日本臨床免疫学会会誌
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39 巻 , 1 号
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総説
  • 中山田 真吾, 田中 良哉
    2016 年 39 巻 1 号 p. 1-7
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      自己免疫疾患の病態形成には,自己応答性T細胞とB細胞の活性化,および産生された自己抗体による組織障害が介在する.濾胞性ヘルパーT(Tfh: T follicular helper)細胞は,B細胞の成熟と活性化,抗体産生を制御するヘルパーT細胞である.動物モデルを用いた基礎研究により,自己免疫疾患の病態でTfh細胞が重要な役割を担うことが報告され,治療標的としての注目を集めてきた.実際,ヒト自己免疫疾患患者の末梢血には,Tfh細胞が疾患活動性や自己抗体価と相関をもって増多する.一方,ヘルパーT細胞の分化と機能はマウスとヒトで異なることが指摘されており,ヒトを対象とした臨床免疫学の重要性が認識されている.近年,Tfh細胞と他のヘルパーT細胞サブセットの間には可塑性と多様性が存在することが示された.このことは,さまざまな病原体に対抗するため生体にとり理にかなった仕組みである一方,複合的な自己免疫疾患の発症と遷延化に関与している可能性もある.今後,ヒトTfh細胞における可塑性/多様性の制御機構が解明されることで,病態の本質的な理解,効果的な治療戦略に貢献するものと期待される.
  • 保田 晋助, 河野 通仁, 嶋村 抄苗, 栗田 崇史, 小谷 俊雄, 渥美 達也
    2016 年 39 巻 1 号 p. 8-17
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      全身性自己免疫疾患に合併する臓器病変に対する有効性の明らかな治療法は少なく,解決しなければならないアンメットニーズが存在する分野である.特に,ループス腎炎,精神神経ループス,多発性筋炎/皮膚筋炎や強皮症に合併する間質性肺病変はしばしば重篤となり生命予後を規定する.症例の少なさや病態の重篤さなどからランダム化臨床研究が難しい事が多い.こうしたなか,ループス腎炎に関しては,シクロホスファミド間欠静注療法がミコフェノール酸モフェチルなどの経口免疫抑制薬に代替されつつあり,さらに生物学的製剤による治療研究が行われるなどようやく新たな展開を向かえつつある.一方,皮膚筋炎に合併する間質性肺病変については急速進行性で予後不良の一群があり,ランダム化比較試験は組みにくい.強皮症合併間質性肺病変に対して,シクロホスファミドの効果は限定的であるが,造血幹細胞移植は治療関連死の問題がある.これらループス腎炎以外の領域でもミコフェノール酸モフェチルや生物学的製剤による治療効果が少しずつ示されている.本稿では著者らの経験も紹介しながら,膠原病患者の臓器合併症の予後と難治性病態に対する免疫抑制治療の発展・展望について概説したい.
  • 村田 憲治, 塚原 智英, 鳥越 俊彦
    2016 年 39 巻 1 号 p. 18-22
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      ヒトには免疫応答を記憶する機構が備わっており,感染症の罹患や重症化を予防する重要な役割を担っている.一方,T細胞の免疫記憶構築システムに関する多くの研究は,マウスモデルを用いて行われている.しかし,ヒトの系とマウスの系では相違点が多く,ヒトにおける免疫記憶機構を解明する必要がある.さらに,腫瘍免疫の分野においても免疫記憶の重要性は指摘されているが,担がん個体では,がん抗原の長期的な暴露によってT細胞は疲弊し,腫瘍抗原特異的なメモリーT細胞が維持されにくいとされている.よって,腫瘍を長期的に拒絶するためには,腫瘍抗原特異的なメモリーT細胞を長期間保持することが肝要である.また,腫瘍に対する養子免疫療法では,分化の進んでいないメモリーT細胞が長く体内に残存して抗腫瘍効果を高めると考えられている.そこで,近年は幹細胞の性質をもったヒトメモリーT細胞集団の養子免疫療法への有効性が期待されている.著者らが同定した新たなヒトメモリーT幹細胞集団は,これまでのメモリーT細胞よりもさらにナイーブT細胞に形質が近く,化学療法耐性といった幹細胞の性質をもつ細胞である.本総説では,この新しいT細胞集団を紹介するとともに,がん免疫療法における免疫記憶の重要性について概説する.
  • 藤尾 圭志
    2016 年 39 巻 1 号 p. 23-29
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      遺伝子発現はエピゲノム修飾による転写因子の結合性の調節により制御されており,この調節機構は染色体を構成するDNAおよびヒストンの,メチル化やアセチル化による修飾から成り立っている.近年,自己免疫疾患の感受性遺伝子多型の多くがエンハンサー領域に存在することが明らかとなり,この事実はエンハンサーの機能を制御しているエピゲノムの重要性を示唆している.DNAメチル化に関しては,全身性エリテマトーデス(SLE)や関節リウマチ(RA)の患者検体におけるエピゲノムワイドの解析が行われ,疾患発症に関わる重要な遺伝子のDNAメチル化が低下していることが明らかとなりつつある.ヒストン修飾については,解析に必要な細胞数の多さからこれまであまり進んでいなかったが,最近の技術の進歩により少数細胞からの解析が可能となってきている.エピゲノム修飾は遺伝素因と環境要因双方の影響が統合されるレベルであり,ヒト疾患におけるエピゲノム修飾を遺伝素因と環境要因と関連付けつつ詳細に解析することで,ヒト疾患のメカニズムが明らかになることが期待される.
  • 福島 聡
    2016 年 39 巻 1 号 p. 30-36
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      切除不能メラノーマに対しては,40年間にわたって有効な治療はなかった.しかし,抗PD-1抗体ニボルマブや抗CTLA-4抗体イピリムマブといった免疫チェックポイント阻害剤の登場で状況は一変した.免疫チェックポイント阻害剤は免疫抑制系を阻害し,腫瘍免疫を活性化する薬剤であるが,免疫療法として初めて大規模ランダム化試験でその有効性を証明した.夢の新薬である免疫チェックポイント阻害剤であるが,種々の免疫関連有害事象(irAE)が起きる.免疫チェックポイント阻害の時代においては,これまでにどのようなirAEが報告されており,どのような徴候に留意してフォローすべきかを頭に入れておくことは,臨床家にとって非常に重要である.irAEについて概説し,皮膚,消化管,肝臓,肺など項目ごとに既報を紹介し,免疫チェックポイント阻害剤使用における注意点をまとめる.
  • 平田 信太郎, 田中 良哉
    2016 年 39 巻 1 号 p. 37-41
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      関節リウマチの疾患活動性には,身体所見や患者・医師の主観的評価を組み合わせた指標が用いられてきた.これらの指標は多くの臨床試験においてRAの治療成績向上に貢献してきたが,より客観性の高い指標が望まれてきた.A Multi-Biomaker Disease Activity(MBDA)スコアは,12のバイオマーカー(VCAM-1, EGF, VEGF-A, IL-6, TNF-RI, YKL-40, MMP-1, MMP-3, leptin, resistin, SAA, CRP)を基に,1-100の整数スコアとして算出される,血清検査による新しい関節リウマチの疾患活動性評価法である.この指標は,単に疾患活動性を反映するのみならず,関節破壊や寛解後の薬剤減量の指標としても有用であることが明らかにされてきた.本稿では関節リウマチの疾患活動性評価とその問題点,ならびに,MBDAスコアと呼ばれる関節リウマチの新たな客観的指標について概説する.
第43回総会ポスター賞受賞記念論文
  • 東 直人, 片田 圭宣, 北野 幸恵, 西岡 亜紀, 関口 昌弘, 北野 将康, 橋本 尚明, 松井 聖, 岩崎 剛, 佐野 統
    2016 年 39 巻 1 号 p. 42-50
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      シェーグレン症候群(Sjögren's syndrome: SS)患者では口腔乾燥症状に加え,口腔粘膜や舌乳頭の萎縮,難治性口内炎などを生じ,それに伴う口腔内の疼痛や不快感によりquality of life(QOL)が著しく低下する.このような口腔内病変の形成は主に唾液分泌量減少による口腔内クリアランスの低下に起因すると考えられている.しかし,唾液には種々の生理作用があり,その障害が病態形成に関与している可能性があると考え,唾液中に含まれ口腔と消化管の粘膜保護や組織修復に促進的な役割を果たしているとされるepidermal growth factor(EGF)とSSにおける口腔内病変形成との関連性を検討し,将来の治療介入の可能性を追求した.その結果,SS患者では進行に伴い唾液分泌量のみでなく,唾液中EGF量も低下することが判明した.罹病期間が長期化すると,唾液中EGF量減少は唾液分泌量減少に比べ短期間で進行していた.そして,この唾液中EGF量低下という「唾液の質」の低下が口腔内病変の形成や難治化,口腔内QOLの低下と強く関与していることが示唆された.これらより,EGFを何らかの方法で口腔内に補充することができれば,SSの新規治療介入ポイントになると考えられた.
  • 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 山本 一彦, 藤尾 圭志
    2016 年 39 巻 1 号 p. 51-58
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      Transforming growth factor(TGF)-βファミリーは,広範な生物学的活性を有するサイトカインファミリーで,哺乳類では構造的相同性の高い3つのアイソフォームTGF-β1, 2, 3が存在する.免疫学においては,抗炎症作用を有する制御性T細胞(regulatory T cell: Treg)誘導能や,interleukin(IL)-6とのコンビネーションによる炎症性Th17(T helper 17 cell: Th17)細胞誘導能を有するTGF-β1に関する研究が中心となっている.TGF-β2およびTGF-β3は免疫学においては重要な役割を果たしていないと考えられてきたが,近年,TGF-β3によるTh17細胞の誘導や液性免疫制御能などが報告され,TGF-β3の免疫学的恒常性維持における役割が注目されてきている.抗炎症作用と炎症促進作用を共に有するTGF-β1とTGF-β3は,線維化や軟骨形成などに対しては逆の作用を有し,その治療応用にはTGF-βアイソフォーム毎の詳細な抑制メカニズムの解明が重要となる.本稿では,免疫制御機構におけるTGF-βファミリーサイトカインの機能および自己免疫疾患制御機構における役割や標的細胞に焦点を当て,当研究室で得られた最新の知見も含め概説する.
  • 前田 悠一, 熊ノ郷 淳, 竹田 潔
    2016 年 39 巻 1 号 p. 59-63
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      関節リウマチに代表される自己免疫疾患の発症には遺伝的要因,環境要因の関与が示唆される.環境要因の一つとして,腸内細菌叢の変化について研究が進められている.腸内細菌が注目されている理由の一つに解析方法の進歩が挙げられる.16S rRNAを標的とした次世代シークエンス法により,難培養細菌のDNA配列レベルでの菌種同定が可能になった.本論文では,腸内細菌叢とマウス及びヒト関節炎との関連について紹介する.腸内細菌叢は,関節炎モデルマウスにおいて重要な役割を示す事が明らかにされている.K/BxNマウス,IL-1受容体アンタゴニスト欠損マウスのような関節炎モデルマウスは腸内細菌叢がないと関節炎を発症しないが,特定の腸内細菌の定着により関節炎を発症する.また,ヒト関節リウマチ患者においても腸内細菌叢の異常がフィンランド,アメリカ合衆国,中国において認められた.腸内細菌叢の異常と宿主の免疫異常の関係を明らかにすれば,腸内細菌叢を対象にした新たな治療あるいは発症を予防する戦略が期待される.
  • Sumie HIRAMATSU, Koichiro OHMURA, Hideaki TSUJI, Hiroshi KAWABATA, Tos ...
    2016 年 39 巻 1 号 p. 64-71
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      TAFRO syndrome is a newly defined disease entity which is characterized by thrombocytopenia, anasarca, myelofibrosis, renal dysfunction, and organomegaly. A histological pattern of multiple lymphadenopathy of atypical Castleman's disease (CD) is also an important characteristic. A 48-year-old man was referred to our hospital with fever, asthenia, bilateral pleural effusion, ascites, generalized edema, dyspnea, hypoalbuminemia, severe thrombocytopenia, anemia, renal failure and proteinuria, whereas bacterial culture and serological and PCR tests for various viruses were all negative. A CT scan showed multiple lymphadenopathy and tissue sampling of inguinal lymph nodes showed a compatible histology with plasma cell type CD. A diagnosis of TAFRO syndrome was made. Ten days after hospitalization, sudden cardiac insufficiency and anuria developed. Despite glucocorticoid pulse therapy, tocilizumab and plasmapheresis, clinical and laboratory features did not improve. On the 34th hospital day, we started rituximab. His general condition started to improve in several days, and by one month later anasarca had improved drastically. Thrombocytopenia and renal function gradually improved and finally normalized. Cardiac motion also improved. This is the first report of a TAFRO syndrome patient with cardiomyopathy, who was successfully treated with rituximab.
  • 荻田 千愛, 松井 聖, 岸田 大, 覚道 真理子, 矢崎 正英, 中村 昭則, 東 幸太, 壺井 和幸, 安部 武生, 横山 雄一, 古川 ...
    2016 年 39 巻 1 号 p. 72-77
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      家族性地中海熱(Familial Mediterranean fever = FMF)は,持続時間が1~3日と比較的短い周期性発熱と無菌性の漿膜炎を主徴とする単一遺伝性自己炎症性疾患に含まれる.自己炎症性疾患は自己免疫疾患,感染症と異なり,自己抗体,自己反応性T細胞,および病原体は同定されず,病因としては獲得免疫ではなく,自然免疫系の異常と考えられている.FMFはMEFV(Mediterranean fever)遺伝子の異常に伴うインフラマソームの機能異常により,IL-1βの産生が起こる自己炎症が病態の中心にある.地中海沿岸地域で最も有病率が高いのだが,本邦でも多数の症例が報告されている.本邦では,1976年に初めて症例報告されたが,MEFV遺伝子変異を有する症例が記載されたのは2002年のShinozakiらおよびTomiyamaらが最初であり以後遺伝子解析を含めた症例の集積が進んでいる.明らかな性差はなく,常染色体劣性遺伝を呈することが多いとされている.臨床症状や発熱の周期性により,典型例と非典型例に区分されており,典型例の発症年齢は成人発症例が比較的多い.今回,家族歴がなく,周期的な発熱と腹痛を主訴とし,MEFV遺伝子解析からFMFと診断した1例を報告する.症例は本邦に多い成人発症であり,遺伝子解析後にコルヒチンにより治療し,良好な経過をとっている.
  • 日和 良介, 荒瀬 尚
    2016 年 39 巻 1 号 p. 78-83
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      主要組織適合遺伝子複合体(major histocompatibility complex; MHC)クラスII分子は,T細胞にペプチド抗原を提示する際に用いられる,免疫系において重要な分子である.また,MHC分子は様々な自己免疫疾患の感受性に最も強く影響を与える遺伝子である.著者らは,分解を免れた小胞体内のミスフォールド蛋白質を細胞表面へ輸送するという,MHCクラスII分子の新しい機能を発見した.興味深いことに,ミスフォールド蛋白質とMHCクラスII分子の複合体は,関節リウマチや抗リン脂質抗体症候群などの自己免疫疾患で出現する自己抗体の特異的な標的であることが明らかになった.さらに,ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体に対する自己抗体の結合と,MHCクラスIIアリルによって規定される疾患感受性の間に強い相関関係が認められた.ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体は自己免疫疾患の発症あるいは病態に関与している可能性が考えられる.
症例報告
  • 川崎 達也, 神谷 麻理, 中川 淳, 高際 淳, 川原 譲, 野々村 美紀
    2016 年 39 巻 1 号 p. 84-89
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/05/14
    ジャーナル フリー
      症例は77歳 女性.15年前,他院にて関節リウマチ(RA)と診断.メトトレキサート(MTX)8 mg/週で効果不十分にて,6年前よりエタネルセプト(ETN)50mg/週にて治療された.3年前に当院紹介され,アダリムマブ(ADA)40mg/2週とMTX 8 mg/週にて低活動性を維持していた.約1ヶ月前より湿性咳嗽が出現,2週間前外来にて胸部X線上,肺野に浸潤影を認めた.ADA, MTX中止,レボフロキサシン内服にて軽快せず当科入院した.末梢血好酸球増多(2539/μL),血清総IgE(538.0 IU/ml)とアスペルギルス特異的IgE,アスペルギルス沈降抗体の上昇を認めた.気管支鏡検査にて鋳型状の喀痰あり,病理組織検査にて好酸球の集蔟,Grocott染色陽性の菌糸を認めた.以上よりアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)と診断した.プレドニゾロン(PSL)0.5mg/kg/日,イトラコナゾール200mg/日を開始したところ,3ヶ月後には肺浸潤影は消失した.文献検索をした限りでは,ADA投与中のRAにABPAを合併した報告は認めず,本例が初報告と考えられた.biologicaldisease-modifying antirheumatic drugs(bDMARDs)投与中の肺合併症の鑑別について示唆に富む症例と考え報告する.
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