イソニアジド(INH)はリファンピシン(RMP)と併用すると, 単独服用時よりもより重篤な肝障害をおこすことがある. そこでINH代謝物と肝障害との関連をさぐるため, ウサギを用いてINHの代謝におよぼすRMPの影響を検討した. まずRMP前処理したウサギにINHを投与したところ, INHならびにその代謝物であるアセチルイソニアジド(AcINH),アセチルヒドラジン(AcHz)およびジアセチルヒドラジン(DAcHz)の血中濃度プロファイルは, 対照群のそれにくらべ差はほとんどみられなかった. ところが, INH代謝物の一つであるヒドラジン(Hz : H
2NNH
2)の8時間までの血中濃度-時間曲線下面積(AUC
0-8hr)は, 対照群のそれに比して著しく減少した. Hz・ヒドラートそのものを投与しても, その血中消失速度は対照群よりも有意に増加した. またRMP処理により, ウサギ肝ミクロゾーム中のチトクロムP-450活性が増大することも認められた. 一方, Hzを投与したウサギでは, 対照群, AcHzあるいはRMPのみを投与した群にくらべ, けん著な肝細胞の壊死がみられ, RMP前処理によりさらに著しい細胞毒性の増強がみられた. これらの事実より, "INH-肝障害の最も有力な起因物質はその代謝物のHzであり, Hzは肝ミクロゾーム中のチトクロムP-450による酸化である種の肝毒性種(たとえばH
2NNHOH, NH=NHなど)へ変換させられるが, RMPは酵素誘導することによりこのHzの酸化代謝過程を促進する"ということが示唆された.
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