ストレスは精神疾患の増悪におけるリスク因子であり，個体のストレス感受性がどのように制御されるかは精神疾患の病態生理を議論するうえで欠かせない。この問題に取り組むため，げっ歯類の慢性ストレスモデルを中心にストレス感受性を制御する神経回路の解析が進みつつある。本稿では，哺乳動物のストレス応答系としてよく知られた視床下部─下垂体─副腎系の役割について踏まえたうえで，その機能的修飾に関与する神経回路の役割について最近の知見を議論した。特に成体神経新生の観察される海馬と著明なストレス応答を示す前頭前皮質の神経回路に注目し，近年注目されるモノアミン神経系との相互作用について概観した。近年，経路特異的な遺伝子改変技術の発達により，これらのストレス感受性に関与する脳領域や細胞種が次々と同定されている。一方で，これらの脳領域間には複雑な相互作用が垣間みられ，その統合的理解へ向けた理論的解析が今後の研究課題といえる。

抄録全体を表示

うつ病の発症・病態メカニズムは未だに不明であるが，遺伝的要因に加えてストレスなどの環境要因がかかわると指摘されている。一方，慢性ストレスに曝露された人すべてが精神疾患を発症するわけではない。すなわち，遺伝・環境相互作用にもとづく神経可塑的変化がストレス性精神疾患の病態に関与している可能性がある。精神疾患の病態として想定されている神経可塑性・構造的可塑性異常には脳内の遺伝子発現調節機構が重要な役割を担っている。筆者らはこれまでに，遺伝・環境相互作用に起因するうつ病モデルマウスを用いた検討から，海馬・側坐核・内側前頭前野皮質におけるエピジェネティックな遺伝子発現調節がストレスレジリエンス形成に重要な役割を担っていることを見いだした。本稿では，エピジェネティクスにフォーカスを絞り，うつ病の病態とストレスレジリエンスとのかかわりについて概説する。

抄録全体を表示

海馬はうつ病の治療標的として重要であり，外界からのさまざまな刺激に対して反応性が高い脳部位である。電気けいれん療法は，難治性うつ病患者に適応され，治療反応性が良いことが知られているがその作用機序は未だ不明な点が多い。筆者らは電気けいれん療法モデルである電気けいれん刺激を用いて，海馬での応答性について着目し，歯状回の成熟神経の“脱成熟”様の機能変化と神経新生の促進メカニズムを明らかにしてきた。またうつ治療抵抗性のモデルを用いて，海馬における治療抵抗性にかかわる因子について，神経成長シグナルやドーパミン系シグナルをその候補として見いだした。これら知見から，海馬歯状回神経の表現系変化に伴う刺激応答性の促進が，うつ病からの回復に重要であると考えられる。

抄録全体を表示

概日リズムは，行動や生理機能のみならず，がんや肥満，さらには精神状態にも関与するといわれる基本的生命現象である。多様な疾患が概日リズムの異常と関連していることが知られており，概日リズムを介した調整機構を理解することは，治療戦略への発展に大いに期待できると考えられる。近年，クロノタイプ（日周指向性）とうつ病などの気分障害との関連が示唆されており，朝型タイプではうつ病リスクの低下などのストレス抵抗性を示す可能性が報告されている。そのため，時間生物学的なアプローチから気分障害の分子病態を解明しようとする試みに注目が集まっている。本稿では，概日リズムを切り口に気分障害やストレスに対する影響について概説するとともに，筆者らの睡眠相前進を示す時計遺伝子変異マウスによる慢性ストレスレジリエンスについて紹介したい。

抄録全体を表示

多彩な方向から活発に行われている生物学的研究によって，精神疾患の病態解明は急速に進んでおり，これらの研究で得られた知見を検証するための死後脳研究も最近数多く行われるようになっている。こうした死後脳研究のためには，研究に適した脳試料を提供できるブレインバンクが不可欠である。筆者らは全国に先駆け精神疾患ブレインバンクを構築し20年以上にわたって運営してきた。当バンクは，当事者・家族の積極的参加による運営，賛助会による支援，インフォームド・コンセントによる当事者・健常者の生前登録，開かれた研究活動を基本理念としている。2016年からは日本ブレインバンクネット（JBBN）が組織され，全国に拡がる生前登録者の希望に対応すべく，ブレインバンクの全国ネットワーク化が進められている。本稿ではわが国における精神疾患ブレインバンクの取り組みを紹介するとともに，死後脳試料を用いた精神疾患研究の現状について概説する。

抄録全体を表示

機能分子であるタンパク質の脳における発現解析は，統合失調症の分子病態を解明するうえで不可欠である。死後脳研究には病態以外のさまざまな条件に由来する交絡因子が存在するため，その評価とコントロールは重要である。筆者らは統合失調症死後脳におけるタンパク質発現を中間表現型として，遺伝子多型（SNPs）との関連を解析する研究を行っており，解析には当施設で保管する精神疾患を主とした死後脳と新潟脳研究所に保管されている非精神疾患対照の死後脳を用いて行っている。本稿では，死後脳試料の保管施設の違いという交絡因子によって生じるタンパク質発現への影響について検討した研究と，統合失調症患者死後脳におけるタンパク質発現解析の一例として，aldehyde dehydrogenase 4 family member A1（ALDH4A1）とその発現に影響するSNPsについての研究を取り上げて，それぞれ概説する。

抄録全体を表示

世界各国で，食事中に占める単純糖（砂糖，ブドウ糖果糖液糖など）の消費量は近現代に入り急激に増加しているが，脳機能への詳細な影響の検討は未だ研究途上である。単純糖の摂取量は思春期でもっとも多く，その時期はちょうど統合失調症（SZ）や双極性障害（BD）の発症時期と合致する。筆者らは，思春期における単純糖の摂取過多が上記のような精神疾患の発症に関与するのか，動物モデルを作成することで因果関係の証明を試みた。そして，単純糖の摂取過多は脳の組織学的，行動学的変化をもたらし，その表現型はGlyoxalase‐1という種々の精神疾患で活性や発現低下が報告されている酵素のヘテロ欠損を伴うと決定的なSZやBD様の所見を示す結果となった。筆者らはさらに，作成した精神疾患モデルマウスにおいて非糖尿病性の毛細血管障害，血中から脳内へのGlucose取り込み低下を検出した。そして，これら2つの表現型および，いくつかの異常行動は低容量のアスピリンの長期投与によって予防された。また，マウスで観察された毛細血管障害と同様のものを，SZ，BDの患者死後脳でも検出した。以上の結果は，単純糖摂取過多による何らかの代謝異常により精神疾患が発症しうることを示唆し，血管障害が新たな表現型もしくは治療対象となりうることを示している。

抄録全体を表示

空間的遺伝子発現解析（spatial transcriptomics）は，今年，つまり，2021年に，Method of the Yearに選ばれた解析技術である。単一細胞解析では，一細胞ごとにRNAシークエンスを行うのに対して，空間的遺伝子発現解析では，場所（空間）の情報と結びつけながら，RNAシークエンスを行う。ヒトの脳は大きく発達するため，空間的にも複雑な形状をもっている。このため，精神・神経疾患の研究において死後脳の解析を行う際にも，空間的な位置情報を保ちながら，遺伝子発現解析を行うことが望ましい。現在のところ，その代表的な手法は，10x Genomics社のVisiumと，nanoString社のGeoMX Digital Spatial Profiler（DSP）である。この両者を中心に，空間的遺伝子発現解析について概観する。

抄録全体を表示