Once a mammalian central nervous system axon is severed, it never regenerates. As a result, the neural circuit carried by this axon is permanently disrupted, and the dysfunction of that circuit remains a serious sequela for life. This is because chondroitin sulfate produced by glial scars caused by central nervous system injury functions as a potent axonal regeneration inhibitor. Although chondroitin sulfate induces an abnormal structure called dystrophic endball at the tip of axon via the neural cell receptor PTPRσ and inhibits its elongation, its detailed mechanism of operation has been unknown. In this review, we would like to outline the mechanism of axon regeneration inhibition by chondroitin sulfate, which was recently clarified by the authors.

N-glycan plays a pivotal role in the protein quality control system in the endoplasmic reticulum (ER). Lectin chaperones recognize monoglucosylated glycoproteins to promote their folding. If glycoproteins cannot attain their tertiary structure, mannoses of their N-glycans are trimmed to be recognized by lectin components for degradation. Then, such misfolded glycoproteins are retrotranslocated to the cytosol, where they are degraded by proteasomes. This fundamental machinery is conserved from yeast to mammals, but it becomes more sophisticated through evolution because of multiplied and diverged genes in mammals. In this minireview, I would like to summarize the history and latest research of the N-glycan-dependent quality control system in the ER, especially focusing on the molecular mechanism of mannose trimming and lectin components for destruction in yeast and mammals.

N-Glycans, which are post-translational glycosylation modifications on asparagine, have diverse structures, and their functions vary based on their structures. Recent advances in the chemical, enzymatic, and chemoenzymatic synthesis and isolation of N-glycans have made it possible to produce high quantities of various N-glycans. These N-glycans have been widely used in chemical biology studies on elucidating their functions. Interaction analyses between lectins and various N-glycans have revealed the molecular basis of the recognition of N-glycans. In addition, proteins modified with chemically synthesized homogeneous N-glycans revealed the effects of N-glycan modification on protein function. Furthermore, the applications of N-glycans in drug development have been explored. This review introduces the recent advances in the chemical biology study on N-glycans.

The core α1,6-fucose structure, a major structure in asparagine-linked oligosaccharides, has a variety of biological and physiological characteristics. In eukaryotes, the core α1,6-fucose structure is biosynthesized by the α1,6-fucosyltransferase, FUT8. FUT8 is composed of a catalytic domain and two additional domains, an N-terminal α-helical (coiled-coil) and a C-terminal Src homology 3 (SH3) domain. The most recent structural and biochemical studies clearly show that these domains have precise functions. In this minireview, we summarize our current knowledge of the roles of the α-helical (coiled-coil) and SH3 domains in FUT8 functions, with a particular focus on the dimer formation that is essential for the activity, substrate recognition and other characteristics of this enzyme.

哺乳類の中枢神経軸索は一度切断を受けると、二度と伸長・再生することはない。この結果、この軸索が担っていた神経回路は永続的に断絶され、その回路の機能不全が生涯にわたって深刻な後遺症として残る。この原因は、中枢神経損傷によって生じるグリア性瘢痕が産生するコンドロイチン硫酸が、強力な軸索再生阻害因子として機能するからである。コンドロイチン硫酸は神経細胞受容体PTPRσを介して軸索先端部にdystrophic endballという異常構造を誘導しその伸長を阻害するものの、その詳細な作動機構は不明であった。本稿では、最近筆者らが明らかにした、コンドロイチン硫酸による軸索再生阻害機構について概説したい。

N型糖鎖は小胞体におけるタンパク質の品質管理機構において中心的な役割を果たす。まずN型糖鎖のグルコースを含んだ構造が、レクチンシャペロンに認識され、糖タンパク質の構造形成が促進される。糖タンパク質の構造形成が出来ない場合、N型糖鎖のマンノースのトリミングが進む。するとレクチン分解因子に認識されるようになり、小胞体から細胞質へ逆行輸送され、プロテアソームによる分解へと導かれる。この機構は、酵母から哺乳動物まで保存されているが、進化の過程において遺伝子が多岐化したこともあって、高等動物では、その様式が複雑化している点もある。本ミニレビューでは、糖鎖依存分解経路における酵母と哺乳動物のN型糖鎖のマンノースのトリミング機構とレクチン分解因子に主に着目し、その研究の歴史と最新の知見を紹介する。

タンパク質のアスパラギンに対する翻訳後修飾糖鎖（N-グリカン）は多様な構造を持ち、その構造に基づいた機能を有する。近年、化学合成、天然からの単離、それらを原料とした酵素合成などにより、N-グリカンの量的供給が可能になったことで、これを用いたケミカルバイオロジー研究が盛んに行われている。さまざまな構造のN-グリカンを用いたレクチンとの相互作用解析により、複雑な構造を持つN-グリカン認識の分子基盤が明らかになってきた。また、均一なN-グリカンで修飾されたタンパク質の調製により、N-グリカンがそれぞれのタンパク質の機能に与える影響が解明されつつある。さらに、N-グリカンの創薬への利用も検討されている。本レビューでは、これらのN-グリカンを対象としたケミカルバイオロジー研究の最近の進展について紹介する。

アスパラギン結合型糖鎖の主要な構造であるコアフコース（α1,6フコース）は多様な生物学的および生理学的特徴をもつことが知られており、コアフコースはFUT8と呼ばれる真核生物α1,6フコース転移酵素によって生合成される。FUT8は触媒ドメインに加えて、さらにN末端のα-ヘリカル（コイルドコイル）ドメインとC末端のSrcホモロジー3（SH3）ドメインという2つのドメインをもつ。ごく最近になって、構造学的および生化学的な研究によりこれら2つのドメインの役割が明確になってきた。このミニレビューでは、FUT8の機能におけるこれら2つのドメインがもつ役割、とくに活性発現に必要な二量体形成や基質認識その他との関連について述べる。