樹状細胞は初期免疫や獲得免疫の誘導と調整に必須の抗原提示細胞である. 肉芽腫性免疫応答は, いわゆる遅延型過敏反応の発現様式をとる免疫応答の1つであり, 病理学的に肉芽腫はマクロファージやこれに由来するとされる類上皮細胞や多核巨細胞, そして周囲のリンパ球浸潤で特徴づけられる. 肉芽腫形成は, 抗酸菌や真菌などのさまざまな感染症やサルコイドーシスなどにおいて特徴的に認められる. 近年の樹状細胞研究の進歩に伴い, 肉芽腫性免疫応答に於ける樹状細胞の重要性が報告されつつある. 本稿では, 肉芽腫形成・肉芽腫性疾患における樹状細胞の役割について概説する.

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サルコイドーシスは非乾酪壊死性の肉芽腫性病変を全身臓器に生じる原因不明の慢性炎症であるが, 眼においても肉芽腫性炎症を来たし, 肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する代表的疾患である. 本稿ではサルコイドーシスの特徴的といわれているぶどう膜炎の眼病変を解説し, 眼科の立場から現行のサルコイドーシス診断基準と眼サルコイドーシス診断の手引きを再検討し, その問題点について考察する.

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心臓サルコイドーシス (心サ症) はサルコイドーシスによる死因の多くを占め, 治療開始時期が予後を左右するため早期診断が極めて重要である. 本研究は循環器内科の立場から観た心サ症患者の診断・治療・予後に関する現状と問題点を検討することを目的として行われた. 臨床的に拡張型心筋症と診断され, 心筋組織所見より心サ症が明らかになった患者10例 (左室縮小形成術切除心筋6例, 生検心筋2例 (うち1例は手術中の生検), 剖検心筋2例) を対照の特発性拡張型心筋症患者10例 (左室縮小形成術施行例) と比較検討した. 結果は心サ症患者において, 1) 心臓以外の臓器病変が臨床的に明らかでないため拡張型心筋症と誤診されている症例が多くみられた. 2) 拡張型心筋症と診断された心サ症患者は, 中高年発症で非虚血性心筋症の病態を呈すること, 高度房室ブロックや局所的心室壁運動異常 (心室瘤, 心室中隔菲薄化など) が先行するなどの特徴が認められた. 3) 経過は慢性進行性のものが多いが, 一部に若年発症し急性激症の経過をとるものがみられた. 4) 分子生物学的および免疫組織学的検索で特異的な炎症性サイトカインの発現亢進が認められ, 多くが1型ヘルパーT細胞 (Th1) 関連サイトカインであった. また, これらについて代表症例を挙げて問題点を指摘した. 以上より, 心臓以外の臓器病変が明らかでない場合は心サ症を拡張型心筋症または原因不明の心筋症と誤診することが多い. 心サ症の疫学, 病因, 病態 (活動性), 治療, 予後などに関して明らかにされていない点が多く, 心サ症に対する感度および特異性が高い診断法, 的確な活動性の評価法の確立のみならず病因・病態の解明が待たれる.

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大阪地区サルコイドーシス症例の合併症は, 肺癌, 悪性リンパ腫, 胃癌, 大腸癌, などの悪性腫瘍, 肺結核, 結核性胸膜炎, 膿胸, 肺アスペルギルス症, 帯状庖疹, C型肝炎, 水痘肺炎などの感染症, その他では気管支喘息, 関節リュウマチ, シェーグレン症候群, 急性ITP, 高尿酸血症など, 合併症による死亡剖検例では悪性腫瘍, 感染症, 脳卒中, 心筋梗塞などが多い.

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心臓サルコイドーシス (心サ症) では心室中隔の障害とこれによる菲薄化が特徴的であるが, 左室肥大例も報告されている. そこで今回, サ症確定診断例において心臓超音波法および心筋シンチグラム上異常所見を示した連続70症例を対象に, 左室肥大例の出現頻度, 臨床的・病理学的特徴について解析した. 左室肥大は20例 (29%) に認められ, 中隔菲薄型31例 (44%) に次いで多い形態異常であった. 超音波上, 特発性肥大型心筋症 (HCM) と類似した左室中隔肥厚 (ASH) を伴う例が17例あり, また多くの例で中隔基部の輝度上昇を伴っていた. 10症例において心筋生検を施行したが, 光顕上, 心筋細胞肥大, 間質の線維化および脂肪変性を認めたがHCMに特徴的な心筋錯綜配列は認めなかった. 心サ症において左室肥大を示す例は稀ではないが, 形態的にはASHを示す症例が多く, HCMとの鑑別が問題になると考えられた.

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サルコイドーシス (サ症) の難治性の内・外因については, 心サ症9例を中心として検討し, その病因的治療についても症例呈示を行った (日サ会誌20 (1), 2000). しかし, なお循環器医などより難治例に対する他の治療法を求めるコメントも到来する. その要旨は, 何十年にも渡り難治性サ症は, ステロイドを始めとする免疫抑制剤により治療されてきて, 長期的には難治性の解決にならないという事である. 私達は平成11年よりミノサイクリン (MINO) による治療を試み, 現在までの自験4例全例に有効性を認めた. ミノサイクリンには本文に述べるように, AIEとIMPがあるとされるが, 抗生剤の代表的3剤のMICを対比すると, その効果は上気道の常在菌である連鎖球菌に一致が認められる様である.

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症例は65歳, 女性. 1999年よりHugh-Jones II度の労作時息切れを自覚し, 2000年の健康診断で胸部異常影を指摘された. 11月に当科を紹介受診. 左側肺優位の線維化肺所見に加え肺門, 縦隔, 腋窩リンパ節腫大を認め, ぶどう膜炎の併発, ACE, リゾチームの高値よりサルコイドーシスが疑われたが, 豊胸術の既往がありアジュバント病に伴う間質性肺炎の可能性も考えられた. 気管支鏡検査では確定診断に至らず, 胸腔鏡下肺生検, 傍大動脈リンパ節生検を施行した. 傍大動脈リンパ節に典型的な類上皮細胞肉芽腫を認め, 肺組織所見もサ症の肺病変として矛盾しない所見でありサルコイドーシスと診断した. 胸腔鏡下生検が確定診断に有用であった.

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症例は, 59才女性. 平成15年5月初旬より労作時呼吸困難が出現し, 胸部レントゲン上両側胸水を認めたため, 5月30日に精査目的で当科入院となった.
胸部CTでは, 胸水および肺内結節影を認めた. 気管支鏡検査では, 気管支に多数のサルコイド結節様病変を認め, 気管支肺胞洗浄ではリンパ球優位でCD4/CD8比は, 2.81であった. 胸水は滲出液であり, ADAは24.9U/Iと正常であった. 胸水の原因精査目的で胸腔鏡下肺生検を施行したところ, 胸膜および肺内に気管支鏡検査と同様の結節病変を認め, 病理所見では, ラングハンス型巨細胞を伴う非乾酪性類上皮細胞肉芽腫病変でありサルコイドーシスと考えられた. 両側胸水を伴ったサルコイドーシスは比較的まれと考え, 若干の文献的考察を加え報告する.

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症例は44才女性. 2002年12月から霧視, 全身倦怠感, 背部痛, 39℃の高熱が相次いで出現し, 4月燕労災病院整形外科入院. 炎症所見なく, 髄液細胞数が単核球優位軽度増加, 脊椎MRI正常, 不明熱として同院血液内科紹介. 左鼠径部リンパ節生検で非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認め, 同院呼吸器内科紹介. ツ反陰性, 血清ACE35.51U/L, 両側ぶどう膜炎, 胸部画像所見からサルコイドーシスと診断顔面神経麻痺も出現し, 当科転院. 耳下腺表在リンパ節腫脹, 左半身知覚低下, 三叉・顔面・内耳神経症状, 左季肋部疹痛, 単核球優位の髄液細胞数増加と蛋白, β2MG, ACE上昇あり, 頭部MRI正常. Gaシンチで両側肺門部, 両耳下腺に集積. Heerfordt症候群を呈し, 中枢神経病変を伴うサ症と考えた. プレドニゾロン50mg/日内服で嗅覚・味覚低下以外の症状は速やかに改善. 同症候群で高熱を示す例は少ないが, 本症例の如く多発脳神経障害例では高熱を呈し易く, 神経根障害を伴うと体節支配に一致した疹痛を伴うことは注目すべきことである.

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小径線維ニューロパチー (small fiber neuropathy, 以下SFN) を認めたサルコイドーシス (以下サ症) の2症例を経験した. 71歳と67歳の女性が当院に紹介され, 2症例とも手足のシビレなどの症状を呈していた. 神経学的所見として, 両側上下肢遠位部に対称性の温痛覚低下を認めたが, 触覚, 関節位置覚, 振動覚は正常であった. 両者に発汗の低下と便秘がみられた. 神経伝導速度と針筋電図検査では異常は認められず, これらの所見は小径線維ニューロパチーに合致していた. 生検皮膚組織の末梢神経のPGP9.5とP75による免疫染色により, 皮膚組織の末梢神経軸索密度が正常と比して有意に減少し軸索障害が有意に増加していることが確認されSFNと確定診断した. 症例1は, ジクロフェナクや塩酸メキシレチンによって, 症例2は, 塩酸アミトリプチリンの投与で症状は軽減された. 従来, サ症の末梢神経病変は脳神経麻痺と多発単神経炎で代表されるとされていたが, この2症例の経験から, これまで考えられていたよりもSFNの合併の頻度は高いことが推測される. サ症にともなう多彩な神経障害の診断において, 神経伝導速度と皮膚生検はその中からSFNを鑑別する有意義な検査方法といえる.

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症例は42歳, 男性. 35歳の時に会社検診時の胸部X線にて両側肺門リンパ節腫脹と左上肺野の小粒状影を指摘され, 当院紹介となり, 経気管支肺生検よりサルコイドーシス (サ症) と診断された. 当院入院時に右大腿部に腫瘤を認め, 同部の生検にて筋サ症と診断した. 無治療で経過を観察したところ, 右大腿部の腫瘤は消失した. 2003年4月に背部痛のため近医を受診. 尿管結石を指摘され, その時の腹部CTで, 肝表面の著明な不整と肝・脾内部の多発性の低吸収域を認めたため, 精査目的で当院入院となった. 肝病変の精査のため, 腹腔鏡を施行したところ, 肝表面は地図状の白苔によりび慢性に覆われていた. 肝生検標本では, 非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認めた. 以上より肝サ症と診断し, プレドニゾロンを40mg/日より開始したが, 不慮の事故で死亡した. 異時性に腫瘤型筋サ症と肝サ症を認め, サ症の多彩な臨床像を知る上で貴重な症例と考えられた.

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今回我々は, ステロイドに反応する発熱, 急性腎不全, 問質性肺炎, ぶどう膜炎を認め, 経過中血清アンジオテンシン変換酵素 (ACE), リゾチーム高値を呈したため, サルコイドーシスが疑われ, 最終的に剖検にて悪性リンパ腫 (peripheral T cell lymphoma, unspecified) との診断に至った1例 (81歳, 女性) を経験した. 本例でみられたぶどう膜炎, 問質性腎炎は悪性リンパ腫に関連したもの, 血清ACE高値は悪性リンパ腫の浸潤による胆汁うっ滞性黄疸によるもの, 問質性肺炎はカリニ肺炎やサイトメガロ肺炎によるものと推察された. サルコイドーシスの診療に関わる臨床医にとって, 診断に難渋した本例は教訓的な症例と考え, 文献的考察を加え報告する.

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症例1は59歳男性. 2003年7月に咳嗽・微熱が出現し胸部単純写真にて右肺門部の腫瘤影を指摘された. 肺癌が疑われTBLBやCT・エコーガイド下肺生検を行ったが, 肺癌の確定診断は得られなかった. 血清C-ANCAの上昇が認められ, Wegener肉芽腫症を疑い開胸肺生検を行った. 切除標本よりWegener肉芽腫症の診断が得られ, ステロイド・免疫抑制剤の投与を開始した. 症例2は53歳女性. 鼻閉, 鼻汁にて発症し近医の耳鼻咽喉科を受診したところ, 副鼻腔CTで腫瘍性病変が認められた. 血清C-ANCAは陰性であった. 胸部CTでは右下葉に腫瘤影が認められ, 右下葉切除術を施行した. 組織学的にWegener肉芽腫症の確定診断が得られ, ステロイドと免疫抑制剤の投与を開始した. 副鼻腔CTのフォローアップはされていないが, 自覚症状や炎症反応は明らかに改善することができた. 以上, 外科的肺生検により診断確定したWegener肉芽腫症の2例を経験したので, 文献的考察を含めて報告する.

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サルコイドーシスは原因不明の全身性疾患で, 基本的に慢性経過を辿る. 病変部位は全身性に認められ, 治療適応となるものは, 心臓, 中枢神経系など限られている. ステロイド薬は標準的治療薬であるが, 治療導入時期, 投与量と期間, 減量と再発, 維持療法, 長期予後などをめぐって, その功罪が議論されている. 一方, 免疫抑制薬や抗サイトカイン薬などの臨床成績はまだ十分蓄積されてはいない. 最近の報告とステロイド治療の臨床経験にもとづいて, 最近サルコイドーシス治療の考えかたをレビューした.

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ステロイド節約作用を有する多くの新しい治療薬が試みられてきたのはサルコイドーシス慢性症例群に対してである. このレビューでは, 新しい治療薬のうちミノサイクリン (抗菌薬), レフルノマイド (Leflunomide: 細胞毒性薬剤), インフリキシマブ (lnfliximab: 抗TNF薬剤) の3つの薬剤の本症への治療可能性を考察する.
ミノサイクリンとドキシサイクリンは本症に有効であることが報告されているが, われわれが57症例に投与した経験では少なくとも40%で治療反応性があり, 主に皮膚病変への有効性が示された. ミノサイクリンはPropiniobacterium acnesに有効であるが同時に抗炎症作用もあるので, 本薬がサルコイドーシスに有効だとすると抗菌作用と抗炎症作用の両者の可能性が考えられる. 細胞毒性薬剤は慢性サルコイドーシスの標準的な治療薬である. Leflunomideは本症に有効性が実証されているメソトレキサート (MTX) と類似の代謝拮抗剤で毒性はより少ない. 最近のわれわれの経験では眼病変に対してより有効であったが, 肺病変に対しても70%を超える症例で治療効果がみられた. MTXよりも服薬しやすく毒性は低かった. 活動性サルコイドーシス肺胞マクロファージからのTNF遊離量増加が報告されている. InfliximabはTNFに特異的に結合するキメラモノクローナル抗体で, 関節リウマチとクローン病での治療効果が報告されている. サルコイドーシスへの治療効果は症例報告の段階であるが, われわれは5mg/体重1kgの週2回投与を4-6週間ごとに反復する方法で治療効果を検討している. Infliximabの治療効果はTNFの不活性化だけではなく, TNF産生細胞への細胞毒性も関与していると考えられる. ただし本薬は結核の再燃をきたしやすいことに注意する必要がある.

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