近年,有効性,安全性の高い抗真菌薬が臨床応用され,治療成績が確実に向上している深在性真菌症も認められる.しかし,真菌はヒトを含む高等動物と同じ真核生物であり,系統分類的には原核生物の細菌類とは著しく隔たっている.従って,抗真菌薬は抗細菌薬に比べて選択毒性を発揮することが必ずしも容易ではなく,深在性真菌症治療の限界となっている.そこで,真菌に対する選択性の高い薬剤,あるいは細胞壁やその形成に関わる酵素,二形性変換因子も含めた病原性に関わる因子など真菌に特異的な標的に作用する薬剤の開発が期待されている.

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There are no specialized formulations of antifungal drugs in Japan which are prepared for children. Modification of the therapeutic doses by age groups or by body weight of the patients from the recommended doses for adults as well as special precautions against side effects are needed for pediatric use.
Reports focusing on the side effects of topical and systemic antifungal drugs are reviewed. All the newly introduced systemic drugs, such as fluconazole, itraconazole and terbinafine, have been well tolerated during the treatment of fungal infections of neonates and infants.

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高齢者における深在性真菌症の頻度と,発症要因および抗真菌薬投与上の問題点について検討した.剖検例1663例のうち20例(1.2%)に真菌症を認めた.血管内カテーテル留置例に抗生物質の投与された場合と,0.6mg/kg以上のステロイド投与はカンジダ症の誘因であり,アスペルギルス症では抗癌化学療法による白血球減少が誘因としてあげられる.ステロイド大量投与時にはAMPHの予防投与が効果的であり,(1→3)β-Dグルカンの経時的な測定は早期診断に有用であった.血液悪性腫瘍の治療時における経口および吸入によるAMPHの予防投与もアスペルギルス症発症予防に有効であった.有効かつ安全な抗真菌薬療法をするために,分離された真菌の薬剤感受性検査は一般化するべきである.また,腎機能の低下した高齢者へのAMPH投与は,クレアチニンクリアランスを考慮した上で投与量を決定する必要があり,今後そのためのノモグラムの作成が課題と考えられた.

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Background: Candidemia is still a major source of high morbidity and mortality in severely disease patients. However, the etiology and risk factor is still unknown. Purpose: To evaluate the risk factor of fungal infection in intensive care patients.
SUBJECTS AND METHOD: 505 patients who stayed in the intensive care unit of the Critical Care Center, Kyorin University more than 10 days between May 1, 1997 to June 31, 1998 were studied. They were divided into 7 groups: 1) trauma (injury severity score<10), 2) burn (burn index<10), 3) cerebrovascular disease (unconsciousness<JCS 10), 4) GI tract disease, 5) acute poisoning, 6) cardiac dysfunction, 7) sepsis and others. Background factors, such as ISS, AIS scores for various trauma sites, length of stay in ICU and length of ventilatory days, as well as the fungal culture derived from blood, sputum, urine and pharyngeal smear, and the serological diagnosis were compared for the seven groups.
RESULTS: Higher fungal detection was found in upper airways (oral and sputum culture), but little was detected in urine or blood samples. Groups in trauma, burn, GI tract disease and CVA disease showed a higher detection rate of fungal species and diagnosed fungal infection, while patients with association of severe chest injury, inhalation injury and coma were significantly higher in the fungal infection group, than those in the non-fungal infection (p<0.01). Length of stay in ICU and the length of respiratory days were significantly longer in the fungal infection group (p<0.001).
CONCLUSION: The frequency of fungal infection onset was higher in patients with severe ISS of 16 or higher, those who used the ventilator, had inhalation injury, severe burns (BI>15), were in a coma, and had severe injury of lung parenchyme with chest AIS 3 or higher. In these serious patients, it is necessary to make a rapid diagnosis and treatment based on the surveillance culture and serological examination of sputum and urine for occult fungal infection.

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Prophylaxis and treatments for fungal infections differ with the infection type. However, the eradication of risk factors for outbreak of fungal infections, and the usage of appropriate antifungal agents are universally important to prevent these infections.
For infections due to intrinsic fungi such as Candida spp., risk factors such as changes in normal flora by aggressive and prolonged broad-spectrum antibiotics therapy should not be permitted to emerge. On the other hand, infections due to extrinsic fungi such as Cryptococcus neoformans and Aspergillus spp. can be prevented by eradication of the colonized fungi using antifungal prophylaxis and the use of air-cleaning machines to combat colonization of patients and contamination in the hospital environment.
The most important risk factor of fungal infections in patients suffering from haematologic malignancies is leukopenia. In these cases, it is crucial to reduce the duration of neutropenia and enhance the antimicrobial function using granulocyte-macrophage-colony stimulating factor, granulocyte-colony stimulating factor, or macrophage-colony stimulating factor.
When a patient is complicated with a fungal infection, appropriate antifungal agents must be used at appropriate dosages for the apropriate period. However, there are still very few satisfactory antifungals with minimal adverse effects and good potential efficacy for systemic fungal infections. Therefore, combination therapy with amphotericin B and azole antifungals is necessary for patients with severe fungal infections.
In patients complicated with fungal infections, the underlying disease is often resistant to aggressive antifungal therapy. Control of this underlying disease is thus a most important therapeutic factor.

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外用抗真菌剤は内服薬と比べ全身的な副作用がほとんど見られないので,薬効さえあれば副作用が多少強くても,外用抗真菌剤として使用することができる.さらに多くの表在性皮膚真菌症では原因真菌が表皮の角層に存在するため,その治療には外用抗真菌剤が第一選択薬となっている.そして近年抗真菌剤のMICは著しく向上し,1日1回の外用でも有効な外用抗真菌剤が次々と開発された.しかしこのような薬剤の登場にもかかわらず,臨床上の有効率や,菌陰性化率の向上はあまりみられていないし,依然として足白癬で悩んでいる患者は多い.この原因の一つとして,現在市販されている外用抗真菌剤のコンプライアンスの悪さによるものが考えられる.そのため,多くの足白癬患者は中途半端な治療を続けているか,自覚症状が無くなると治療を中断してしまう.また外用剤では角層の厚い部位や爪,毛には薬剤が浸透しないので,角質増殖型足白癬や爪白癬などの治療には,どうしても内服薬が第一選択となってしまう.そこで今後の外用抗真菌剤が目指すものとしては,まず第一に治療期間の短縮や2日に1回の外用でよいといったコンプライアンスの向上を目指す必要がある.そのためには薬剤のMICの低下を目指すばかりでなく,薬剤の角層への貯留性を高める工夫を行うべきである.さらに外用抗真菌剤の皮膚への浸透性を高め,爪白癬や角質増殖型足白癬の治療が可能な薬剤の開発も必要となる.

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本邦で深在性真菌症の治療に使用される全身性抗真菌薬の中で,アゾール系抗真菌薬以外はamphotericin B (AMPH-B)とflucytosine (5-FC)の2薬剤のみであり,新規のアゾール系抗真菌薬が開発され,臨床使用される中でその研究開発および臨床的検討は大きく遅れている.欧米では非アゾール系抗真菌薬としてAMPH-B脂質製剤が抗真菌薬の一つの選択薬として注目されているが,本邦ではいまだ臨床使用が可能なAMPH-B脂質製剤はない.しかし,本邦で開発された新規AMPH-B脂質製剤(NS-718)なども基礎的検討によって,優れた抗真菌活性と毒性の軽減を認め,今後の臨床的検討が期待される.もう一つ注目されている非アゾール系抗真菌薬が真菌の細胞壁の主要な構成成分である(1,3)-β-D-グルカン合成酵素を標的とした抗真菌薬であり,真菌細胞に特異的な作用を有することから優れた抗真菌活性と高い安全性が期待されている.

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アゾール系抗真菌薬は現在世界中で最も頻用されている抗真菌薬である.その良好な抗菌スペクトルや体内動態さらには安全性が高く評価されてのことだが,個々の薬剤には改善されるべき欠点もあり,また共通の問題としては耐性化や薬物相互作用などがある.これらを改善した新しい誘導体として多くのものが開発中であり,中にはvoriconazoleやSCH56592など有望視されるものがある.しかし,これらを適正にかつ理論的に臨床応用する医師の技量を高めることも重要であろう.

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ウマ真菌性喉嚢炎病巣由来のEmericella nidulans分離株7株は,いずれも一般的な5種類の培地において同程度の発育速度であり,形態にも顕著な差がないこと,幅広い温度やpH条件下で発育可能であったが,至適発育温度はウマの平均的体温である38℃付近に,至適発育pHは酸性側にあること,およびそのような発育に適した条件下では無性胞子を多量に産生することが明らかとなった.また,全ての菌株が蛋白分解能や溶血能を有していることが明らかになった.以上の結果からE.nidulansは幅広い環境下で生育可能であり,ウマ生体に対する病原性を持つことも示唆された.
また,ウマ飼育環境由来株2株で同様の性状について観察したところ,今回検討した項目においては病巣由来菌株との間に明確な生物学的性状の差は観察されなかった.このことから,ウマ飼育環境下に存在する環境由来の常在菌が感染に関与しているものと推測された.

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近年,真正担子菌であるSchizophyllum commune(スエヒロタケ)による感染症の報告が目立って増加してきているが,その感染の実態は明らかでない.そこで,これまでに我々が関与した本菌の分離症例を臨床的および真菌学的に解析するとともに,海外の報告と比較検討した.まず原因菌の検出あるいは同定を目的として本センターに依頼のあった菌株を対象とし,通常の形態学的検討に加え,交配試験を適宜併用して同定を行った.次いで本菌が分離された症例に関し,患者のプロフィール,臨床経過などを総合的に検討した.血清中のIgG抗体は,S.communeから作成した抗原を用い,ELISA法にて判定した.その結果(1)依頼された真菌(および検体)の中で12例から本菌が検出された.(2)患者の約83%が女性で,また92%が40歳以上であった.(3)全症例の約83%でアレルギー性気管支肺真菌症ないしはmucoid impaction of bronchi様の病態を呈していた.(4)血清中の抗体は82%の患者に検出された.(5)分離された本菌の58%が,通常の形態学的手法では同定不可能な一核菌糸体であった.(6)海外で紹介された症例の検討では,13例(確実例は10例)の文献的報告があり,多くは副鼻腔病変であったが,わが国と異なり半数は侵襲性病変を呈していた.本菌による感染症の報告は世界的にも増加しつつあり,我が国でも今後,真菌症の病原菌として本菌を考慮する必要があると考えられた.

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症例は64歳,男性.平成7年7月まで陳旧性肺結核および肺アスペルギローマの診断にて入院加療を受けた.平成7年11月よりタール便および水様下痢と発熱を認め,十二指腸生検の結果,アミロイドーシスの診断が得られたため抗真菌薬の内服を中止し,中心静脈栄養管理となった.その後,突然呼吸困難が出現し,胸部X線にて左肺野に広範な浸潤影を認め,抗菌薬およびステロイド薬の投与にも関わらず死亡した.剖検時の病理組織学的所見にて,肺,心臓,腎臓,肝臓および消化管にアスペルギルス菌糸を認め,侵襲性アスペルギルス症と診断された.また,右上肺,脾臓,腎臓,副腎,甲状腺および消化管にアミロイドの沈着を認めた.アミロイドーシスと侵襲性アスペルギルス症の合併は極めて稀であり,また本症例では肺アスペルギローマから侵襲性アスペルギルス症と進展し死亡した興味深い症例と考えられ,若干の考察を加えて報告した.

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