骨髄異形成症候群（MDS）は確定診断に骨髄検査が必要だが，高齢等で骨髄検査が困難な患者も増加している。本研究では非侵襲的な採血結果等からMDSを診断するgradient-boosted models（GBMs）の診断能を検証した。GBMsのMDS診断能は感度63.2％，特異度43.9％で，WT1 mRNA発現量（WT1値）（カットオフ150 copies/µg RNA）併用で感度81.6％に改善した。GBMsでprobableまたはindeterminateでWT1値が150 copies/µg RNAを超える群では87.2％，そこからビタミンB12欠乏症を除外すると91.9％がMDSであった。GBMsとWT1値を併用し，ビタミンB12欠乏症を除外することで非侵襲的な検査のみでMDSの可能性が高い患者集団を抽出出来る可能性が示唆された。

症例は83歳女性。2014年に関節リウマチと診断されmethotrexate（MTX）で治療を開始された。2024年5月上旬から発熱と脱力があり，末梢血中に異型リンパ球を27％認めたため，MTXを中止し当院精査入院となった。第3病日にJCS：I-3の意識障害とミオクローヌス様の不随運動が出現した。末梢血全血Epstein-Barrウイルス（EBV）-DNAが上昇しており，慢性活動性EBV感染症様の病態を想定し第10病日からcyclosporine（CyA）での治療を開始し，同日に著明な意識レベルの改善を得た。のちに髄液検査でEBV-DNAが検出され，EBV感染細胞同定でB細胞への感染が判明し，EBV髄膜炎を伴う医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患と診断した。本症例のように，EBV感染が原因で活性化したT細胞を選択的に抑制するCyAを初期治療として使用することは，年齢や全身状態等の理由で化学療法が躊躇される症例や中枢神経障害を伴う症例に対して，十分検討できる選択肢の一つになりうると考える。

鉄代謝と貧血の関連が新たな視点から注目されている。鉄代謝の制御は適正なヘモグロビン合成に不可欠であり，その異常は貧血や鉄過剰症を引き起こす。最近，血清フェリチンの新たな分泌経路が明らかになった他，トランスフェリンと鉄の結合様式が明らかとされた。このことで，鉄欠乏と鉄過剰状態を深く理解することができるようになった。さらに，鉄代謝とカルシウム・リン代謝の意外な関連が明らかになり，FGF23（線維芽細胞増殖因子23）がヘプシジン産生制御に重要な役割を果たすことが示された。FGF23は骨細胞や赤芽球で産生され，慢性腎疾患や炎症による代謝異常を修飾し，骨ミネラル代謝や造血機能に影響を及ぼす。これらの知見は，通常の鉄欠乏貧血と，慢性腎臓病に合併する鉄欠乏性貧血の違いを深く理解するのに有用である。本稿では，鉄代謝と貧血の最新知見を概説する。

鉄芽球性貧血は，ミトコンドリアでの鉄の異常蓄積を反映した環状鉄芽球の出現を特徴とする貧血の一種であり，先天性と後天性の様々な病態を含む疾患群である。先天性鉄芽球性貧血は，ミトコンドリアにおけるヘム・鉄代謝に関わる遺伝子群の変異により発症する。この中で最も高頻度なのは，赤血球型アミノレブリン酸合成酵素（erythroid-specific aminolevulinate synthase 2, ALAS2）遺伝子の変異に起因するX連鎖性鉄芽球性貧血（X-linked sideroblastic anemia, XLSA）である。一方，後天性鉄芽球性貧血では，骨髄異形成症候群に伴うMDS-RS（myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts）が圧倒的に多い。本稿では，XLSAとMDS-RSを中心に，鉄芽球性貧血に関する最新の知見について紹介する。

赤血球膜抗原に対する抗体が産生され，免疫学的機序を介して発症する自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）には，温式抗体により発症する温式AIHA（warm AIHA, wAIHA）と，冷式抗体による溶血と赤血球凝集と特徴とする寒冷凝集素症（cold agglutinin disease, CAD）とがある。wAIHAの一次治療は副腎皮質ステロイドである。再発難治例に対する二次治療として英国血液学会が発表したAIHA診療ガイドラインはrituximabの使用を推奨しているが本邦での保険適用はない。難治例に対して，抗体産生を抑制，あるいは抗体のクリアランスを促進させる薬剤や，赤血球の貪食を抑制する薬剤など，作用機序の異なる複数の新薬の臨床開発が進められている。CADではC1sに対する抗補体薬の使用で貧血は改善するが，赤血球凝集による抹消循環不全には無効であり，これらの症状が強い患者にはB細胞を標的とした治療を行う必要がある。

再生不良性貧血（AA）は，骨髄低形成と汎血球減少を特徴とし，特発性と二次性に分類される。特発性AAの治療には，免疫抑制療法（IST），トロンボポエチン受容体作動薬（TPO-RA），造血幹細胞移植（HSCT）などがある。軽症例や輸血非依存性の中等症例では，cyclosporine（CsA）単剤治療が推奨され，重症例では抗胸腺細胞グロブリン（ATG）＋CsAが標準治療となる。2023年に日本でウマATG（ATGAM^®）が承認され，ISTの選択肢が拡大した。TPO-RAもeltrombopagに加えてromiplostimがISTに併用可能となり，ATG＋CsA＋TPO-RAによる3剤併用療法の有効性が示されている。HSCTに関しては，HLA適合ドナーがいない患者に対する移植後cyclophosphamide（PTCy）を用いたHLA半合致移植が注目されている。本稿では，AAの最新治療を概説し，今後の治療戦略の展望を示す。

低リスク骨髄異形成腫瘍（MDS）の治療目標は，血球減少の改善であり，有害事象の少ない薬剤の治療選択が求められる。本疾患の主症状は貧血であるため，症候性であれば赤血球輸血，darbepoetin alfa，タンパク同化ステロイドおよび免疫抑制剤などの使用を考慮するが，新規抗貧血薬luspaterceptの登場により，本疾患への治療介入時期や赤血球輸血を考慮するHb値に対する議論が改めて高まりつつある。その結果，各施設で輸血開始基準や抗貧血薬の治療介入時期に微妙な差異も存在することがわかってきた。本総説では，低リスクMDSに対する治療介入を行うことにより，どの程度患者生活の質（QOL）向上に寄与しているのか，限りある医療経済の効率化を図るためにはどのようにすべきかなど，現在進行中の臨床試験の概要も含めて考察したい。

急性骨髄性白血病（AML）は高齢化社会の進展とともに増加し，年齢・合併症・遺伝子異常に応じた個別最適化医療の重要性が増している。本稿では，azacitidine＋venetoclax併用療法，FLT3阻害薬，CPX-351の導入により大きく変貌したAML治療戦略を概説するとともに，2025年より保険診療として導入予定の国産遺伝子パネル検査HEM-SIGHTをはじめとした，分子病態に基づく層別化治療の展望について考察した。また，依然として同種移植を含めた高強度治療の実施や様々な分子標的療法の開発にもかかわらず難治性を呈するTP53変異やMECOM高発現のAMLに対する未解決の課題にも言及した。AML治療は今や，分子異常の同定，微小/測定可能病変（minimal/measurable residual disease, MRD）の評価，それに続く治療選択の全体像を構築する戦略的個別化の時代に突入しており，本邦における診療体制の整備と新薬開発の連携が求められる。

骨髄増殖性腫瘍（MPN）の治療は近年進展し，真性多血症（PV），本態性血小板血症（ET），骨髄線維症（MF）に対する治療戦略が見直されている。PVでは，JAK2 V617F変異アレルバーデンの低下を通じたropeginterferon alfa-2b（ropegIFN: BESREMI^®）の疾患修飾効果が注目される。ETにおいては，hydroxycarbamide（hydroxyurea, HU）に加え，PEG化インターフェロンやbomedemstat（LSD1阻害薬）などの新規薬剤が開発されている。MFに対しては，JAK阻害薬（JAKi）の進化が注目されており，特にmomelotinib（Omjjara^®）とpacritinib（Vonjo^®）は貧血改善効果を有する可能性が示唆されている。また，ヘムサイト^®の保険承認により遺伝子変異解析が進み，今後は遺伝子プロファイルに基づいたリスク分類が確立されることが期待される。本総説では，MPNの最新のリスク分類と治療戦略を包括的に解説し，新規治療薬の展望について論じる。

アグレッシブ成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は希少で予後不良な疾患であり，同種造血細胞移植は根治的治療であるが，長期生存率は約4割と他の造血器腫瘍と比べて不良である。ATLの移植後再発は，約4割と高率で再発後予後は極めて不良であることから，移植成績を向上させるための最大の課題といえる。近年は，診断後早期の寛解期移植を目指した代替ドナー（臍帯血，HLA半合致血縁ドナー）の選択，移植前後における新規薬剤療法，フローサイトメトリーを用いた移植後微小残存病変モニタリングなど，移植後再発を減らし再発後予後を改善するための種々の試みがなされている。ATLの移植後再発の対策・治療に関するエビデンスは依然不十分であるが，診療施設毎の経験は少ない一方でHTLV-1キャリア分布が首都圏を中心に本邦全域に拡大していることから，全国の診療経験・臨床検体を持ち寄ってエビデンスを構築していくことが望ましい。

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病では第一寛解期（CR1）での同種移植が標準治療とされてきた。しかし，第一世代チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるimatinibの登場により治療成績が飛躍的に向上し，次世代TKIのdasatinibやponatinib，さらに抗体療法であるblinatumomabの開発によって治療戦略が多様化している。小児では同種移植を回避する方向性が国内外で強まっており，移植適応とならない高齢者ではTKIとblinatumomabを併用したケモフリーレジメンによる治療成績の向上が期待される。また，海外では若年成人でもCR1での同種移植を回避できる可能性が示されている。一方，日本では現時点でCR1での移植回避を支持するデータは乏しく，海外の知見を安易に適用することには慎重さが求められる。今後，リスク因子に基づく移植適応の判断など個別化治療の確立が求められる。

同種造血幹細胞移植は，造血器腫瘍や骨髄不全症候群に対する根治療法であるが，移植片対宿主病（GVHD）や生着不全などの合併症が課題であり，適切なドナー選択が重要である。HLA適合同胞ドナーの減少に伴い，非血縁ドナーに加えて，臍帯血およびハプロドナーの活用が増加している。ハプロ移植においては，CD34陽性細胞数の重要性に加えてGVHD予防法に応じたHLAエピトープ適合性が移植成績に影響を与えることが示唆されている。臍帯血移植では，CD34陽性細胞数やCFU-GMが重要である。非血縁者間骨髄移植では，HLA-DPB1やHLAエピトープレベルの適合性も重要視されている。今後は，HLA適合性だけでなく，エピトープ適合性やドナー特性を考慮した包括的なドナー選択が求められる。PIRCHEスコアなどの新たな評価指標の活用により，安全で成功率の高い移植が期待される。

同種造血幹細胞移植（HSCT）後に発症する移植片対宿主病（GVHD）は，予防戦略の進歩にもかかわらず，依然として非再発死亡（NRM）の主な原因である。急性GVHD（aGVHD）は，患者の40％から60％に発生し，主に皮膚，肝臓，消化管を標的とする。近年aGVHDに関連するバイオマーカーが特定され，臨床パラメータとバイオマーカーを組み合わせた重症度分類による治療や臨床試験が試みられている。本稿では新たなaGVHDの重症度分類とそれによる先制的aGVHD治療について解説する。移植後3ヶ月以降に多くが発症する慢性GVHD（cGVHD）は，患者の30％から50％に発症し，全身が標的臓器となる。2005年に発表されたcGVHDに関するNIHコンセンサス基準は，標準化された診断および重症度分類システム，そして治療反応評価基準を確立し，これらの進歩は，疾患の理解と新規治療薬の開発を大きく前進させ，現在日本では3種類の新薬をcGVHDの2次治療として使用することができるようになっている。本稿ではcGVHDの病態と新薬による治療戦略について考える。

多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）は他のがん腫同様にゲノム変化の蓄積で発症・進展する。その一方で，骨髄微小環境への依存度の高さから，その病態におけるエピゲノムの関与が強く示唆されている。実際，近年の次世代シーケンサーを用いた解析からMMにおける様々なエピゲノム制御異常が明らかにされている。MMに限らず，がんにおけるエピゲノム制御には，がん共通のものとがん腫特異的なものがある。前者は，がん共通の生存・増殖機構に関与しており，最近，我々はMYC駆動性の転写に必須なエピゲノム制御機構としてヒストンH3K4メチル化サイクルの重要性を見出した。後者は細胞系譜を規定するエピゲノム制御と密接に関わっており，MMではB細胞分化制御因子，かつMM増殖因子であるIL-6が寄与している可能性がある。本稿では，我々の最近の知見を中心にMMにおけるエピゲノム制御異常について概説する。

多発性骨髄腫では，エピジェネティック制御に関わるUTXの不活性型変異と，活性型BRAF V600E変異が報告されている。我々は形質細胞を含む胚中心以降の成熟B細胞においてのみ，UtxのノックアウトとBraf V600E変異のノックインが誘導される遺伝子改変マウスを作製した。両方の変異を持つコンパウンドマウスは高齢となるに従ってB細胞リンパ腫や骨髄腫様の形質細胞腫瘍などの成熟B細胞腫瘍を発症した。腫瘍形質細胞の解析では，Mycをはじめとする骨髄腫関連遺伝子の発現が亢進し，発症前からエピジェネティックなリプログラミングが進行していた。また成熟B細胞腫瘍の局所では，CD8+PD-1+Tim-3+/-のexhausted T cellが増加し，病勢形成への関与が示唆された。本モデルマウスは，ヒト疾患の病態解明と新規治療開発のツールとして有用である。

KMT2A（MLL）遺伝子上の染色体転座で生じるMLL fusion遺伝子は，強力な発がんドライバーを発現し，予後不良の白血病を引き起こす。MLL fusionは単独で白血病を引き起こす程の強力な発がんドライバーであり，発症モデルの構築が最も容易ながん遺伝子でもある。我々は，これまでにMLL fusionタンパク質が形成する複合体の構成因子を明らかにし，そのうちの一つであるMENINがMLL fusionと結合することが，発がんドライバーとして働く上で必須であることを見出してきた。その後，MENINとMLL fusionのタンパク質間結合を阻害する薬剤の開発が行われ，現在一剤が米国で承認され，その他に複数のMENIN阻害薬の臨床試験が進行している。本稿では，MLL fusionによる白血病発症メカニズムの理解からMENIN阻害薬の開発に至った過程をレビューし，今後を展望する。

T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）は小児ALLの約10～15％を占め，成人では頻度が増加する疾患である。日本小児がん研究グループと成人白血病治療共同研究機構は共同で，25歳未満の初発T-ALLを対象に臨床試験ALL-T11/T-ALL-211-Uを実施した。この試験はAIEOP-BFM-ALL 2000試験を治療骨格としてnelarabineを組み込み，寛解導入療法にdexamethasoneを用いてL-asparaginaseや髄注の強化も行い，頭蓋照射や造血幹細胞移植の縮小を図りつつ治療成績の向上を目的とした臨床研究である。その治療成績は3年無イベント生存率，全生存率がそれぞれ86.4％，91.3％，有害事象も許容範囲であり，海外の臨床研究と比較しても優れた結果が得られ，本邦小児T-ALLの治療成績は大きく向上した。現在，両研究グループ合同で本研究を骨格としたALL-T19試験が実施されている。

小児および若年成人における再発・難治性急性リンパ性白血病（ALL）は，依然として治療が困難な疾患である。近年，B細胞系造血器腫瘍に新規の免疫療法が次々に開発されているが，中でもCAR-T細胞療法はB-ALLの治療に革新をもたらした。本邦ではtisagenlecleucel（Kymriah^®）のみが承認されているが，本稿では，小児ALLの治療成績の向上と，再発ならびに初発のB-ALLの新規治療の動向を概説し，特に急速に発展するCAR-T細胞療法の現状に焦点を当てる。さらに，CAR-T細胞療法後の治療戦略の最適化に向けた課題や今後の展望についても論じる。

近年，CAR（キメラ抗原受容体）導入遺伝子改変細胞療法は，がん免疫療法や自己免疫疾患治療など多分野で発展が目覚ましい。多発性骨髄腫（MM）におけるCAR T療法は，高い奏効率を示すが，腫瘍微小環境（TME）の免疫抑制により効果減弱と持続性が課題である。本研究では，TME内のがん関連線維芽細胞（CAF）がBCMA CAR Tの機能を抑制するメカニズムを解明し，CAFを標的とするdual specific CAR Tを開発した。CAFはTGF-β，PD-L1，IL-10，FAS/FASL経路を介しCAR Tの疲弊とアポトーシスを促進した。Dual specific CAR Tは腫瘍およびCAFに対する殺細胞効果を向上させ，免疫抑制因子の減少とCAR Tの持続的活性維持を示した。さらに，移植片対宿主病（GvHD）治療としてE-cadherin特異的CARを導入したCAR MSCを作製した。CAR-MSCは腸管上皮に集積し，IL-10やgalectin-9を介しT細胞抑制とTreg誘導を促進し，GvHDを抑制した。本研究は，CAR T療法の持続的効果向上と，GvHD治療戦略としてのCAR MSCの有用性を示し，今後の臨床応用が期待される。

我々の研究グループでは，抗原特異的CTLよりiPS細胞を樹立し，機能的に若返ったCTLを分化誘導する技術開発に成功し，様々な難治性ウイルス関連腫瘍に対する高い細胞傷害活性を証明し報告している。この若返りCTLにキメラ抗原受容体（CAR）を組み合わせることで，T細胞受容体とCARの2つの受容体により2抗原を標的可能とする強力なT細胞を作製した。さらに，重症がん患者にも迅速に投与可能とすることを目標に，HLAクラス1抗原のゲノム編集を行い，レシピエントの免疫反応を抑制できる同種iPS細胞由来CAR-T細胞を開発している。本稿では，難治性腫瘍に対する新規治療法開発のための我々の取り組みについて紹介したい。iPS細胞技術とゲノム編集技術を生かして機能強化した次世代T細胞を用い，必要時に十分量の治療用T細胞が供給できる“off-the-shelf”T細胞療法の実現を目標としている。

造血器腫瘍において，遺伝子異常の評価は「診断」「治療法選択」「予後予測」の観点から重要であるが，これまで製造販売承認を取得した造血器腫瘍に対するがん遺伝子パネル検査は存在しない。我々は452遺伝子の変異，構造異常，融合遺伝子を対象とし，Amazon Web Services上で遺伝子異常解析と解釈のためのレポート作成を行うパネル検査を開発した。開発したパネル検査（ヘムサイト®）は，非臨床検体において5～10％のアレル頻度の遺伝子異常を検出可能であった。また，臨床検体を用いた評価においても，ほかの検査の結果と比較した際の陽性一致率は変異（94.4％），IGH再構成（構造異常）（94.7％），融合遺伝子（100％）と全てで高水準であった。