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全文: "小胞体"
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  • アレルギー
    2007年 56 巻 5 号 528-
    発行日: 2007/05/30
    公開日: 2017/02/10
    ジャーナル フリー
  • アレルギー
    2001年 50 巻 11 号 1117-
    発行日: 2001/11/30
    公開日: 2017/02/10
    ジャーナル フリー
  • 原 崇, 浦野 文彦
    日本薬理学雑誌
    2014年 144 巻 2 号 53-58
    発行日: 2014年
    公開日: 2014/08/10
    ジャーナル フリー
    近年の研究成果より,小胞体ストレスが糖尿病におけるβ細胞死に深く関わっていることが明らかとなっている.本稿では,小胞体ストレスに起因するβ細胞死を抑制するための創薬アプローチとして二つの方法を紹介する.一つは小胞体ストレス依存性のアポトーシス誘導因子を見出し抑制する方法である.β細胞は小胞体ストレスに対して脆弱であり,閾値を越えた小胞体ストレスを受けると積極的にアポトーシスを誘導する.我々はこの小胞体ストレス依存性のアポトーシス誘導因子としてthioredoxin-interacting protein(TXNIP)を見出した.TXNIP は小胞体ストレスを受けると発現が上昇し,インフラマソーム活性化を介して細胞死を誘導した.TXNIP の発現を抑制すると小胞体ストレスによるβ細胞死が減少したことから,TXNIP を標的とした創薬の可能性を提示した.もう一つのアプローチは,ストレスによって生じる小胞体カルシウムの減少を抑制して細胞死を防ぐ方法である.我々はβ細胞に有害な高グルコース,脂肪酸,サイトカインなど様々な糖尿病の増悪因子がβ細胞の小胞体カルシウム量を減少させ,小胞体ストレスを引き起こし,細胞死を誘導することを示した.実際に小胞体カルシウムの減少を抑制する化合物は小胞体ストレスによるβ細胞死を防いだことから,小胞体カルシウム量を指標とした化合物スクリーニングがβ細胞死を防ぐ化合物探索に有効であることを示した.ここで示したアプローチ以外でも様々な切り口で小胞体ストレスに由来するβ細胞死を抑制することが可能であるが,それには小胞体ストレスの特性をよく知っておくことが重要である.ここでは小胞体ストレスの概要を紹介しながら,我々が検討してきた基盤研究について紹介し たい.
  • ―肥大心から不全心への進展における小胞体ストレスの役割―
    岡田 健一郎, 南野 哲男, 北風 政史
    日本薬理学雑誌
    2005年 126 巻 6 号 385-389
    発行日: 2005年
    公開日: 2006/02/01
    ジャーナル フリー
    小胞体は分泌タンパク質や膜タンパク質の折り畳みやタンパク質の品質管理を行うオルガネラである.しかしながら,虚血・遺伝子変異・タンパク合成の亢進・酸化ストレス等の細胞にかかる刺激は,小胞体における正常なタンパク質の折り畳みに支障をきたし,異常な構造を持つタンパク質が蓄積されるようになる(小胞体ストレス).小胞体ストレスが過剰であったり,遷延化した場合,小胞体由来のアポトーシスシグナルが活性化し,細胞死が誘導される.不全心では,酸化ストレスや分泌タンパク合成亢進により小胞体ストレスが誘導されていることが予測される.そこで,本研究では,不全心における小胞体ストレスの役割について検討した.まず最初に,肥大心・不全心における小胞体ストレスの役割を検討するため,マウスの大動脈を縮窄し(TAC),肥大心から不全心に移行するモデルを作成した.肥大心,不全心モデルでは,小胞体ストレスマーカーであるGRP78が発現増加していることを確認した.さらに,不全心モデルにおいてTUNEL陽性細胞の有意な増加を認めた.同時に,小胞体ストレス発信のアポトーシスシグナルについて検討を行ったところ,CHOPのみが不全心モデルにおいて発現増加していた.このことから,マウスの圧負荷モデルでは小胞体ストレスが誘導されていることが確認された.さらに,不全心モデルで認められる心筋細胞のアポトーシスには,小胞体特異的アポトーシスシグナルであるCHOPが重要な役割を果たしている可能性が考えられた.次に,ラット培養心筋細胞を用いて,小胞体ストレスと心筋細胞のアポトーシスの関連について検討した.小胞体ストレス誘導薬剤であるツニカマイシンの投与により,TUNEL陽性細胞数の増加が認められた.同時に,小胞体発信アポトーシスシグナルであるCHOP,JNK,カスパーゼ12の活性化が認められた.小胞体ストレスによる心筋細胞のアポトーシスは,RNA干渉法によるCHOPの発現抑制により有意に抑制されたが,JNK阻害薬やカスパーゼ12阻害薬では抑制されなかった.以上より,小胞体ストレスによる心筋細胞のアポトーシスにはCHOPが中心的な役割を果たすことが明らかになった.最後に我々は,ヒト不全心における小胞体ストレスの関与について検討を行った.ヒト不全心サンプルを用いた検討にて,GRP78が著明に発現増加していることを確認した.次に,小胞体発信アポトーシスシグナルであるCHOPの発現について検討を行ったところ,不全心の心筋細胞において著明な発現の増加を確認した.すなわち,ヒト不全心において,小胞体ストレスならびに小胞体特異的アポトーシスシグナルであるCHOPの誘導が明らかになった.以上より,CHOPを介する小胞体ストレスシグナル活性化により心筋アポトーシスが誘導され,肥大心から不全心への進展に関与する可能性が示された.
  • 小澤 光一郎, 野村 靖幸, 北村 佳久
    YAKUGAKU ZASSHI
    2016年 136 巻 6 号 799-800
    発行日: 2016/06/01
    公開日: 2016/06/01
    ジャーナル フリー
  • 細井 徹, 小澤 孝一郎
    アレルギー
    2016年 65 巻 7 号 947-948
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/08/20
    ジャーナル フリー
  • 野田 亨, 小川 和朗
    電子顕微鏡
    1993年 27 巻 3 号 235-244
    発行日: 1993/03/31
    公開日: 2009/06/12
    ジャーナル フリー
  • 化学と生物
    2005年 43 巻 9 号 601
    発行日: 2005/09/01
    公開日: 2009/05/25
    ジャーナル フリー
  • 小泉 望
    日本植物生理学会年会およびシンポジウム 講演要旨集
    2003年 2003 巻
    発行日: 2003/03/27
    公開日: 2004/02/24
    会議録・要旨集 フリー
    小胞体で合成されるタンパク質は、小胞輸送により、液胞や細胞外へ輸送される。小胞体内でタンパク質の高次構造形成に異常が生ずると、小胞体分子シャペロン、タンパク質分解系、小胞輸送系などの遺伝子が誘導される。この現象は小胞体ストレス応答と呼ばれる。植物における小胞体ストレス応答の分子機構に関して、以下の知見を得た。1)酵母、動物の小胞体ストレスセンサーである受容体型タンパク質キナーゼ/リボヌクレアーゼIRE1のホモログがシロイヌナズナに2コピー存在する。両ホモログは小胞体に局在し、N末領域は酵母でセンサーとして機能する。2)シロイヌナズナBiPプロモーター上の小胞体ストレス応答に必要なシス配列(P-UPRE)を決定した。P-UPRE は動物のシス配列と保存性が高く、同様の配列は他の小胞体シャペロン遺伝子のプロモーター上にも認められた。3)酵母のHAC1、動物のXBP1はIRE1依存的mRNAのスプライシングにより、動物のATF6はタンパク質の切断により機能発現し、小胞体ストレス応答に関わる。それぞれの間にホモロジーは無いが、いずれもbZIP型転写因子である。ゲノム情報をもとにシロイヌナズナから小胞体ストレス特異的に転写が誘導されるbZIP型転写因子AtERZIPを単離した。現在、IRE1ホモログとAtERZIPの植物体における機能解析を進めている。
  • 牧野 千里, 木村 登, 長谷川 悦雄, 土田 英俊
    日本化学会誌(化学と工業化学)
    1991年 1991 巻 8 号 1102-1107
    発行日: 1991/08/10
    公開日: 2011/05/30
    ジャーナル フリー
    脂肪鎖に不飽和基をもつ合成リン脂質1,2一ジ[(2E,4E)-2,4-オクタデカジェノィル]-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,コレステロール,および(2E,4E)-2,4-オクタデカジエン酸(モル比7:7:2)からなる二分子膜小胞体(粒径0.2μm)をγ線照射により重合し,得られた高分子小胞体懸濁液の流動特性をE形回転粘度計を用い測定した。高分子小胞体分散液は総脂質濃度8w/v%以下ではニュートン流体,高濃度では非ニュートン非ビンガム塑性流体と見なすことができる。デキストランを添加した小胞体懸濁液は,溶液粘度増大が観察され,流動特性は非ニュートン非ビンガム塑性となる。これらの結果から高分子小胞体とデキストランの相互作用を推察した。
  • 基質mRNAの小胞体膜局在化が鍵
    柳谷 耕太, 河野 憲二
    化学と生物
    2010年 48 巻 4 号 226-228
    発行日: 2010/04/01
    公開日: 2011/08/29
    ジャーナル フリー
  • —アストロサイトに発現する新規小胞体ストレスセンサーOASIS
    今泉 和則, 遠山 正彌
    日本薬理学雑誌
    2004年 124 巻 6 号 383-390
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/11/26
    ジャーナル フリー
    小胞体ストレスは神経変性疾患の発症に密接に関わる.このような疾患の治療薬開発のためにも小胞体ストレス応答の全貌解明が望まれている.我々は小胞体ストレスに対し強い抵抗性を示すアストロサイトに注目し,その細胞で特異的に発現する新規小胞体ストレスセンサーOASISの同定に成功した.これまで小胞体ストレス応答の鍵分子である小胞体ストレスセンサー分子が哺乳細胞で3つ同定されている.すなわち,IRE1,ATF6,PERKである.これらは全ての細胞にユビキタスに発現するものと考えられている.アストロサイトには既存のストレスセンサー以外にグリア固有のストレスセンサーが存在し,そのセンサーからの情報伝達系がアストロサイトの小胞体ストレス抵抗性を生み出す根源であると考えた.我々が同定したOASISはストレスのない状態では小胞体膜上に存在する.一旦アストロサイトに小胞体ストレスが負荷されると,OASISはRIP(regulated intramembrane proteolysis)という現象によって膜内で切断され,切断された断片(CREB/ATF転写因子に共通するbZIPドメインを含む)が核内に輸送される.核内では小胞体分子シャペロンの転写制御に重要なシス配列,すなわちERSE(ER stress responsive element)およびCRE(cyclic AMP response element)に作用して分子シャペロンの発現を誘導する.このOASISを強制的に細胞に発現させると明らかに小胞体ストレスに対して強い抵抗性を示すようになることも明らかになった.以上の結果は,新規膜結合型転写因子OASISはアストロサイト特異的防御システムを活性化させるストレスセンサーであること,ならびにアストロサイトが他の細胞に比べてストレス抵抗性を示す理由がこの分子の存在にあることを示唆する.
  • 片山 泰一, 遠山 正彌
    ファルマシア
    2001年 37 巻 10 号 879-883
    発行日: 2001/10/01
    公開日: 2018/08/26
    ジャーナル フリー
  • 武岡 真司, 酒井 宏水, 西出 宏之, 土田 英俊
    人工臓器
    1993年 22 巻 2 号 566-569
    発行日: 1993/04/15
    公開日: 2011/10/07
    ジャーナル フリー
    脂質分子膜で包まれたHb小胞体の酸素輸送効率を向上させるため、少ない層数(n)の分子膜で高濃度Hb溶液を被覆した小胞体調製が課題となる。層数(小胞体粒径200nmφ)と小胞体内のHb濃度([Hb]in)を測定する方法を確立し、調製条件との関係を解析した。その結果、Hb濃度増大に伴って[Hb]inは向上し、低温調製(4℃)により層数は低下しHb内包効率([Hb]/[Lipid]比)は向上する。また、この系は電解質系であるため、系のpHやイオン強度(塩濃度)の影響を受ける。[Hb]/[Lipid]比は等電点付近(pI=7.0)で最も高くなり、イオン強度が高くなると低下する。
  • 佐藤 あやの, 本庶 仁子
    Trends in Glycoscience and Glycotechnology
    2017年 29 巻 167 号 J39-J40
    発行日: 2017/05/25
    公開日: 2017/05/25
    ジャーナル フリー
  • Part 2.滑面小胞体の種々相と粗面小胞体研究の進歩
    黒住 一昌
    電子顕微鏡
    1988年 23 巻 2 号 150-160
    発行日: 1988/11/30
    公開日: 2009/06/12
    ジャーナル フリー
  • ファルマシア
    2016年 52 巻 6 号 497
    発行日: 2016年
    公開日: 2016/06/01
    ジャーナル フリー
  • 化学と生物
    2004年 42 巻 3 号 178-182
    発行日: 2004/03/25
    公開日: 2009/05/25
    ジャーナル フリー
  • 野村 靖幸
    ファルマシア
    2012年 48 巻 6 号 560
    発行日: 2012/06/01
    公開日: 2016/12/16
    ジャーナル フリー
  • 高 臨風, 煙山 紀子, 斎藤 奈津美, 渡邊 聖栄子, 龍 完次朗, 宇野 絹子, 張 舜恵, 小川 秀治, 美谷島 克宏, 中江 大
    日本毒性学会学術年会
    2019年 46.1 巻 P-83S
    発行日: 2019年
    公開日: 2019/07/10
    会議録・要旨集 フリー

    【目的】Sterol regulatory element-binding proteins(SREBPs)は、脂質合成を司る転写因子で、過剰な活性化により肥満や脂質代謝異常を促進する。本研究は、SREBPsが代謝調節だけでなく、小胞体ストレスや慢性炎症にも関与することを明らかにする目的で行った。

    【方法】In vitro実験は、HepG2細胞またはHEP293細胞を用い、thapsigarginにより誘導される小胞体ストレスや、SREBPs遺伝子の発現制御が及ぼす影響を、real time-PCRや、RNA-Seq.により解析した。In vivo実験は、改変コリン欠乏メチオニン低減アミノ酸(mCDAA)食によりC57BL6系雄性マウスに非アルコール性脂肪肝炎(NASH)様病態を誘発し、RNA-Seq.により抽出された遺伝子とその産物の肝での発現を解析した。

    【結果】HepG2細胞において、SREBP-1ノックダウンは、小胞体ストレスメディエータであるCHOPの発現を減弱し、小胞体ストレス誘導後に行ったRNA-Seq.でIL-21Rの発現減弱を抽出した。IL-21Rは、小胞体ストレス時に誘導され、SREBP-1ノックダウンにおいて誘導が抑えられた。HEK293細胞において、SREBP-1a・SREBP-2を過剰発現は、IL-21Rの発現を増強した。また、改変CDAA食によりNASH様病態を誘発したマウスにおいては、肝のIL-21R遺伝子の発現が増強し、産物蛋白が肝細胞に発現した。

    【考察】SREBP-1は、脂質代謝と別に、小胞体ストレスや慢性炎症に関与することが判明した。また、本研究によってSREBP-1またはSREBP-2によって制御される新規小胞体ストレス関連因子候補として同定されたIL-21Rは、NASH様病態に何らかの役割を果たしているものと示唆された。

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