応外使用」の承認に向けた申請基礎資料を作成し、日本リウマチ学会および日本小児科学会からの要望書を添えて厚生労働省に提出するに至った。申請基礎資料は、厚生科学研究「小児等の特殊患者群に対する医薬品の用法及び用量の確立に関する研究」(主任研究者:故大西鐘壽教授)で配布されたチェックリスト(「現時点での欧米での認可状況」、「本剤の薬物動態」、「医療上の重要性(有効性、安全性)」等)のエビデンスに基づいて検討した書類に、Merck ManualとJIA治療ガイドラインを加えて作成した。近い将来、厚生労働省と製薬会社との協議の結果、関節型JIAに対するMTXの適応の承認が得られることを期待している。

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29名の正期産児における生後3時間以内(日齢0)と日齢5の血中カフェイン及びメチルキサンチン代謝物濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。カフェイン検出感度は0.1mg/Lで全例カフェインを検出した。日齢0及び日齢5のそれぞれの血中濃度(mg/L)の中央値はカフェイン(5.91, 3.83), theophylline(1.09, 0.76), paraxanthine(0.94, 0.57), theobromine(0.47, 0.26)およびその4つのメチルキサンチンの和(8.78, 5.29)であった。29名中24名でその濃度は低下した。4つのメチルキサンチンの和の日齢0の値に対する日齢5の値の比は中央値で0.57であった。

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蛋白同化ホルモンは成長促進作用とともに内因性ステロイドを抑制し骨成熟を遅延させる作用もあわせもつ。今回思春期における成長率を改善する目的でmetenolone acetate(MA)を検討した。対象は成長率不良を主訴に受診し成長率改善目的にMA5mgの単独投与を行った男児13例(思春期における成長率不良10例、思春期遅発症3例、投与開始年齢は平均13歳2ヵ月、投与期間平均187.6日)。各症例においてMA投与直前、投与後3ヵ月、6ヵ月の時点において成長と内分泌学評価を行った結果、暦年齢相当身長SD、LH、FSH、testosteroneは投与前後で有意差はなく、成長率は投与後6ヵ月で有意に増加していた。一方暦年齢相当成長速度SDIGF-1ALPは投与開始3ヵ月後、6ヵ月後でそれぞれ有意に改善していた。以上によりMAの投与により内分泌学的データは抑制されていなかったが成長促進効果は認められた。

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重症ギラン・バレー症候群(以下GBS)に対して免疫グロブリン大量静注療法(以下IVIg)メチルプレドニゾロン(以下MP)併用療法が著効した1例を報告する。症例は14歳男児。上気道炎症状より約10日後に急速進行性の四肢麻痺を来し、GBSと診断した。抗Campylobacter jejuni(以下C.jejuni)抗体陽性、および各種抗ガングリオシド抗体陽性などから予後不良であることが予測された。IVIgを施行するも症状は軽快せず、筋萎縮の進行を認めたため、IVIg・MP併用療法を施行したところ、症状の改善を認めた。小児における重症ギラン・バレー症候群に対する治療法としてIVIgMP併用療法の有効性が示唆された。

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「夢の治療」の開発は、効果的な新規治療薬の臨床導入や新しい治療方法の正しい医学的認知の延長線上にある。これらを達成するためには、良くデザインされた臨床試験を、倫理的かつ科学的に、精確に執り行う事が必要である。このプロセスが正しく機能するために解決が必要な3つの問題点、すなわち、保険適応外薬剤の問題、多剤併用療法の臨床試験の問題、新薬開発のための治験の問題、について解説し、将来展望を含めて議論する。

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小児の医療用医薬品開発の現状は孤児的状態(Therapeutic orphan)にあり、臨床現場では適応外使用(Off-labeluse)を余儀なくされていることが多い。この理由は、製薬企業にとって小児集団は市場になりにくいうえ、臨床試験を実施するのに困難を伴うからである。医薬品医療機器総合機構のホームページに掲載されている新薬の承認に関する情報によると、平成13年度から平成16年7月までに承認された全医薬品は188品目で、その内小児用医薬品(小児への適応を有する医薬品を含む)として承認されたものは28品目(14.8%)であった。この28品目の審査報告書によれば、国内で小児を対象とした治験/臨床試験が実施されたものは10品目で、そのうち海外小児臨床試験成績を利用したブリッジングコンセプトに基づくものが2品目、再審査期間中の通知(医薬審第107号)に基づくものが1品目含まれていた。適応外使用の通知(医薬審第104号)に基づく申請により承認されたものは10品目、稀少疾病用医薬品として承認されたものが4品目、疾患(化膿性髄膜炎)の頻度の低さや重篤性が考慮され海外データをもとに承認されたものが1品目あり、他の3品目はテロ対策に伴い迅速審査されたものであった。以上から、小児用医薬品において、国内での臨床試験に基づく承認申請は少なく、医学薬学上公知とみなせるだけの文献情報、海外での小児臨床試験成績、市販後の使用成績等の既存データを利用できる場合に小児適応の取得がなされていることが明らかとなった。日本では治験に対する認識がいまだ希薄であり、国内において小児を対象とした臨床試験を行うことが困難な現状を踏まえると、承認に向けたエビデンスの構築のためには、医薬品の開発状況を把握し、海外での小児臨床試験や成人のデータを利用した臨床試験デザインを考慮することが重要と思われた。

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カナダでは、医学部を卒業してから3-5年の基本科(小児科・内科など)での専門医研修が終わった後で、臨床薬理も含む高度専門科の訓練がはじまる。すべての専門医教RCPSC(Royal College of Physicians and Surgeons of Canada)という全国的な組織の監督下に各医学部に責任が与えられておこなわれており、いわゆる医学部附属病院のないカナダでは、医学部の多くが複数の病院と契約を結んで臨床研修の場を提供している。カナダではここ数年、CanM-EDs2000とよばれる新しい医学卒後教育の要綱にもとづいて臨床薬理も含めた専門医教育がおこなわれるようになった。これは21世紀に期待される専門医の資質を7つの項目に分けて示したもので、それぞれが知識・技能・態度の3領域にわかれていて、達成すべき目標があげられている。その7つの項目とは: 1)MedicalExpert(専門家); 2)Communicator(聞き上手・話上手); 3)Collaborator(チームプレーヤー); 4)Manager(経営者); 5)Healthadvocate(代弁者); 6)Scholar(学者); 7)Professional(プロフェッショナル)である。この新しい動きが実際にどういう効果をあげるか、また日本での応用・発展の可能性があるのかは今後の課題であるが、専門医の社会的役割を刷新する試みのひとつとして有意義と考えられる。

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