NADH類縁体である、10-methyl-9,10-dihydroacridine (AcrH₂)によるプロトン化したp－ベンゾキノン誘導体 (TolSQ)及びo－キノン誘導体(PQ)の熱的な反応において、AcrH₂の一電子酸化体であるAcrH₂ラジカルカチオン(AcrH₂^●+)の生成が観測された。このことはAcrH₂によるTolSQ及びPQの反応がAcrH₂からTolSQH⁺及びPQH⁺への電子移動反応を経て進行することを示している。このヒドリド反応の機構の詳細について発表を行う。

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溶媒中におけるヒドリド試薬の構造を第一原理分子動力学シミュレーションによって解析し、その結果を基に分子軌道計算によって、ケトンのにおける反応機構の解明を試みた。その結果、溶媒分子の存在が遷移状態構造に大きく影響し、さらには面選択に関与していることが明らかとなった。

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We now describe totally stereocontrolled method for the synthesis of both trans- and cis-2,5-substituted tetrahydrofurans 3 based on the stereocontrolled hydride reduction of cyclic hemiketals 1 followed by the stereospecific one-step cyclodehydration of the resulting anti- and syn-1,4-diols 2. Highly stereoselective hydride reduction of the cyclic hemiketal 1 which provides either anti- or syn-1,4-diols (anti-2 or syn-2) depending on hydride reagents employed has been developed. Thus, high degree of and selectivity (5: 1〜>99: 1) is obtained in a series of reactions with LiAlH4 in THE at -78 ℃. In striking contrast, a series of reactions with NaBH_4 in ethanol at 0 ℃ displays good syn selectivity (3: 1〜5: 1). The one-step cyclodehydration of anti-2 and syn-2 with p-TsCl in pyridine proceeds effectively at room temperature to produce trans and cis tetrahydrofurans (trans-3 and cis-3) in complete stereospecificity, respectively. Based on these methods, we have demonstrated the stereoselective asymmetric synthesis of the marine natural product isolated from the brown alga, Notheia anomala, by starting from the optically active epoxide 9. We have also performed the stereocontrolled synthesis of the multifunctional 2,5-substituted tetrahydrofurans 28-31 by starting from the optically active epoxides 18 and 19, which are our key intermediates for the synthesis of a series of polyketide-derived fatty acid derivatives, Annonacious acetogenines, isolated from tropical and subtropical trees.

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L-Selectrideによるシクロヘキサノンの還元反応はequatorial 付加が優勢であるのに対し、2位にメトキシ基を持つ4-テトラ ヒドロピラノン（the Danishefsky Pyranone）ではaxial付加が 優勢となる。本研究ではこれらのケトンに対し、ab initio分子 軌道計算を用いることによって基底状態における立体効果および 表面軌道の電子密度、遷移状態での安定化効果の定量評価を行い、 この系におけるπ面選択性の支配因子について検討した。

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In development of a manufacturing process for drug candidate, to ensure the safety of manufacturing is required for process chemists. It’s one of the useful procedures to understand the reaction behavior for the purpose of the safety consideration. In a process development for a ketone reduction with NaBH₄/MeOH, we measured the reaction behavior of using a reaction calorimetry (RC1e^TM), gas measurement devise and in situ particle counter (FBRM^®). It was found that the combination of these reagents has the induction period and latent, abrupt release of heat and gas evolution. Furthermore, the measurement of the particle counts revealed that the induction period was caused by the insolubility of NaBH₄ in THF and the disproportionation of NaBH_x(OMe)_4-x to NaBH₄.

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隣接位にヘテロ原子を有する鎖状ケトンの求核付加反応における面選択性は、遷移状態においてカルボニル酸素および隣接置換基のヘテロ原子がともに試薬の金属に配位したキレート遷移状態によって説明されている。 しかしながら、置換基の種類によってはキレート遷移状態では選択性を説明できない系があることから、他の面選択性支配因子の存在が示唆される。 我々は分子軌道計算によって、溶媒を露わに配位した遷移状態を求めたところ、実験で得られた選択性を良く再現し、溶媒の配位が面選択に影響していることを明らかにした。

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Erythrocytes undergo oxidative damage including membrane lipid peroxidation and protein oxidation during the aging process. Naturally occurring IgG autoantibody to band 3 glycoprotein of the erythrocyte membrane (anti band 3) binds to the aged erythrocytes. The IgG binding is a critical event in the removal of aged erythrocytes from the circulation since IgG-bound cells are destined to be phagocytosed by the macrophages in spleens.
The selective recognition of the aged cells by the antibody occurs by the following successive mechanisms : 1) lipid peroxidation and/or SH oxidation of proteins in the membrane, 2) clustering of band 3 glycoprotein on the membrane, 3) anti-band 3 binding to the sialyl poly-N-acetyllactosaminyl saccharide chains of the clustered band 3. These events indicate that lipid peroxidation and protein oxidation are closely related to the erythrocyte aging and the mechanism of the aged cell removal from the circulation.

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We found the following new photochemical reactions and photophysical properties of transition metal complexes: (1) photochemical formation of Ru(II) hydride complexes, (2) photochemical ligand substitution reactions of the Re(I)diiminetricarbonyl complexes, and (3) control of photophysical and electrochemical properties of metal complexes by introducing p-p interaction between ligands. Application of these reactions and photophysical properties of transition metal complexes enabled us to synthesize new photofunctional metal-complex oligomers and polymers， and to develop efficient， durable， and highly selective photocatalysts for hydride reduction of NAD(P)⁺ models and CO₂ reduction. We also succeeded construction of new photofunctional hybrids of the metal-complex photocatalysts with various solid materials， i.e. semiconductor-particle photocatalysts， p-type semiconductor electrodes， and mesoporous organosilica， which can drive photocatalytic reduction of CO₂ via Z-scheme electron transfer， photocatalytic CO₂ reduction by using water as a reductant and visible light as energy， and lightenergy accumulation for photocatalytic CO₂ reduction， respectively.

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Highly enantioselective cyclopropanation of styrene derivatives and diazoacetates was effectively catalyzed by ketoiminatocobalt(II) complexes. Addition of a catalytic amount of N-methylimidazole significantly accelerated the reaction and enhanced the enantioselectivity due to its coordination to the center cobalt atom of the complex as an axial ligand. Analysis of the transition states by the PM 3 (tm) method indicated that the olefin approached parallel to the cobalt-carbene bond with bisecting an O-Co-O angle. The reaction pathway of the cyclopropanation was analyzed by the density functional method to reveal that the axial donor ligand produced two prominent effects. One is that the activation energy for the formation of the cobalt carbene complex was reduced and that the activation energy for the cyclopropanation step was increased. The other is that the distance of the carbene carbon above the ligand plane was shortened during the cyclopropanation step. It was revealed that the carbene-carbon bond of the ketoiminatocobalt-carbene complexes is characterized as an extraordinary single bond based on the theoretical and FT-IR analysis. The key reactive intermediate of borohydride reduction catalyzed by Schiff base-cobalt com-plexes is proposed to be the dichloromethyl-cobalt hydride with a sodium cation, based on experimental and theoretical studies. It was revealed that chloroform is not the solvent but the reactant that activates the cobalt catalyst. It was found that a catalytic amount of chloroform effectively activated the present catalytic system to convert various ketones into the corresponding reduced product with a high ee in the THE solvent. Furthermore, the theoretical simulation of various axial groups in cobalt complex catalysts predicted that the cobalt-carbene complexes could be employed as efficient catalysts. The newly designed complexes generated from cobalt complex and methyl diazoacetate made it possible to catalyze the enantioselective borohydride reduction in a halogen-free solvent.

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多様な生物活性を有するリアノジン (1)などのリアノイド類は、複雑に縮環し、高度に酸素官能基化された共通炭素骨格を持つ。1はカルシウムチャネルの開閉制御活性、リアノドール(2)およびシンゼイラノール(4)は殺虫活性、シンナカソール(7)は免疫抑制活性を持つことが知られる。特異な構造と生物活性から、リアノイド類は多くの合成化学者の興味を惹きつけてきたが、類縁天然物の全合成例はDeslongchampsらによる2の全合成¹⁾、 我々による1および2の全合成²⁾の3例に留まっている。我々は、リアノイド類の精密構造活性相関研究を志向した網羅的合成法の確立を目指し合成研究を行った。

【合成計画】

Scheme 1に合成計画を示す。リアノイド類の網羅的合成を視野に入れ、構造の主たる相違点であるC2, 3位の合成終盤での官能基導入を計画した。そこで、リアノイド骨格に内在する対称性を利用した二方向同時官能基変換と続く非対称化により合成できる11をリアノイド類合成の共通中間体に設定した²⁾。11から12へ誘導後、C2, 3位を官能基化すれば3-5を合成できると予想した。

Scheme 1. Divergent strategy for construction of ryanoids

【3-エピリアノドール(3)の全合成】

3-エピリアノドール合成のために、C3位ヒドロキシ基の立体選択的構築を検討した(Scheme 2)。我々はすでに、リアノドール(2)のα配向C3位ヒドロキシ基を、近接ヒドロキシ基を足がかりとしたC3位ケトンの立体選択的

により構築している(14→15)。一方、C3位ケトンのβ面を覆う嵩高いアセトニド基を持つ13に対しを行えば、β配向のヒドロキシ基が構築されると期待した。しかしながら、13のC3位ケトンは、極めて反応性に乏しく還元反応は進行しなかった。C3位近傍の立体障害を減らすため、C2-イソプロペニル基を導入前に基質のC3位ケトンの還元を試みた。すなわち、11のC10位ヒドロキシ基をMOM保護した後、LiBH₄を作用させるとC3位ケトンの立体選択的還元が進行すると同時に、TMS基の転位が進行し、18を与えた。18のDess-Martin酸化により、C3位にβ配向の酸素官能基を持つケトン12を得た。

C2位の官能基化を経て3-エピリアノドール(3)の全合成を達成した。12に対し、アルケニルリチウムを作用させて立体選択的にイソプロペニル基を導入し、付加体19を得た。19のTMS基、アセトニド基とMOM基を、それぞれTAS-Fと酸処理により除去しヘキサオール20とした。最後に接触水素化により、ベンジル基の除去とイソプロペニル基の還元を行い3の合成を実現した。

Scheme 2. Stereocontrolled construction of C3-hydroxy group for total synthesis of 3-epi-ryanodol

【シンゼイラノール(4)の全合成】

　続いて、シンゼイラノール(4)の合成を検討した(Scheme 3)。12に対し、ヨウ化サマリウムを作用させてC3位酸素官能基を還元的に除去しケトン21を得た。21に対して、イソプロペニル基およびイソプロピル基導入を試みたが、付加体を与えなかった。これは21のエノール化が優先したためと考えられる。種々検討の結果、塩化ランタン存在下³⁾、シクロプロピルリチウムを作用させると、C2位へ立体選択的にシクロプ

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1. 目的

チロシナーゼ(ポリフェノールオキシダーゼ)は，自然界に広く分布する酸化還元酵素である．その活性中心に存在するヒスチジン残基は，様々なフェノール類を基質として認識し，それらは不安定なo-キノンへと酸化される．生成したo-キノンはさらに，メラニンなどのポリマーへと変換される．

o-キノンのいくつかは，L-アスコルビン酸(VC)やNADPHなどの還元剤の存在下で，対応するo-ジフェノールへと還元されることが知られている(Fig. 1)¹．従って，還元剤が豊富な植物試料中においても，酸化と還元から成るこの過程が進行し，モノフェノールからo-ジフェノールが生成している可能性が高い．

シキミ酸経路などを経由して生合成されるモノフェノールは，様々な植物種から単離され，分子多様性に富んでいる．それらモノフェノールが，この酸化還元過程を介してo-ジフェノールへと変化すること，かつ生成するo-ジフェノールの新しい生理活性が明らかになれば，天然生理活性物質のライブラリー構築が加速する．また，昆虫の摂食，植物病原菌の侵入や他の物理的障害によって植物細胞が損傷すると，チロシナーゼの活性が向上するため，この酸化還元過程が植物の生体防御システムにおいて重要な役割を果たす可能性もある²．

そこで，この過程で生成するo-ジフェノールの構造予測とその化学合成，o-ジフェノールの生理活性評価，さらにモノフェノールからo-ジフェノールへの酵素的変換から構成される本研究を行った．

2. 結果および考察

2.1. 分子設計と変換計画

本酸化還元過程の検証を行うために，メグスリノキ(Acer nikoense)に含まれる特徴的な二次代謝産物であるepirhododendrin(1)をモデル化合物として選択した(Fig. 2)³．現在まで，1の酸化体であるo-ジフェノール2の単離と合成については報告されていない．そこで1および2の化学合成，それらの生理活性評価およびチロシナーゼを用いた1から2への酵素的変換に関する研究を計画した．

2.2. 化合物2の化学合成

o-ジフェノール2の化学合成は，アグリコン部分のラセミ混合物に対する配糖体化と得られたエピマー混合物の分離により，短い工程で達成される(Scheme 1)．

　

アセトンと3,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒド(3)とのアルドール縮合により，エノン4を合成した⁴．塩化コバルト存在下で

を行い，4からアルコール5を一段階で誘導した⁵．この還元の過程において，NaBH₄を単独で用いると，1,2-還元が優先的に進行し，アリルアルコールが生成した．このアルコールは還元剤の後処理の段階でゆっくりと脱水し，ジエンに変換された．またLuche還元の条件でも，アリルアルコールが主生成物としてTLC分析により検出された．

ピバロイル(Pv)化された糖供与体6を用いたKoenigs-Knorr法により，5を配糖体化し⁶，エピマー混合物7を高収率で得た．一般的なアセチル化糖を糖供与体として用いた場合，Koenigs-Knorr法とSchmidt法のどちらを使用しても，7と分離困難な副生成物が生成した．得られ

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Hemibrevetoxin B (1), isolated from cultured cells of the red tide organism Gymnodinium breve by Prasad and Shimizu in 1989, has a 6,6,7,7-tetracyclic ether skeleton and contains 10 stereocenters. Much attention has been paid to the synthesis of polycyclic ethers including hemibrevetoxin B owing to their unusual structural framework, novel functionalities, and biological activities. Recently, Nicolaou and coworkers have reported the first total synthesis of hemibrevetoxin B. We have reported stereocontrolled synthesis of the 6,6,7,7-tetracyclic ether skeleton of 1 via the intramolecular allylic tin-aldehyde (and ketone) condensation. Chain elongation to the left-hand side aldehyde from this intermediate was difficult, and therefore we utilized 2 having hydroxypropyl side chain as a starting material. The total synthesis of 1 has been accomplished via the allylic tin methodology. The 6,6-ring system 11 prepared via the modified Nicolaou method was converted to 18. Cyclization of 18 with BF_3・OEt_2, proceeded quite smoothly and stereoselectively to give 19 in 94% yield. No diastereoisomers were detected in the cyclization step. The BF_3・OEt_2 mediated cyclization of 25 prepared from 19 by usual transformation provided the 6,6,7,7 system 26 as a single stereoisomer. Oxidation followed by Grignard reaction gave methyl carbinol derivative as a 1:1 mixture of diasteroisomers. After silyl protection, the desired isomer 27 was isolated by column chromatography. Diene side chain was introduced by Wittig olefination followed by elimination to give 30. Construction of the α-methylene aldehyde moiety was achieved by Mannich reaction with Eschenmoser's salt. ^1H and ^<13>C-NMR spectra of synthetic hemibrevetoxin B(1) was identical with those of natural product.

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Optically active β-ketoiminato cobalt complexes were recently developed as high performance catalysts for eanantioselective borohydride reduction of aromatic ketones or imines to afford the optically active alcohols or amines with high enantiomeric excesses. This enantioselective reduction is carried out using a precisely pre-modified borohydride with alcohols such as tetrahydrofurfuryl alcohol, ethanol and methanol, and high optical yields are realized by choosing the appropriate alcohol as modifiers and a suitable β-ketiominato ligand of the catalyst. The enantioselective borohydride reduction has been successfully applied to the efficient preparations of optically active 1, 3-diaryl-1, 3-propanediols, the stereoselective reduction of diacylferrocenes, and the dynamic and/or kinetic resolution of 1, 3-dicarbonyl compounds to afford the corresponding optically active anti-aldol compounds. In the presence of a catalytic amount of the cobalt complex and modified borohydride, the asymmetric 1, 4-reduction of β, β-disubstituted α, β-unsaturated carboxamides proceeded with high enantioselectivity, and the 1, 4-reduction of the α-substituted α, β-unsaturated carboxamides followed by enantioselective in situ protonation smoothly proceeded to afford the optically active α-substituted carboxamides with good enantiomeric excesses.

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Kainic acid, isolated from the marine alga Digenea simplex by Takemoto et al. in 1953, was a parent memter of kainoids family of natural products that display potent anthelmintic properties and neuroexcitatory activities in the mammalian central nervous system. Kainic acid has attracted much attention as a synthetic target due to the above mentioned biological activity as well as the unique structural feature possessing three contiguous chiral centers on the pyrrolidine ring. More than thirty total syntheses including three large scale syntheses have been reported. In this report, we describe an efficient total synthesis of kainic acid which is highlighted by stereoselective construction of the trans-pyrroline via the copper-catalyzed Michael additon-cyclization reacton of chiral isocyanoacetamide 2 with α,β-unsaturated ketone 3. Treatment of isocyanoacetamide 2 with α,β-unsaturated ketone 3 in the presence of bis(N-tert-butylsalycylideneiminato)copper afforded pyrroline 4 in a single operation as a sole diasteromer in 54% yield. Removal of the chiral auxiliary followed by protection of the enamine nitrogen with a Boc group gave ester 8. The conversion to protected kainic acid methyl ketone 13 was achieved in a highly diastereoselective manner (dr=25:1) by the following sequence of transformations; (1) hydrolysis of the methyl ester to carboxylic acid 11, (2) reduction using excess L-Selectride, (3) treatment with aqueous HCl, and (4) esterification with CH_2N_2. The total synthesis of (-)-kainic acid from 13 was accomplished by the chemoselective olefination of the ketone, hydrolysis of the methyl ester, and removal of the N-Boc and t-Bu ester groups under acidic condition. The synthesis involved of 9 steps sequence (16.8% overall yield) of reaction from 2.

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Based on the simple assumption that π-facial diastereoselection should be originated from the difference in the magnitude of the reaction driving force over the two faces of the π-plane, a new theoretical model is proposed for the prediction of faical diastereoselection. According to the Salem-Klopman equation, two quantities - steric effects (1st term) and the spatial extension of frontier orbital of a substrate ketone (3rd term) - are quantitatively evaluated as the π-plane-divided accessible space (PDAS) and the exterior frontier orbital extension density (EFOE density). The latter is obtained by integrating the frontier orbital (LUMO of a ketone) extension over one side of the π-plane in the exterior area of the van der Waals surface of the ketone under the specific criteria that the driving force vector located on the hydride should be maximally directed toward the carbonyl carbon. Numerous cases of facial diastereoselectivity of hydride reduction including ketones with polar substituents, heterocyclic systems, symmetric bi- or tricyclic ketones, imines, iminium ion are successfully explained by these two new simple quantities. These results as well as quantitative evaluation of transition effects (mainly the antiperiplanar hyperconjugative stabilization involving the incipient bond) strongly suggest that the orbital interaction between reactants generated in the initial stage rather than transition state effects must be the essential process of diastereoselection.

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Acetaldehyde and its homologues are reduced by an acid-stable NADH model compound, 9, 10-dihydro-10-methylacridine, in the presence of Lewis acids such as tin tetrachloride, titanium tetrachloride, and trimethylsilyl perchlorate in dichloromethane or chloroform at 193 K or 218 K to yield 10-methylacridinium ion and the corresponding alcohols.

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ピロール置換キノキサリン:2,3-dipyrrole-2’-yl-6,7-dinitroquinoxaline（DPQH₂）のアセトニトリル溶液にコバルトセンを加えると、脱プロトン化体（DPQH^-）と体（DPQH₃^-）の生成が¹H NMR で観測された。この生成物は一電子還元体であるDPQH₂ラジカルアニオンの不均化反応が内部プロトンによって生じることが分かった。不均化反応のダイナミクスはUV-vis吸収スペクトル変化によって追跡し、熱力学的活性化パラメーターを決定した。 また外部プロトンを添加した場合のダイナミクスについても同様に検討した。

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【序】

ザラゴジン酸C (1)は、1992年に菌類の一種Leptodontium elatiusより単離・構造決定された天然物である^1a)。1は、スクアレン合成酵素に対する強い阻害活性を有するため、コレステロール生合成の抑制作用を示し¹⁾、新規高脂血症治療薬の開発に向けた創薬リード化合物として期待されている。その構造的特徴として、6連続不斉中心を有する特異なジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン母骨格が挙げられる。この母骨格上には、3つのカルボン酸、2つのヒドロキシ基、C1位アルキル側鎖部位およびC6位アシル側鎖部位が存在している。高度に密集した親水性の酸素官能基と疎水性側鎖を併せ持つ構造ゆえ、1の全合成は極めて挑戦的な課題である。1を合成する上での最重要課題は、連続するC4,5位四置換炭素の効率的な構築にある。今回我々は、本課題を当研究室で開発したNorrish-Yang光環化反応を鍵とする化学・立体選択的なC(sp³)−H結合のアシル化²⁾を用いて解決し、1の全合成を達成した。以下に、詳細を述べる。

【合成計画】

1の全合成計画の立案に先立ち、置換基Xの異なる1,2-ジケトン2a, bを用いて、Xの差異がNorrish-Yang光環化反応に与える効果を調査した(Scheme 1)。まず、2a (X = OTBS)を基質としてPh₂C=O存在下UV光照射を行った。その結果、連続する四置換炭素を有する6/4-cis-縮環化合物3aが化学・立体選択的に61%の収率で得られた。本反応機構は次のように考察される。まず光励起により2aは1,2-ビラジカルAとなる。続いてAの電子求引性のオキシルラジカルが、電子豊富なシロキシa位のメチン水素原子を化学選択的に引き抜くことで、1,4-ビラジカルBとなる。最後に立体選択的なC−C結合形成を経て3aが生成する。一方、2b (X = OBz)を基質とした場合、反応系は複雑化した。電子求引性であるBzO基の効果により、引き抜かれうる酸素a位メチン水素原子の反応性が低下したためであると説明できる³⁾。

Scheme 1. Effect of functional groups on chemoselective Norrish-Yang photocyclization

以上の結果から我々は、保護基による酸素a位メチン水素原子の反応性の差異を利用すればNorrish-Yang光環化反応の化学選択性を制御できると予想し、1の全合成計画を立案した(Scheme 2)。すなわち、出発物としてC6,7位立体中心をすでに有したグルコノラクトン誘導体4を設定し、C1位アルキル側鎖導入とC5位アシル基導入によって、1,2-ジケトン5を合成する。5を鍵となるNorrish-Yang光環化反応に付すことで、シクロブタノン6へと導く。このとき、BzO基の効果によりC6位メチンC−H結合の反応性が低下するため、鍵となる光反応は電子豊富なエーテル酸素a位であるC4位メチンC−H結合に対して起こる。続いて、6のC3,8,9位の官能基変換によりラクトン7を合成する。7は1の母骨格に必要な全ての立体中心および官能基を有している。7の分子内アセタール交換によって、母骨格を形成し、8へと変換する。最後に、8のC6位にアシル側鎖を導入することで1を全合成する。

Scheme 2. Synthetic strategy for zaragoz

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