細胞外情報をリガンドから受け取る仕組みの例としてチロシンキナーゼの役割、受容体からのシグナルを細胞質に伝える仕組みとしてのGTP結合タンパク質の役割、細胞増殖・分化・アポトーシスに重要な役目を果たすMAPキナーゼカスケードを例示し, 系の全体像を概説した。つぎにこれら系異常と疾患の関連について触れた。さらに、細胞内で網の目のように複雑に連携するを最終的に統合し、細胞応答への橋渡しの役割を担う転写調節機構の重要性を強調した。転写制御異常と疾患の関連について、われわれは、NF-κBと炎症、とくに全身性炎症性症候群発症におけるNF-κB過剰発現の関与と、癌細胞におけるNF-κB恒常的発現は抗アポトーシスの重要な分子機構であることを明らかにしたのでこれら研究を中心に紹介した。

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細胞は増殖因子やホルモンといった細胞外の入力シグナルを感知し，その情報は細胞内の分子を介して処理され，最終的には表現型へと出力される．この細胞内の情報処理機構は「細胞内系」と呼ばれる．細胞内系の実体は，分子と分子の結合や解離，酵素反応といった物理化学的な化学反応と拡散の連鎖である．素反応は反応速度論的に常微分方程式で記述でき，拡散に関しては偏微分方程式で記述することができる．これらの微分方程式は計算機で適切なパラメーターを入力し計算することで数値解を得ることができる．したがって，原理的には細胞内系の全構成因子の時間的，空間的なダイナミクスをすべて計算することが可能である．しかしながら，数値計算に必要となるパラメーター，つまり分子の初期濃度や反応速度論的な速度定数の情報が圧倒的に不足しており，細胞内系を定量的にシミュレートすることが現状では難しい．このような状況を鑑み，著者らは細胞内系の反応に関わるパラメーターを自分たちで実測し，そのパラメーターを使って定量的な細胞内系のシミュレーションモデルを構築する，というボトムアップ的なアプローチで研究をすすめてきた．その一環で，著者らは，蛍光相互相関分光法（fluorescence cross-correlation spectroscopy）という方法を用いて生きた細胞内で解離定数を効率的に測定する方法を開発した．これにより，EGF-Ras-ERK系に関与する20個以上の相互作用の解離定数を測定した．興味深いことに，生きた細胞内で測定された解離定数は，試験管内で測定された解離定数よりも1～3桁大きい，つまり結合しにくいことが分かった．これは細胞内では競合阻害による影響が非常に大きいことを示唆している．

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　細胞内系は細胞内の生化学反応を制御しており，その異常ががん化の原因であると考えられている．本研究では，複数のフィードバック反応経路を含む細胞内系を，酵素の活性化と不活性化のサイクル反応系をノード，その制御関係をアークとする制御ネットワークとして定式化した．既に単一のフィードバック反応経路を含む場合，次数が混在している正もしくは負の制御ネットワークにおいて，双安定性が出現することが示されている．そこで，複数のフィードバック反応経路を含み，一次および二次反応機構が混在した系を対象とし，フィードバック反応経路と反応次数が多安定性に及ぼす影響について解析した．

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OGR1（Ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1），GPR4，TDAG8（T-cell death-associated gene 8），G2A（G2 accumulation）は，お互いのアミノ酸の相同性が40-50%のGタンパク質共役型受容体（GPCR）である．これらの受容体は最初，脂質性メディエーターに対する受容体として報告されたが，2003年のLudwigらによる報告以降，これらの受容体が細胞外プロトンを感知するプロトン感知性GPCRであることが，明らかとなった．OGR1，GPR4，G2Aが脂質メディエーターであるsphingosylphospholylcholine（SPC）やlysophosphosphatidylcholine（LPC）に対する受容体であるとの説は，受容体への結合実験の再現性の問題から，現在は疑問視されている．細胞外pHの低下に伴いプロトン感知性GPCRは，受容体中のヒスチジンがプロトネーションされる結果，立体構造が活性型に移行し，種々の三量体Gタンパク質を介して，多様な細胞内情報伝達系を活性化させると考えられている．G2Aに関しては生理的なpH条件下で恒常的な活性化が観察されるので，別の活性化機構が提唱されている．生体内のpHは7.4付近に厳密に調節されていることから，細胞外pHの低下は炎症部位やがんなど局所的に起こっていることが予想される．実際，炎症やがんなどで，プロトン感知性GPCRを介した作用が，我々の報告を含め，細胞レベル，個体レベルで報告されている．これまでの研究結果から，発現するプロトン感知性GPCRの種類の違いにより，炎症部位で異なる応答が惹起される可能性が浮上してきた．さらに最近，各受容体の欠損マウスの報告が出そろい，プロトン感知性GPCRの研究は新たな段階に入ってきた．プロトン感知性GPCRの研究は，炎症やがんに対する新たな視点からの創薬へのきっかけにつながる可能性を秘めている．

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青色光を対象として，LEDと蛍光灯のもとでキクの伸長成長量がどのような影響を受けるのかを調べ，これらの光源を同等と扱ってよいかどうかを検討した．
その結果，LED区では一日あたりの伸長成長量が15.2 mmであるのに対してLEDでは8.8 mmであり，両者間には有意な差(p＜0.01)が認められた．この原因を探るため，545 nmの緑色LEDを用いて青色蛍光灯のスペクトルとよく似たスペクトルの光環境を創り，その光質のもとでキクを栽培した場合と青色LEDのみで栽培した場合とで伸長成長量を比較したところ，545 nmの緑色光を付加した実験区では青色LED単独よりも伸長成長量が抑制され，高度に有意な差が認められた．これらのことより，青色蛍光灯および青色LEDの環境下で行なった実験結果は同等zではないことが明らかとなった．

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PR-39はブタの小腸粘膜および白血球から精製されたprolineに富む内因性の抗菌ペプチドである.筆者らは, このPR-39がproteoglycan型接着分子であるsyndecanの発現を誘導するとともに, 肝癌細胞の固有運動能を低下させ, 細胞形態とactin構造に変化を起こすことを明らかにした.また近年, PR-39 が白血球のp 47^phoxのSH 3 dornain に結合し NADPH oxidase の活性を抑えるという報告や, PR-39 が SH 3 domain を有する分子であるp 130^Cas に結合するという報告が出された.
そこで筆者らは, PR-39 のにおける機能を明らかとするために, もっともよく系が解明されているras の系を用い, PR-39 がras の系をブロックし, 細胞増殖を抑制するという新しい癌の治療法に有用な遺伝子である可能性を明らかにした.

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病原糸状菌はその生活史において様々な環境ストレスに曝される．具体的には，水分活性(浸透圧)ストレスや宿主の抵抗性反応による酸化ストレスなどが挙げられる．病原糸状菌はこのようなストレスを感知し，それに応答するための情報伝達システムや適応メカニズムを有している．これらのうち，浸透圧応答系が重要な農薬(殺菌剤)であるジカルボキシイミド系やフェニルピロール系剤の作用機構と深く関わっていることが明らかとなり，本系が新規殺菌剤のターゲットとしても注目されつつある．さらには浸透圧応答系が病原性などに関与する例も見いだされている．今回は，我が国の研究者が中心となって明らかにしてきた病原糸状菌の浸透圧応答系に関する知見を紹介したい．

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脂質メディエーターであるプロスタグランジン（PG）はその受容体を介した

によって，生体内の様々な作用を示す．PG受容体の構造生物学によるの分子機構の解明は創薬にも貢献する．

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細胞における

方法の一つとして、周期的あるいはスパイク状のCa²⁺濃度の変動(Ca波)が知られている。放射線ストレス細胞内及び細胞間でのCa²⁺濃度変化によるを、化学的蛍光プローブを用いたライブセルイメージング法によって検証する。また、細胞内Ca²⁺濃度変動の小胞体膜チャネルを介したフィードバック制御の数理モデルについても検討する。

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乳癌細胞では、細胞膜にわずかに存在するエストロゲン受容体(ER)がエストロゲン刺激によりタンパク質リン酸化を介して様々な癌関連経路を活性化させることが知られている。本研究では、安定同位体アミノ酸標識法（SILAC法）を用いた定量的リン酸化プロテオミクスによりリン酸化シグナルの時系列変化を測定し、エストロゲン刺激後20分以内に誘起される膜内ERを介したネットワークを同定することを試みた。 SILAC法では、細胞中のタンパク質を安定同位体アミノ酸で完全に標識するために透析血清を使用する必要がある(Ong et al. Mol. Cell. Proteomics 2002)。しかし、血清の透析によりホルモン等の細胞機能に重要な影響を持つ成分が除去されてしまうため、SILAC法では本来の細胞の状態を評価できない可能性がある。そこで、我々はまず乳癌細胞をはじめとするプロテオミクスでよく用いられる培養細胞株10種について、プロテオーム・リン酸化プロテオームレベルで血清の透析による影響を定量的に評価した。その結果、程度の差はあるものの、ネットワークにおいて透析の影響は無視できないことを確認した。そこで、細胞中のネットワークを正確に定量するため、通常血清中でも適用可能な二重標識SILAC(Dual Labeling SILAC, DL-SILAC)法を確立した。本手法は、通常血清中で比較すべき二つの細胞群の両方を質量が異なる安定同位体アミノ酸で標識を行い、二つの標識ピークを比較することで定量を行うものである。本法は、細胞種・培養条件による制限を受けない簡便かつ普遍的な定量法である。 DL-SILAC法を用いてMCF-7のエストロゲン刺激による定量的リン酸化プロテオーム解析を行ったところ、現在までに新規リン酸化部位を含む数千種のリン酸化部位の同定・定量に成功した。同定リン酸化部位のうち約20%がエストロゲン刺激により1.5倍以上制御を受けていた。さらに、これまで未報告であった経路とのクロストークを示唆する結果を得た。

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遺伝因子と腸内細菌叢とは相互に影響を与え合い自己免疫疾患の発症に寄与する．TCR

にかかわる主要分子ZAP70に点突然変異を有するSKGマウスは，BALB/c背景において自己免疫性関節炎を，C57BL/6背景において全身性エリテマトーデスを発症する．変異ZAP70によるTCR低下により，胸腺選択において自己反応性T細胞が負の選択を免れ末梢に出現する．TCR不全は一方で，腸内細菌反応性T細胞の正の選択を抑制し，その結果，腸内細菌反応性T細胞によって誘導される高親和性IgAの産生の低下により腸内細菌叢のdysbiosisを起こす．腸内細菌叢のdysbiosisは，Th17の分化誘導により自己免疫疾患の発症を促進する．このようにT細胞不全は，自己および腸内細菌抗原に対する胸腺選択および末梢における反応性の閾値を変えることで，自己反応性の亢進とともに腸内細菌叢dysbiosisを介して自己免疫疾患の発症に至っていた．本稿では，全身性自己免疫疾患に影響をあたえる遺伝子と腸内細菌叢の相互作用について，TCR不全動物モデルから得られた知見を中心に紹介する．

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細胞はリンパ球の1つであり、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）を介したは免疫応答惹起に関わる重要な機構であり、この伝達機構の異常は様々な免疫関連疾患の発症に関与する。SigTnal-transducing adaptor protein-2（STAP-2）は多くの免疫シグナルに関わるアダプター分子であり、近年、我々はTCRを介したT細胞活性化反応に関わることを明らかにした。本稿では、新たに開発したSTAP-2阻害剤の効果に関する最新の研究成果を紹介する。

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北海道大学大学院薬学研究院の松田正教授は，「サイトカイン系の解明と疾患治療への応用」に関する業績が評価され，2022年度日本薬学会賞を受賞された．この度の受賞は，松田氏が一貫して行ってこられた生体物質サイトカインの機能および，その受容体下流の系解明からの治療薬開発に向けての研究成果が認められたものである．本稿では今回の受賞にかかわる研究の内容を概説する．

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