サルコイドーシスにおける病変の収束と慢性化・進展については, 十分な解明をみておらず, このことが, 臨床的にも, 治療導入の時期や経過予測に多くの混迷をもたらしていることも現実である. 我々は, サルコイドーシス約2,000症例を対象として, 臨床経過を追跡し, 予後因子を評価した. かつ病変の慢性化という点に着目した病態生理学的研究を行ってきたので, 統括し報告する.

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マクロファージ内における寄生菌の殺菌を担うIL-12/IFN-γ経路は, 結核菌をはじめとする抗酸菌に対する免疫機構の中できわめて重要な役割を果たしている. 近年, 明らかな細胞性免疫不全のないBCG重症副反応例や非結核性抗酸菌感染症患者の中に, 本経路のサイトカイン, サイトカイン受容体, シグナル伝達物質の遺伝子変異を有する症例が存在することが明らかになってきた. この一連の免疫異常症では結核菌に対する易感染性も認められる. 本稿では, 本邦で初めて見出された常染色体優性遺伝IFN-γ受容体1部分欠損を中心に, IL-12/IFN-γ経路異常症の各病型の臨床像, 病態生理, 遺伝子解析について述べる. また, 肺結核患者を対象としてIL-12/IFN-γ経路の関連分子を中心とした候補遺伝子のスクリーニングを行った結果, 日本人においてIL-12受容体β1遺伝子 (IL12RB1) の特定の多型が結核感受性や結核の重症度に関連していることが明らかになったので, その成績を併せて紹介する.

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WASOG作業部会の取り決めにより, 4施設 (札幌鉄道病院, JR東京総合病院, 日本赤十字社医療センターと京都大学) で5年以上経過観察したサルコイドーシス症例を寛解 (完全寛解, 部分寛解), 残存, 治療暦 (最近1年以内の治療なし), 現在治療中, 悪化という観点から9型 (寛解: 1. 未治療, 2. 治療暦有, 部分寛解: 3. 未治療, 4. 治療暦有, 残存: 5. 未治療, 6. 治療暦有, 現在治療中: 7. 無症状, 8. 有症状で最近1年以内の悪化なし, 9. 有症状で最近1年以内の悪化あり) に分類した. 完全寛解が2%から44%, 部分寛解が3%から15%, 持続が3%から28%, 現在治療中が25%から60%であった. 治療に関しては経口ステロイド, 局所ステロイド (吸入ステロイドと点眼ステロイド), 免疫抑制剤, 抗生剤, 抗うつ剤, NSAIDsが含まれていた. 現在治療中の内容を経口ステロイド剤に限定した場合は1%から45%で平均が21%であり, 実質的な現在治療中を反映した結果と考えられた.

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組織学的に類上皮細胞肉芽腫を証明したサルコイドーシス516例 (病期0, 150例; 病期1, 256例; 病期2, 86例; 病期3, 24例) において各種検査所見 (血清ACE, 血清リゾチーム, 血清免疫グロブリンG (IgG), ツベルクリン反応 (ツ反), 気管支肺胞洗浄 (BAL), ガリウム・シンチグラフィー) を診断時に行い, 異常の陽性率を解析した. BALはリンパ球比率とCD4/CD8比の少なくとも1つが異常な場合, 陽性とした. 全体ではACEが49.8%, リゾチームが51.7%, IgGが13.8%, ツ反が69.2%, BALが86.0%, ガリウム・シンチグラフィーが82.2%で陽性であった. 病期1と病期2ではIgG以外, 5つの検査で陽性率が高かった. 病期0の解析では, ACE, リゾチーム, IgGの陽性率が低く, ツ反, BAL, ガリウム・シンチグラフィーが50%以上の陽性率を示す重要な検査であった. 病期3ではBHLを有する病期1と病期2と比較しACEとガリウム・シンチグラフィーの陽性率が低かった. 病期0と病期3ではBHLを有する症例と比較し各種検査で陽性率が低く, 診断には組織学的証明が必要である.

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サルコイドーシスは全身性疾患であり, 病勢が中枢神経・末梢神経・筋に及ぶことも稀ではない. こうした神経内科領域のサルコイドーシスはその組織特性からも難治性であることが多い. 今回我々はサルコイドーシスの神経・筋病変に関するアンケート調査を専門医に対して全国規模で実施した. その結果, サルコイドーシスは中枢神経, 末梢神経, 筋の, いずれにおいても比較的稀な病態であることが判明した. そのためサルコイドーシスの神経・筋病変は組織立った検討がなされえないでいる分野であると言える. 一方, 難治性サルコイドーシスの定義に関しては, 疾患の遷延性, 重症性, 治療抵抗性などの組み合わせをもって難治性ととらえる傾向があるものの, その概念自体に医師間で大きな差異が存在した. 今後は難治性疾患としてのサルコイドーシスの神経・筋病変に関して系統だった検討をなしうるような方策を確立することが重要である.

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症例は43歳女性. 口渇, 多飲, 多尿, 無月経を主訴に日本赤十字社医療センター受診. 胸部単純X線所見, 胸部CT所見, ぶどう膜炎, 血清ACE値上昇, ガリウムシンチグラフィー所見などからサルコイドーシスと診断した. 同時に水制限試験/バソプレッシン負荷試験にて中枢性尿崩症と診断し, 頭部MRI上Gd-GTPAにて造影される下垂体腫大を認めたことからサルコイドーシスによる尿崩症と考えた. 前葉ホルモン負荷試験では視床下部-下垂体-性腺系の遅延反応を認めた. ステロイド治療により, 月経は正常に復し下垂体の腫大は軽快したが, 尿崩症の改善は得られなかった. 臨床経過からはサルコイドーシスによる視床下部障害があるものと考えた. サルコイドーシスによる尿崩症に対してステロイド治療は可及的速やかに投与すべきと考えるが, 臨床的に改善が得られていない症例も多いため, 無効と判断した例には漫然と使用しない方針が現実的と考えられた. 無効例に対する代替治療は今後の課題である.

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心臓サルコイドーシスと診断した家族発症例を経験した. 症例1 (姉) 73歳時にサルコイドーシス診断, その1年3ヵ月後に完全右脚ブロック出現, 心臓超音波検査 (心エコー) にて心室中隔基部菲薄化及び左室壁運動低下, ホルター心電図にて非持続性心室頻拍を認め, 心臓サルコイドーシスと診断した. ステロイド治療に対する本人の同意が得られず未治療で経過観察中である. 症例2 (弟) 61歳時にサルコイドーシスと診断, その2年5ヵ月後に完全右脚ブロック出現, 左室造影で壁運動低下を認めた. ステロイド治療を開始するも3ヵ月後に持続性心室頻拍が出現, 電気的除細動を必要とした. この時の心エコーにて心室中隔基部菲薄化あり, 壁運動低下の進行 (EF48%) を認め, 心臓サルコイドーシスと診断した. ステロイド増量及び埋め込み型除細動器 (ICD) の植込みを行ったが, ステロイド漸減中に心室頻拍によるICD作動を認めた. 心室頻拍に対し塩酸アミオダロン内服中である.

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症例は, 85歳女性. 2005年12月, 胸部X線所見で両側肺門部リンパ節腫脹を認め, 虹彩炎あり, 皮膚生検陽性でありサルコイドーシスと診断された. 心電図は初診時異常なく, 経過観察中完全右脚ブロックが出現し, ホルター心電図で一過性完全房室ブロックを認め, ペースメーカー挿入予定であったが, 意識消失を伴う完全房室ブロックを認め緊急入院となった. 心超音波検査で心室中隔菲薄化を, 心筋シンチグラフィーで心集積低下を認め, 心サルコイドーシスと診断した. 入院中, 左室駆出率は正常であったが, 多形性心室頻拍を繰り返したため, 突然死予防の観点から植込み型除細動器を挿入した. 術後, サルコイドーシス治療ガイドラインに従いステロイド投与を開始した. 2007年1月現在, 外来通院にてプレドニゾロン内服の漸減中であり, 経過良好である.

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症例は44歳の女性で2001年1月ぶどう膜炎あり, 2002年5月胸部X線写真にて両側肺門リンパ節腫脹を指摘され, 縦隔鏡によるリンパ節生検で壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫を認め, サルコイドーシス (サ症) と診断された. 初診時より, 心電図上完全右脚ブロックと心室性期外収縮が頻発し心臓サルコイドーシスが疑われたが⁶⁷Gaシンチグラフィーで心臓に集積を認めず, 心臓超音波検査法 (以下心エコー) でも異常を認めなかった. 2005年11月より労作時息切れが出現し精査した. 心エコーにて心室中隔基部の菲薄化と左心室壁運動のびまん性低下を認め, 左室駆出率も38%と低下し, FDG-PETで心筋に集積を認め, ガドリニウム造影MRIで遅延造影効果が陽性であり, 心臓サルコイドーシスの臨床診断群と確診した. そこで, プレドニゾロン30m/日より治療を開始した. 心臓サルコイドーシスの臨床診断率は5%以下であるが, サ症による死亡原因の46.5%を占めている. そのため早期診断によるステロイド剤の投与が不可欠である. 近年の画像診断の進歩はめざましく, 本症の早期診断の可能性について検討した.

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眼症状を契機とし, 精査するも診断がつかず, 長期経過の後, サルコイドーシス (サ症) の診断となった1例を報告する. 症例は初診時47歳, 女性. 1996年秋頃より右眼の視力低下, 充血あり, 1997年9月北大眼科受診. 両眼の前房炎症, 隅角結節と, 右眼の虹彩結節, 硝子体と眼底の炎症所見があり, ぶどう膜炎の診断. サ症を疑われ, 1998年2月札幌鉄道病院呼吸器科入院. 胸部写真上は異常なく, 胸部CT上, 縦隔リンパ節, 右肺門リンパ節の軽度腫大あり, ツ反陽性, 血清ACE14.2U/L (正常14.1-23.7), リゾチーム5.3μg/ml (4.2-115), γグロブリン19.2%と正常. ⁶⁷Gaシンチで肺門, 縦隔に軽度異常集積あり. BALFリンパ球比率は3%, CD4/CD8比3.3. TBLBで10箇所生検するも肉芽腫は認められず, サ症否定として眼科で加療続行. 2006年5月に検診で胸部写真上異常影を指摘され, 当院受診. 胸部CT上, 縦隔リンパ節, 肺門リンパ節の軽度腫大あり. ツ反陰性, 血清ACEは25.5U/L (7.0-25.0) と上昇あり, リゾチームは9.8μg/ml (5.0-10.0) と正常. BALFのリンパ球比率4%, CD4/CD8比1.9. TBLBで組織学的に類上皮細胞肉芽腫を認め, サ症と確定診断した.

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症例は51歳の女性. 頸部リンパ節腫大を主訴に某病院耳鼻咽喉科を受診した. 針生検で非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が認められたため, サルコイドーシスと診断され, ステロイド治療が開始された. リンパ節は一旦縮小したが, ステロイド減量に伴い増大したため, 他病院に転院し, 外科にて局所麻酔下リンパ節生検を施行されたが, 結果は同様に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫であった. ステロイドや免疫抑制剤を追加投与されたが, リンパ節は次第に増大するため当院当科に転院となった. 全身麻酔下に施行したリンパ節生検の病理組織像では非乾酪性類上皮細胞肉芽腫は観察されず, 小型リンパ球様細胞を背景として, 大型で異型の強いホジキン細胞を認めた. ポジキンリンパ腫と診断し, 放射線化学療法を施行. リンパ節は著明に縮小した.
サルコイド反応を伴うポジキンリンパ腫を正確に診断するには, リンパ節生検は大切片あるいは数箇所から施行する必要があると考えられた.

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両側肺門リンパ節腫脹はサルコイドーシスを診断するうえで, 基本的な所見の一つと考えられているが, 同様の所見を呈する他疾患を除外することが重要である. 今回両側肺門リンパ節腫脹を呈した成人肺結核の一例を報告した. BCG接種が広く行われるようになってからは, こうした初感染結核の胸部画像を呈する成人肺結核を経験することはまれであり, NHO西別府病院137例の肺結核の胸部X線所見の検討でもそのことが確認された. しかし, 結核はBHLの鑑別疾患としては依然として重要な疾患であり, 常に念頭におくべき疾患の一つと考えられた.

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サルコイドーシス (以下サ症) で治療中に, 歩行障害や排尿困難が出現し, 脊髄内視鏡にて組織診断しえた神経サルコイドーシスの1例を経験した. また, 肉芽腫内の細胞のPAB抗体染色が陽性であり, 病因としてのPropionibacterium acnes (以下P. acnes) を示唆する貴重な症例と考えられた.

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