日本医真菌学会雑誌
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47 巻 , 3 号
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総説
  • 知花 博治, 三上 襄
    2006 年 47 巻 3 号 p. 129-134
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    Candida albicans のゲノムにはMRS (major repeated sequence) を中心とする数種類の反復配列が含まれている. 2004年にC. albicans の全ゲノム配列が発表されたが, MRSが主な原因となりassembleとfinishingを困難にし, 現在でも染色体ごとに1本に編集されたゲノム配列の報告には至っていない. しかし, 一方でMRS (Ca3, 27A, RPSが含まれる.) は, 菌株ごとにシークエンスやサブリピート構造に多型性を現すため, 種の簡易同定や菌株の分類同定などに用いられ, C. albicans の疫学調査に役立てられて来た. ここでは, MRSの構造解析から全ゲノム構造解析に至るまでの過程とMRSの菌株分類への応用や, さらに最近の知見からMRSが, C. albicans の交配型や薬剤感受性, 糖の資化性など様々な形質に関与することが分かって来たことを紹介する.
  • 吉田 耕一郎
    2006 年 47 巻 3 号 p. 135-142
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    深在性真菌症の血清診断法はわが国の日常診療で多用されている. 中でもアスペルギルス感染症の血清診断法として現在, 最も高い信頼性が認められるのはガラクトマンナン抗原をELISA法で血中に検出する方法である. ただし近年, 本法の測定妨害因子の報告も多く, 検査の運用には注意が必要である. これ以外にもいくつかのアスペルギルス抗原または抗体を検出する方法の検討も進められている. 一方, 深在性真菌症のスクリーニング検査としてわが国で開発された (1→3)-β-D-グルカン測定法は, アルカリ処理―発色合成基質カイネティック法における非特異反応の高頻度出現に伴う偽陽性が問題視されていた. 2005年にこの点の改良がなされ, 本法の臨床的有用性は向上すると思われる. 本稿ではアスペルギルス感染症の血清診断法の最近の流れと, (1→3)-β-D-グルカン測定における非特異反応問題の解明とその測定法の改良に至るまでについて概説する.
  • 上 昌広, 松村 有子
    2006 年 47 巻 3 号 p. 143-153
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    造血幹細胞移植は, 進行期造血器腫瘍に対する根治療法として有効性が確立している. 前処置強度を弱めた移植法が開発され, ミニ移植と称されている. ミニ移植では前処置による副作用は軽度であり, 高齢者や臓器障害を有する患者にも応用可能である. 2000年代に入り, 悪性リンパ腫や一部の固形腫瘍にも有効であることが明らかになり, 更に, 非血縁ドナーや臍帯血を用いたミニ移植の研究も進んでいる. 真菌感染は造血幹細胞移植における主要合併症である. いったん真菌感染症を発症すると予後不良のため, 移植後の真菌感染対策は予防に重点が置かれてきた. 近年の移植を取り囲む状況の変化により, 感染対策も変化しつつある. 院内の環境対策が真菌感染予防に重要なことは言うまでもない. しかし, ミニ移植後の真菌感染発症の中央値は移植後100日で, 多くの場合, 外来治療中に発症する. このため, ミニ移植における真菌感染対策では, 抗真菌剤の予防投与が注目されている. 近年, 複数の新規抗真菌剤が開発され, 臨床応用が進んでいる. 真菌感染症領域で, このように多くの薬剤が同時に開発されたことはなく, この数年以内に真菌感染対策は大きく変化することが予想される.
  • 時松 一成, 門田 淳一
    2006 年 47 巻 3 号 p. 155-159
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    2002年に発売開始されたミカファンギンや2005年に発売開始されたボリコナゾールは, アスペルギルス属に対して抗真菌活性を有する薬剤である. 欧米における大規模臨床試験の結果, ボリコナゾールは, アムホテリシンBに比べ, 侵襲性肺アスペルギルス症に対し優れた有効性を有し, ミカファンギンと同じキャンディン系抗真菌薬であるカプソファンギンは, 好中球減少期における発熱に対し有効性を示した.
    このように, 今後, ますますアスペルギルス症に対する治療薬剤の選択肢は増加し, その治療方法も大きく変化すると予想される一方, 薬剤選択の多様性から生じる臨床現場の混乱を避けるため, 新たな標準的治療法の確立が望まれる.
    本稿では, 新規抗真菌薬をめぐる問題として, non-fumigatus Aspergillus の中でも最近増加が懸念されているAspergillus terreus 感染症に対する新規抗真菌薬の有用性と, 新規抗真菌薬使用下に発生するブレイクスルー感染について記述した.
  • 安岡 彰
    2006 年 47 巻 3 号 p. 161-166
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    HIV合併真菌症について, 1) エイズ動向委員会による平成16年エイズ発生動向, 2) 厚生労働科学研究エイズ対策事業による日和見感染症の動向調査, 3) HIV合併アスペルギルス症の自験例17例の解析を行った. AIDS症例は年々増加傾向にあり, 真菌症はニューモシスチス肺炎35.7%, カンジダ症19.1%, クリプトコックス症2.4%の頻度で認められた. カンジダ症は日本人に, クリプトコックス症は外国籍患者に多く, 2例認められたヒストプラズマ症はいずれも外国籍患者であった. 死亡率ではクリプトコックス症が32.7%と高く, 予後不良であった.
    17例のアスペルギルス症の解析では, 肺アスペルギルス症が13例, 脳病変2例, 副鼻腔および胃に病変がみられたものが各1例であった. アスペルギルス症のリスク因子としてHIV感染者に特徴的であったのはCD4細胞数が10/μl 以下という点であった. 剖検診断の比率が高く, 治療成績も不良であったが, ボリコナゾールによる治療例1例で改善が認められていた.
  • 光武 耕太郎
    2006 年 47 巻 3 号 p. 167-169
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    臓器移植領域における深在性真菌症は, 発生頻度は低くても治療は容易でなく, とくにアスペルギルス症は依然として死亡率が高い. 移植領域では抗真菌薬の予防投与・先制攻撃的治療・経験的治療が重要視されるが, その基準は必ずしも明確ではない. 新規抗真菌薬の登場もふまえて, 今後, 薬剤の位置づけと選択方法が示されていくであろう.
  • 小川 賢二, 奥村 欣由, 二改 俊章, 垂水 修, 中川 拓, 齊藤 裕子
    2006 年 47 巻 3 号 p. 171-178
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    当院で経験した慢性型肺アスペルギルス症 (アスペルギローマ, 慢性壊死性肺アスペルギルス症) 59症例の臨床的検討を行なった. 本症の診断には, レントゲン画像, 喀痰検査, 血清学的検査が主に行なわれていた. 画像所見は, 菌球型が47%, 空洞壁肥厚型が32%を占めた. 喀痰培養で検出した菌は, A. fumigatus が78%, A. niger が13%, A. flavus が2%であった. 血清学的検査では沈降抗体陽性率が81%, 抗原陽性率が11%, β-Dグルカンが基準値を上回った症例が39%であった. また, 臨床症状として, 血痰, 喀血が高頻度に認められた. 治療法は, 抗真菌剤の全身投与, 局所投与が行われていた. 薬剤としては主にアムホテリシンB, イトラコナゾール, ミカファンギンが使用されていた. この他補助療法として, エラスターゼ阻害剤であるミラクリッドの併用やアレルギー的要素が関与していると考えられる症例にはステロイドの併用も行なわれていた. ミカファンギンを使用した慢性壊死性肺アスペルギルス症の6例は, 全例に画像改善が認められた.
    病原因子としてアスペルギルス属の産生するエラスターゼに注目していたが, 菌自身が産生するエラスターゼ阻害物質を発見した. 各種アスペルギルス属の臨床分離株の培養上清についてスクリーニングを行ったところA. fumigatus は12株中5株, A. flavus は2株中1株の培養上清に強い阻害活性が認められた. A. niger では弱い阻害活性を認めた. A. fumigatus 5株とA. flavus 1株の培養上清 (粗阻害物質) は熱に安定で, ヒト白血球エラスターゼにも阻害作用をみとめたが, ブタ膵エラスターゼには阻害作用をほとんど認めなかった. 今後, 臨床応用を目指してさらなる研究を継続して行く予定である.
  • 柴田 信之, 大川 喜男
    2006 年 47 巻 3 号 p. 179-184
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    病原性真菌の細胞壁最外層は, マンナン, ガラクトマンナンなどの親水性の多糖で被われており, 抗原性だけでなく宿主細胞との接着にも関与している. Candida albicans マンナンは, 主鎖がα-1,6結合, 側鎖はα-1,2結合およびα-1,3結合マンノースで構成された基本骨格を持っているが, さらに側鎖にα-1,6結合マンノースによる分岐構造, β-1,2結合マンノース, およびリン酸基の存在する複雑な構造であった. Candida 属マンナン中のβ-1,2結合マンノースは, その結合の様式から1) リン酸基を介してマンナンに置換するもの, 2) 側鎖のα-1,2結合マンノースに置換するもの, 3) 側鎖のα-1,3結合マンノースに置換するもの, という3種類が存在していた. β-1,2結合で連なった側鎖はコンパクトなヘリックス構造をとっていた. この特徴がNMR解析での特殊な化学シフト値や強い抗原性を示す原因と考えられる. これらの特徴を二次元NMRシグナルから読み取ることにより, 各種のマンナンの構造が非破壊的にもかなり解析できるようになった.
  • 安達 禎之, 大野 尚仁
    2006 年 47 巻 3 号 p. 185-194
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    Candida albicans などの真菌の細胞壁には(1→3)-β-D-glucanが含まれている. 樹状細胞やマクロファージに発現するC-typeレクチンに属するDectin-1はβ-glucanに結合する膜タンパク質として菌体の認識に関わっている. しかし, 真菌感染あるいは真菌に対応する免疫機構が関連する疾患においてDectin-1がどのような役割を演じているかは明確ではなく, これらを明らかにすることは感染防御や炎症性疾患の発症と対策を考慮するために重要であると考えられる. Dectin-1のβ-glucan認識能と細胞活性化能を解析するために, Dectin-1変異体およびDectin-1モノクローナル抗体を作製し, 結合活性に関するアミノ酸残基を他のC-typeレクチンと比較した. その結果, Dectin-1はDC-SIGNなどのmannose結合性C-typeレクチンとは全く異なるアミノ酸残基を用いて, Ca2+非依存的にβ-glucanを認識することが示された. Dectin-1による細胞の活性化機構の解析には従来, β-glucanを主成分とする酵母Saccharomyces cerevisiae 由来のzymosanが汎用されている. zymosanは, TLR2発現細胞に作用しNF-κBの活性化を引き起こす. Dectin-1はTLR2発現細胞においてzymosanのNF-κB活性化能を促進した. この促進作用はβ-glucan非結合性Dectin-1変異体では起こらないことから, β-glucanの認識が重要であった. 一方, zymosanのクロロホルム-メタノール処理物はDectin-1結合性を保持しているにも関わらずTLR2との共発現でもNF-κBを活性化できなかった. Candida 由来の精製β-glucanも同様に共発現細胞でも全くNF-κBの活性化を示さないことから, Dectin-1によるβ-glucan結合シグナルのみではNF-κBを活性化するには不十分で, Dectin-1以外の受容体からのNF-κB活性化シグナル誘導も重要であることが示唆された.
  • 荒谷 康昭
    2006 年 47 巻 3 号 p. 195-199
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    ミエロペルオキシダーゼ (MPO) は好中球と単球のみに存在し, 過酸化水素と塩素イオンから次亜塩素酸が産生される反応を触媒する. 筆者はMPOのノックアウト (MPO-KO) マウスを作製して, このマウスの真菌易感染性を解析した. MPO-KOマウスはクリーンな環境下では何ら異常を示さない. ところが, C. albicans を経鼻接種すると, 野生型マウスはまったく死ななかったのに対し, MPO-KOマウスは感染後5日目までに肺炎を起こして大半が死亡した. さらに, A. fumigatus, C. tropicalis, およびT. asahii を接種した2日後の肺での殺菌能も, 野生型に比べて有意に低下していた. MPO-KOマウスのC. neoformans に対する防御能の低下は接種後7日を過ぎてから現れはじめ, 30日後から顕著になった. すなわち, MPOはこれらの真菌に対する生体防御に重要であることが示された. 次に, MPO-KOマウスのC. albicans 易感染性をNADPH-オキシダーゼ欠損マウス (CGDマウス) と比較した. CGDマウスの感染重篤度は菌の接種量依存的に増大した. 一方, MPO-KOマウスは低量の接種では野生型と同程度の軽度な感染しか示さなかったが, 高量を接種するとCGDマウスに匹敵する重篤な感染症状を示した. すなわち, MPOは多量の菌が感染した際の生体防御機構として, NADPHオキシダーゼと同等の重要性を有していることが判明した.
  • 金城 武士, 藤田 次郎, 川上 和義
    2006 年 47 巻 3 号 p. 201-207
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    クリプトコッカスはエイズや血液悪性疾患を代表とする免疫低下宿主に合併する日和見感染症である. 近年, NK細胞, NKT細胞, γδT細胞などによって構築される自然免疫はTh1-Th2バランスの方向性に多大な影響を与え, その後の獲得免疫の質を左右する重要なプロセスであることがわかってきた. クリプトコッカスの感染防御においてはTh1型免疫反応が重要であり, 自然免疫が深く関与していることが推察される. 本稿では自然免疫リンパ球, 特にNKT細胞とγδT細胞に焦点を当て, そのクリプトコッカス感染防御における役割について自験データを中心にまとめてみた.
原著
  • 内田 勝久, 西山 彌生, 山口 英世
    2006 年 47 巻 3 号 p. 209-217
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    酵母のアゾール系薬感受性測定に関して, 現行の日本医真菌学会法 (JSMM現行法) の有用性を検討するために, 本法によって得られる成績がNCCLS M27-A2ミクロ法 (M27-A2法) の成績とどの程度一致するかを最近収集されたCandida spp. 臨床分離株946株を用いて比較検討した. C. albicans およびC. tropicalis に対するfluconazole (FLCZ) のMICは, それぞれ25.3および72.5%の菌株で一致せず, この傾向はトレーリング発育株でとくに顕著であった. JSMM法の終末判定基準を現行のIC80からIC50へ変更したJSMM改変法を用いてM27-A2法と比較した結果, 両菌種の不一致率はそれぞれ11.2および30.8%と大幅に減少した. さらにNCCLS M27-Aガイドラインに提示されているMICブレークポイントの基準を適用してFLCZとitraconazoleに対する「耐性」株の頻度を比較したところ, すべての主要Candida 属菌種においてJSMM改変法のほうが現行法よりもM27-A2法とよく一致した. 以上の成績から, JSMM現行法によるアゾール系薬感受性測定はCandida spp. のトレーリング発育株など少なからぬ菌株について誤った成績を与えること, またこの問題の改善には終末点判定基準の改変が有用であることが示された.
  • Yoshiyuki Okumura, Kenji Ogawa, Kei-ichi Uchiya, Toshiaki Nikai
    2006 年 47 巻 3 号 p. 219-224
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    A novel elastase inhibitor from Aspergillus flavus (AFLEI) was isolated, and biochemical properties of AFLEI were examined. Column chromatography using diethylaminoethyl (DE) 52-Cellulose and Sephadex G-75 was used to purify the inhibitor. The final preparation was found to be homogeneous as indicated by a single band after disc polyacrylamide gel (PAGE) and isoelectric focusing electrophoreses. AFLEI had a molecular weight of 7,525.8 as determined by TOF-MS (time of flight mass spectrometry). The elastolytic activity of elastases from A. flavus, A. fumigatus and human leukocytes were inhibited by AFLEI. However, this activity from porcine pancreas elastase, trypsin, chymotrypsin, thrombin, and Ac1-Proteinase from snake venom was not affected by AFLEI. The fibrinogenase activity of the elastase from A. flavus was inhibited by AFLEI. AFLEI was inhibited by α2-macroglobulin. However, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA-2Na), benzamidine, chymostatin, tosyl phenylalanine chloromethyl ketone (TPCK) and dithiothreitol (DTT) did not show any inhibitory effect on the elastase inhibitory activity of AFLEI.
  • Hossein Mirhendi, Koichi Makimura, Mohamadreza Khoramizadeh, Hideyo Ya ...
    2006 年 47 巻 3 号 p. 225-229
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    Early identification of Candida isolates to the species level is necessary for effective antifungal therapy, and can also facilitate control of hospital infections. Phenotype-based methods for identifying Candida species are often difficult and time-consuming. Molecular biological techniques provide a useful alternative approach. In the present study, the ITS1-5.8S-ITS2 regions of fungal rRNA genes were amplified with universal primers in 20 standard strains. Digestion of the PCR products with one restriction enzyme, MspI, allowed discrimination of medically important Candida species, including C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, and C. guilliermondii. Using this method, we successfully identified 137 clinical isolates of Candida. Among them, C. albicans was identified as the most common species, followed by C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, and C. guilliermondii. This method is a simple, rapid, and cost-effective method for differentiation between species that is applicable in clinical laboratories.
  • Zavalza-Stiker Alicia, Ortiz-Saldivar Blanca, García-Hern&aacut ...
    2006 年 47 巻 3 号 p. 231-234
    発行日: 2006年
    公開日: 2007/07/27
    ジャーナル フリー
    The production of chlamydospores is a diagnostic tool used to identify Candida albicans; these structures also represent a model for morphogenetic research. The time required to produce them with standard methods is 48-72 hours in rice meal agar and tensoactive agents. This time can be shorted using liquid media such as cornmeal broth (CMB) and dairy supplements.
    Five media were tested: CMB plus 1% Tween-80, CMB plus 5% milk, CMB plus 5% milk serum, milk serum, and milk serum plus 1% Tween-80, under different incubation conditions: at 28°C and 37°C in a metabolic bath stirring at 150rpm, and at 28°C in a culture stove. The reading time points were established at 8 and 16 hours. The best results were obtained at 16 hours with CMB plus 5% milk under incubation at 28°C and stirring at 150 rpm. The next most efficient methods were CMB plus 5% milk serum and CMB plus 1% Tween-80, under the same incubation conditions. The other media were ineffective in producing chlamydospores. The absence of stirring at 28°C prevented the formation of chlamydospores within the set time points, and incubation at 37°C decreased their production.
    This paper reports that the time to form C. albicans chlamydospores can be reduced.
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