Glycosylphosphatidylinositol (GPI) is a posttranslational glycolipid modification of proteins that is widely conserved among eukaryotes. There are about 150 types of GPI-anchored proteins (GPI-APs) in mammalian cells. GPI is composed of a common core structure and side chains specific to different organisms. Free GPIs, or protein-unlinked GPIs, are present on some protozoan and mammalian cell surfaces. The biosynthetic pathway of the GPI side chain in mammalian cells has recently been determined and the relationships between free GPIs and some diseases have been identified. Therefore, GPI research is entering a new phase. Here, I introduce recent findings about GPI side chains and free GPIs in mammalian cells.
Microglia represent a population of resident immune cells in the central nervous system, and activation of microglia has long been considered to contribute to the neuroinflammation. However, recent analyses have indicated that activated microglia are phenotypically and functionally heterogeneous and have various roles in pathophysiological conditions. In addition, ramified microglia, also called “resting microglia”, are heterogeneous and have critical roles in the maintenance of homeostasis in the central nervous system. On the other hand, glycans are synthesized by a combination of multiple glycosyltransferases, and they play important roles in the central nervous system. Accumulating evidence suggests that distribution patterns of glycans in microglia may differ, based on the phenotypes. However, the relationship between microglial functions and glycans remains unclear. In this minireview, we summarize the potential involvement of keratan sulfate in the heterogeneity of microglia.
Intracellular or extracellular deposition of highly ordered fibrillar aggregates is a characteristic of protein misfolding diseases. Proteins can aggregate alone in vitro; however, deposits of fibrillar aggregates in vivo contain a number of proteinaceous and non-protein components in addition to the major protein that forms the aggregates. These components are thought to play critical roles in the pathology of protein misfolding diseases. Among these components, glycosaminoglycans (GAGs), which are heteropolysaccharides that occur in all mammalian tissues, are modified by sulfation that determines specific interactions between GAGs and their protein ligands. This mini-review summarizes our current understanding of how sulfated GAGs contribute to the pathology of protein misfolding diseases, with a particular focus on amyloidosis.
グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)は真核生物に広く保存された糖脂質によるタンパク質の翻訳後修飾であり、哺乳動物細胞には約150種類のGPIアンカー型タンパク質が存在する。GPIは種間で共通のコア構造と種ごとに異なる側鎖構造から構成される。また、一部の原虫や哺乳動物細胞にはタンパク質に結合しないフリー(遊離型)GPIが細胞表面の細胞膜成分として存在する場合がある。近年、哺乳動物細胞におけるGPI側鎖生合成機構の解明が進み、さらにフリーGPIと疾患との関連が見出され、GPI研究は新たな局面を迎えている。本稿では、哺乳動物細胞を用いて得られたGPI側鎖およびフリーGPIの最新の知見を紹介する。
ミクログリアは中枢神経系の免疫細胞であり、神経疾患では活性化することで神経炎症における主役を担うと考えられてきた。しかしながら、近年の研究では活性化型ミクログリアは活性化マーカーの発現パターンや機能も非常にヘテロな集団であり、病態生理学的に様々な役割を担っていることが明らかになってきている。加えて、分岐型(静止型ともいわれる)ミクログリアもまたヘテロな集団であり、中枢神経系の恒常性維持において重要なはたらきをしている。一方、多数の糖転移酵素が作用することによって生合成される糖鎖は中枢神経系で重要なはたらきを示す。過去の報告を見ると、ミクログリアにおける糖鎖の分布様式はミクログリアの活性化様式によって異なっていることが分かるが、ミクログリアの機能と糖鎖の関係については不明な点が多く残されている。本稿では、ミクログリアの多様性におけるケラタン硫酸の関与について概説する。
タンパク質ミスフォールディング病では規則的な線維状構造をもつタンパク質凝集体が細胞内外に沈着する。タンパク質は試験管内において単独で凝集可能であるが、生体における線維状凝集体の沈着物はタンパク質凝集体そのものに加え、様々なタンパク質性あるいは非タンパク質性の構成物を含有する。このような非タンパク質性の構成物はタンパク質ミスフォールディング病の病態に深く関与する。グリコサミノグリカン(GAG)は非タンパク質性の構成物の一つとして観察される。GAGは哺乳類におけるほぼ全ての臓器で認められるヘテロ多糖である。GAGは硫酸化修飾を受け、その度合いやパターンがGAGとタンパク質リガンド間の相互作用における特異性の決定因子となる。本ミニレビューでは、タンパク質ミスフォールディング病の最も多い形態であるアミロイドーシス病態に硫酸化GAG糖鎖がどのように関与するのかについて、最近の知見に基づき概説する。