The system for pharmaceuticals and cosmetics is basically classified into only pharmaceuticals and cosmetics in some countries/regions, and some countries/regions have intermediate categories between them. The expression “cosmetics having functionality” falls into this intermediate category, and in the case of Japan, quasi-drugs are included in this category. Of the countries/regions that are closely related to Japan in the import and export of cosmetics, only EU and ASEAN do not have intermediate categories, it exits as “special cosmetics” in China, “Cosmetic Drugs” in the United States, “functional cosmetics” in South Korea, and “specific purpose cosmetics” in Taiwan. The types, actions, and functions of these intermediate categories may differ depending on the country/region, but many are common. Sunscreens are in the intermediate category in all countries/regions.

For products in these intermediate categories, the registration system is in the United States, but the approval system is the basis in many countries/regions, and each has its own application and approval standards. There are also differences in the safety materials that need to be attached at the time of application, depending on the country/region.

More than eight years have passed since the ban on animal testing in the EU in 2013, but no alternative method has been developed that can be used for all safety evaluations. It is very difficult at this stage to prepare application materials for quasi-drugs without conducting animal experiments, but guidance on alternative studies for application is gradually being prepared in Japan. In addition, since safety evaluation methods using in vitro and in silico are advancing day by day, we hope that it will be possible to apply for approval of quasi-drugs without relying on animal experiments in the not to distance future.

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動物実験代替法は，動物実験の3Rs（Replacement，Reduction，Refinement）を前提としている．動物実験代替法の利用は，EU指令により同域内での動物実験が禁止された化粧品を始めとして，化学物質，医薬品，医療機器，農薬において世界的な潮流となっている．本稿では，日本における動物実験代替法研究の歩みについて述べるとともに，その技術的側面としての細胞培養，非哺乳動物，非脊椎動物及びin silicoにおけるReplacementの開発に関する最近の話題について述べる．

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白金、銀、金を含むとする化粧品が売られている。化粧品は全成分表示が義務付けられている。しかし、化粧品の成分表示は成分の含有率を示す必要はない。また、化粧品への添加を禁じられた成分も存在する。これらの化粧品を機器中性子放射化分析法（INAA）などを用い分析した。白金の含有量は1から80ppmであった。一部の化粧品試料では、これら金属元素が成分として表示されているにもかかわらず、検出下限値以下であり、検出できなかった。ある成分を添加したと称された場合、添加されていないと証明することは困難である。本稿は、化粧品の成分表示法に疑問を呈するものである。

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  手指消毒は医療従事者の手指を介した感染を予防するための最も基本的な手段であり，医療施設においては手指消毒剤の適切な使用が求められている．現在，手が目に見えて汚れていない場合は速乾性手指消毒剤(ラビング剤)により手指消毒を行うラビング法が推奨されており，手指消毒の主流となっている．しかし，2009年の新型インフルエンザ流行によりラビング剤市場は拡大し，医療現場において使用されている製品の実態は不明である．そこで，より適切なラビング剤の選択に役立つ最新の情報を収集し，その評価を行うためにラビング剤市場の実態調査を行った．
  調査方法はインターネットを使用した．調査項目は，法的区分，薬効成分，用法・用量，性状とし，今回検索された製品数は164製品であった．
  市場で流通しているラビング剤は法的区分上，医療用医薬品，一般用医薬品，，雑品に分けられ，医療現場において雑品は適さないと考えられた．また，ラビング剤の1回使用量は定まっていないものの，約3 mLを目安に使用する，もしくは乾燥までに20～30秒かかる量を使用する必要があると考えられた．さらに，ラビング剤の性状には，ゲル状，液状，泡状の製品があった．市場における手指消毒剤の効果・使用感は多岐に渡るため様々なファクターを考慮した製品を選択することにより，手指消毒の遵守率を向上させることが望まれる．

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Regulations in the field of quasi-drugs and cosmetics have followed a completely different process. With the establishment of the Pharmaceutical Affairs Law in 1960, the regulatory system for quasi-drugs and cosmetics was united. Since then, the introduction of all ingredients, new cosmetic standards, etc. has been carried out. Consumer interest in quasi-drugs and cosmetics has become increasingly greater, driven by the recent increase in health awareness. In addition, for quasi-drugs and cosmetics, both inbound and outbound demand in the market is strong, and international distribution is progressing. Under these circumstances, the supply of high-quality and safe products is further demanded. In order to ensure the quality of ingredients blended in quasi-drugs and cosmetics and the safety of products, the Japanese government is reviewing the regulations as needed. This article outlines the transition of regulations in the field of quasi-drugs and cosmetics, with specific examples.

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医薬品・・化粧品については，薬事法のもと，各々の区分が定義されている。また，各々の原材料として使用できる化学物質 (成分) に関する基準が規定され，化学物質 (成分) リストが公表されている。それらの化学物質 (成分) については，生物学的試験による安全性評価が行われている。それとともに，医薬品・・化粧品については，製造販売後の安全管理の基準が規定され，副作用等による健康被害事例の報告を含めた安全管理情報の伝達・活用を推進することにより，安全管理が図られている。特に，近年発生したによる健康被害事例について，関連学会を中心として，行政機関，業界団体，医師，物理・化学・生物学等の科学者等，幅広い組織および専門家の協力のもと，健康被害事例に関する疫学調査，健康被害のメカニズムの解明，原因化学物質の特定等，健康被害の発生防止のために，新たな取り組みが実施されるようになっている。

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Animal tests of cosmetic ingredients and products have been banned in the EU since 2013. However, in Japan, the application of new quasi-drugs requires the animal data regarding several toxicity tests.

To resolve this concern, we have been coordinating guidance on the use of alternative test methods for the safety assessment of cosmetics and quasi-drugs since 2012. Dermatologists and representatives of cosmetic companies as well as specialists from both the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) and the National Institute of Health Sciences (NIHS) have drafted guidance documents for a number of alternative test methods based on the OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) test guidelines and Japanese Center for the Validation of Alternative Methods (JaCVAM) evaluation documents. The development of new ones without animal testing are progressing the step-by-step process in Japan.

By next year, it is promising to gain approval of guidance document for additives to quasi-drug products and cosmetic ingredients without data from animal testing for regulatory acceptance.

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　皮膚毒性に関係の深い化粧品・

（薬用化粧品）に関する規制の現状確認から本稿を始めたい。日本では2001年の薬事法改正で^1）、原則として化粧品の承認制度は撤廃され、販売名などを届け出るのみとされた。一方で、配合禁止成分のリスト（ネガティブリスト）、防腐剤などの配合可能な特定成分とその上限のリスト（ポジティブリスト）およびその他成分の配合上限などを掲載した化粧品基準（平成12年9月29日厚生省告示第331号）のもとで化粧品として使われる成分が選択されている^2）。この範疇の成分が、十分に予見可能な条件で使用されても健康を全く損なわない、間違えても事故を防止できるという事実上の安全性が確保されている状態で使われている。一方で、新規化粧品成分の安全性は、製造物責任の範疇で業界が定める安全性試験を用いて安全性が確保されている^3-7）。世界的にも、化粧品の安全性は上記のような規制、これまで培われてきた歴史や自主基準によって守られてきた。全成分表示、規制に準じた成分分析、ヒト使用試験を含む安全性試験、副作用報告、米国化粧品工業会による成分の再評価などである。

　一方、我が国には制度上、

が存在する。 とは、薬事法（現在の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律）でその作用が定められている製品を指す^4）。の中の薬用化粧品としての効能の範疇では、日焼け止め、美白、口臭もしくは体臭の防止、あせもまたはただれなどの防止、脱毛の防止、育毛または除毛、染毛、パーマネント・ウェーブ、にきび、肌荒れ、かぶれまたはしもやけなどの防止、皮膚・口腔の殺菌消毒、浴用剤などが挙げられる。の原料に関する規格は、平成3年5月14日薬発第535号厚生省薬務局長通知「原料規格について」により定められ、平成18年3月31日薬食発第0331030号厚生労働省医薬食品局長通知により改正された「原料規格2006」（通称：外原規2006）で管理されている^8）。この主剤はポジティブリストの成分と同様、有効性に加え、安全性も許認可制度で担保されてきた^9）。この制度は、類似制度が中国および韓国にあるものの、欧米にはない。

　さて、2013年3月11日をもってEUで化粧品に関するすべての動物実験が禁止された^10）。この理由は「動物実験の3Rs（Reduction：削減、Refinement：苦痛の軽減、Replacement：置き換え）」^11）の普及に伴うEUにおける化粧品規制である。EUではすでに動物実験を用いた製品の市場での販売禁止（marketing ban）を進めており、さらに2013年3月より、成分の動物実験禁止が施行された（testing ban）。EUだけでなく、この動向はイスラエル、インドなど世界に広がりつつある^12）。日本においても、2013年の2 月に資生堂は化粧品・

に対する動物実験の廃止を決定、マンダムなどの大手化粧品会社も次から次へと動物実験を行わない方針で化粧品開発を進める声明を出し、多くの企業が追随している。このような状況の中、国際的な流通市場の現況を鑑み、日本でもいかにして動物実験を用いないで化粧品の安全性を担保するのかを考えねばならない状況になっている。動物を用いない動物実験代替法（以下、in vitro試験）で化粧品の安全性をどう担保するかが国際的な課題となっている。

　しかし、昨今、日本ではそれどころではなくなってしまった。ロドデノール問題や小麦加水分解物などで薬用化粧品の安全性のあり方が問われているからである。

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女子大学生を対象として2001年5月に, (1)“サプリメント (栄養補助食品等)”,“ドリンク剤 (医薬品, 等)”の利用状況, (2)食生活の現状, (3)健康に関する行動・意識についてアンケート調査を実施した。サプリメントの利用経験がある者は54%であった。サプリメント利用群は非利用群と比較して, 体調不良を訴える者, 食に関する情報を雑誌から得ている者, レトルト・惣菜の利用頻度が高い者が多かった。さらに, サプリメント利用群は, ダイエット経験者が多く (体型に差は認められない), ファッション・おしゃれに関心が高かった。また, サプリメント利用群ではドリンク剤の利用も多かった。これらのことから, 体調不良と雑誌からの情報が, 栄養素の不足や不安感を感じさせ, サプリメントを利用させていると推察された。今後, 食事として栄養素を摂取することの意義およびサプリメントの利用方法について指導することが重要であると考えられた。

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Recently there were typical reports about the serious side-effect syndromes for the medicated cosmetics in Japan. One side-effect symptom was due to medicated soap with the hydrolyzed wheat powder so-called as “Cha No Sizuku Sekken.” This symptom was called as the food-dependent exercise-induced anaphylaxis (FDEIA). Another side-effect symptom was caused to rododendrol (4-(4-hydroxyphenyl)-2-bunanol, HPBol) as the whitening agent. HPBol happened the serious side-effect of vitiligo against many users. In this report, I explain to describe the position of quasi drugs in Japan and to make clear to both the distribution of molecular weight about the hydrolyzed wheat powder described by Dr. Yoshiaki Ikarashi and the cause of giving the side-effect of rododendrol described by Takumi Akiyama.

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Human has utilized various compounds and metals originated from plant kingdom and mineral resources and produced pharmaceuticals and cosmetics including Chinese medicine. The Edo era was likely to be the beginning of quality management and regulation on pharmaceuticals and chemical substances, and thereafter such regulation has been continued to date by adjusting scientific advancement according to the change of era. In this review, I would like to report and discuss regulation and safety evaluation of cosmetics, come in scientific concept of drugs and toxic compounds, requirement for scientific basis on drug efficacy, health hazard produced by drugs, quasi-drugs and cosmetics such as chronic lead-poisoning, allergic reaction and depigmentation, regulation and management happened and enforced. In addition, prospectives will be paid on the roles of drug metabolizing enzymes presented in the skin of human and animals, many practices of regulations and standards from manufacturing process to marketing, construction and development of alternative testing methods for safety evaluation of cosmetics on the basis of scientific and technological advancement.

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The market scale of hair growth stimulants including medicines and quasi-drugs in Japan was 67.5 billion yen at 2016. It is expected that the market of hair growth stimulant for women will be bigger in future. Therefore, the market needs to develop new hair growth stimulants. Nowadays, it is difficult to develop novel medicines or novel quasi-drugs for hair growth, because the wave of animal experiment abolition is getting bigger in the world-wide cosmetics industry. Under such circumstances, despite authorities approving over 30 active quasi-drugs in the field of hair tonic products, most of these drugs are not fully utilized. It will be important that we reevaluate these approved active ingredients. And, the importance of digging out the approved quasi-drugs is expected to increase in the future. In this lecture, I would like to describe a reassessment of approved active quasi-drugs for hair growth and its evaluation methods.

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不燃ごみの中には現在の不燃ごみの分類や処理方法が適切であるとは断言しづらいほど内容物が残っている使いかけや未使用の化粧品やが含まれていた。これらの製品中には様々な化学物質が含まれているため、埋立地や浸出水処理施設への負荷が危惧される。　そこで、本研究では化粧品、、及び医薬品に係わる埼玉県内自治体の分別ルールを各自治体や一部事務組合の作成したごみの分け方・出し方マニュアルやごみ分別辞典等から調べ、これら廃棄物の適正分別について検討するとともに、不燃ごみ中から採取したこれら製品の使いかけや未使用品を用いて溶出試験を行い、埋立地への汚濁物質溶出負荷について検討した。

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There are various types of side effects caused by cosmetics; mostly they are believed to be not serious. Further, there are not a few cases at present that it is difficult to identify which ingredients in cosmetic products caused; even it was certainly caused by cosmetics which had been used. It herewith refers the actual cases which were implemented some measures by MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan) under the jurisdiction of Pharmaceutical Affairs Law or JCIA (Japan Cosmetic Industry Association) as a representative of cosmetic industries, taking into account the cases must be caused by cosmetics (including quasi-drugs such as medicated cosmetics). It also covers the background and history of cosmetic regulation under the Pharmaceutical Affairs Law in considering the safety of cosmetics.

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With the progressive aging of society, anti-aging cosmetics with high efficacy are strongly demanded. Since wrinkles in particular are well known to influence an aged appearance, cosmetic companies have made huge efforts at developing anti-wrinkle products. However, there were no standardized, objective methods for evaluating wrinkles. To establish a method for evaluating wrinkles, the Japanese Cosmetic Science Society organized a task force committee and published the “Guideline for evaluation of anti-wrinkle products” in 2006. We herein review an anti-wrinkle ingredient whose effect was examined using this guideline. In addition, a detailed explanation of the molecular mechanism to demonstrate an anti-wrinkle effect is also required by the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare for all quasi-drug ingredients. We found that neutrophils, the most abundant white blood cells in mammals, localized constitutively in the skin around the outer corner of the eye, a site at which wrinkles are likely to form. Neutrophil elastase (NE)， a serine protease secreted by neutrophils, has a broad substrate specificity, including collagen, elastin, and proteoglycans. Given the role of NE for digesting the extracellular matrix, NE inhibition appears to be a promising target for anti-wrinkle treatments. We found that the NE inhibitor NEI-L1 has a strong NE inhibitory effect and also improves wrinkles, suggesting that NE inhibitors will prove to be novel and effective anti-wrinkle treatments.

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