私共は, 脂溶性ラジカルスカベンジャーであるビタミンE (α-トコフェロール) の生体膜内での酸化-還元動態 (抗酸化能) と老化との関連, および各種病態におけるその動態変化の病態生理学的意義について検討を行った. ビタミンEは膜脂質への過酸化連鎖反応によって生じる過酸化脂質ラジカルを消去し, 自らはビタミンEラジカル, さらにはビタミンEの酸化型代謝物であるビタミンEキノン (α-トコフェロールキノン) となる. 従って, ビタミンEによる膜内での抗酸化能をより正確に把握するためには, ビタミンEとビタミンEキノンの同時測定法の確立が必要となる.
この目的のために, まず, ビタミンEとビタミンEキノンの高感度同時測定のためのHPLCシステムを開発した. 次いで, これを基礎および臨床研究に応用し, 加齢および各種病態 (糖尿病, 高脂血症) に伴う赤血球膜内ビタミンEの動態変化を観察し, 以下のような結果を得た.
1) HPLC-multiple coulometric ECDによるα-トコフェロールと, その酸化型代謝物のα-トコフェロールキノンの高感度同時測定システムを開発した. このシステムは, 生体膜におけるα-トコフェロールの酸化-還元動態を評価する上で有用である.
2) 加齢 (10～120週齢) に伴い, ラット赤血球膜内でのα-トコフェロール利用率が増加する. しかし, 血漿中から赤血球膜内へのα-トコフェロール移行率は低下する. さらに, 加齢により赤血球膜内の過酸化脂質量の増加と膜流動性の低下が生じる.
3) ヒト赤血球膜内でのα-トコフェロール利用率は加齢に伴い増加する. また, この利用率と健常者の年齢 (23～103歳) との間に有意な正の相関が認められた.
4) 健常高齢者 (平均71.8歳) に比較してインスリン非依存性糖尿病の高齢者 (平均68.1歳) では, 赤血球膜内へのα-トコフェロール移行率が低下する.
5) 高脂血症高齢者 (平均74.1歳) では, 健常高齢者 (平均71.2歳) と比較してα-トコフェロールの赤血球膜内での利用率および膜内への移行率が低下する.
以上の成績から, α-トコフェロールの生体膜内における酸化-還元動態を考究することは, フリーラジカルが関与する各種疾患の発症や進展, さらには合併症の発症解明の一助となると考えられる. また, この酸化-還元動態は, 加齢評価のための指標の一つになり得る可能性が示唆された.

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脳血栓症後の知的機能, 日常生活動作能力 (ADL) が発症時のMRI所見や臨床経過とどのように関連しているのかを知る目的で, 60歳以上の初発脳血栓で, 発症3カ月目に登録された98例を5年間追跡調査した. このうち解析対象となった5年生存例は65例あり, 登録時の平均年齢は72.0歳, 男44例であった. MRI所見は責任病巣の他, 随伴所見としてPVH (periventricular hyperintensity) の広がり, 深部点状病変, 無症候性脳梗塞, 脳室拡大, 皮質萎縮を検討した. 知的機能は改訂長谷川式痴呆スケール, DSM-III-Rにより痴呆の有無を評価し, 痴呆の程度は Clinical Dementia Rating に準じて「なし」,「軽度」,「中等度以上」に分類した. 一方, ADLの程度は Rankin scale に準じて「自立」,「半介助」,「全介助」に区分した. また, 経過中の合併症では脳卒中再発の他, 肺炎, 大腿骨頸部骨折, パーキンソニズム, 硬膜下血腫, 閉塞性動脈硬化症の進行を調査し, 肺炎以外の疾病は運動障害性疾患として一括した. 痴呆は評価し得た77例のうち軽度が30例, 中等度以上が14例あった. 5年間に知的機能が低下した12例の特徴は, 不変群に比して高年齢で, 既に軽度の痴呆, ADL低下がみられた. MRI所見では広範なPVHの頻度も高く, 経過中の肺炎, 運動障害性疾患が高率であった. 一方, 登録時ADLは半介助, 全介助が各々46例, 22例あり, その後5年間にADLが低下した17例では登録時, 痴呆, ADL低下例が多かった. MRI所見では皮質枝系梗塞, 中等大以上の病巣, 広範なPVHの頻度が高く, 経過中に肺炎, 運動障害性疾患が多くみられた. 重回帰分析の結果, 痴呆の進展には広範なPVH, 経過中の肺炎が, また, ADLの低下には登録時の知的機能, 経過中の肺炎や運動障害性疾患が寄与していることが示され, 脳血栓症慢性期例の機能予後を考えた場合, 広範なPVHや合併症, 特に肺炎に注意すべきと考えられた.

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Binswanger 病でみられる大脳半球白質の変化は虚血によるとされ, 主に血行力学的機序で説明されてきたが, 本病変の成り立ちを知る目的で, 血小板活性化に伴って放出されるβ-thromboglobulin (以下BTG) を内頚静脈血で測定し, 本病の病態・病因をヘモレオロジーの面から検討した. 対象は頭部CTにて両側大脳半球皮質下白質にびまん性に広がる低吸収域を認め, Bennett らの診断基準に一致した Binswanger 病の30例 (Binswanger 病群) で, これらの内頚静脈 (A) および肘静脈 (B) より血漿BTG濃度を測定し, 濃度較差ΔBTG値 (BTG-A/BTG-B) を脳循環中血小板活性化の指標とした. 対照には脳卒中以外の疾患25例 (非脳卒中群) と脳梗塞各サブタイプ慢性期例 (lacunar 群, atherothrombotic 群, cardioembolic 群) を用い, 群間で比較検討した. Binswanger 病群の平均年齢は74.7歳で, 平均BTG-B値 (m±SD) は63.6±58.3ng/mlと高かった. またΔBTG値は4.55±6.95と上昇し, 大きな偏差とともに他の群より高く, 特に cardioembolic 群, 非脳卒中群 (0.96±0.42) との差は有意で, 異常高値 (ΔBTG値1.8以上) の出現頻度も高かった. ΔBTG値は各群の血管撮影所見より血管病変のあるもの (3.55±3.32) では正常のものより有意に高く, Binswanger 病ではチクロピジンによる影響はみられなかった. 以上より Binswanger 病の脳循環中では血小板の活性化が他の脳梗塞各サブタイプより亢進していることが示された. この成績は, 血管病変によるΔBTG値の成績と考え併せ, 本病の脳動脈では血管病変が広範に進展していることを示すと同時に, 亢進した血小板活性化は種々の強力な血管作動物質の放出を伴い, 下流域, すなわち白質での血管透過性亢進, 浮腫や脳神経障害を招いていることが考えられ, 本病の成り立ちのひとつに血小板の放出反応による白質の生化学的傷害機序が示唆された.

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As previously reported, cerebral infarction (CI) is found in 65% of the patients with arteriosclerosis obliterans (ASO), and occurs in the presence of risk factors such as smoking. On the other hand, the incidence of ASO in CI patients is still unknown due to the difficulty of detecting ASO. To determine this incidence and to elucidate the risk factors for ASO, we measured the ankle pressure index (API) by Doppler velocimetry in 46 patients with cerebral thrombosis. Based on API, these patients with neurological deficits were divided into two groups, the normal API (API≥0.9) group and the low API (API≤0.9) group. The low API elderly patients were taken to have ASO, even if ischemic symptoms were not present. Since 29 patients were in the normal API group and 17 in the low API group, the incidence of ASO was 37%. For these two groups, we compared the risk factors for atherosclerosis, the brain CT findings, and biochemical data. Mean age (78.4 years), duration since CI (3.5 years), and gender (M: 7/F: 10) were similar in both groups, but hypertension (82.4%), diabetes (23.5%), cigarette smoking (41.2%), and ischemic heart disease (35.3%) were seen more often in the low API group. Furthermore, the combination of four risk factors (hypertension, diabetes, smoking, hypercholesterolemia) had a significant positive correlation with ASO. Brain CT findings were classified as lacunar (23 patients), cortical (10), watershed (9), and mixed-type infarction (4). API in cortical infarction (0.86±0.17) tended to be lower than in the other types. Multivariate analysis revealed that diabetes, cortical/watershed infarction, and hypertension had a strong relationship to the occurrence of ASO in CI patients. Serum lipids (total cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, apo-AI, and apo-B) showed no differences in the two groups, while significantly higher levels of β-thromboglobulin and lower levels of 6keto-PGF_1α were found in the low API group. These findings suggest that platelets were activated and that endothelial cell damage was present in patients with CI and ASO. In conclusion, ASO complicated by cerebral thrombosis (especially cortical infarction) and the risk factors mentioned above was shown to be a state of advanced atherosclerosis associated with a functional imbalance between platelets and endothelial cells.

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症例は75歳女性.既往歴に慢性関節リウマチ, 全身性エリテマトーデス, 狭心症, 閉塞性動脈硬化症 (ASO) があった.脳梗塞による右片麻痺に対するリハビリテーション (以下リハ) 目的で当科入院中であったが, 経過中に狭心症を合併し, さらにASOの増悪により麻痺側の足趾壊死が出現したため, 足趾切断を行った.その後リハを行い歩行自立して退院した.今後, 本症例のように動脈硬化を基盤に臓器障害が多発した脳卒中患者の増加が予測され, 合併症に対する予防を含めた管理が必要である.また機能障害の変化に応じて目標を変更し, 内容を調節しながらもリハを継続することが重要である.

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To determine the plasma level of the plateletderived growth factor (PDGF) and evaluate its significance, the plasma PDGF of 48 elderly patients with varying degrees of atherosclerosis was determined.
According to brain CT findings, the ankle pressure index (API) and angiographic findings (cerebral/peripheral), the patients were divided into 3 groups with a differing degrees of atherosclerosis as follows; Group 1 (diffuse, severe) suffered from cortical cerebral infarction due to main trunk obstruction (A) and decreased API (<0.9)(B), Group II (focal, severe) suffered from either (A) or (B), and Group III (mild) did not suffer from either (A) or (B).
Plasma PDGF concentrations were determined by RIA using the method described by Bannai. In addition, the β-thromboglobulin (β-TG), platelet factor 4 (PF4), 11-dehydrothromboxane B₂ (11-DTXB₂), and 6-keto-prostaglandin F_1α (6-keto-PGF_1α) levels were compared among all the groups, and to the levels found in young healthy controls.
The mean PDGF level was 672±1105pg/ml, 220±132pg/ml, and 288±140pg/ml in group I (n=12), group II (n=20), and group III (n=16), respectively.
This level did not significantly differ from one group to another, but was higher than the level found in the controls (163±47pg/m/: n=5).
The mean β-TG, PF4, and 11-DTXB₂ levels were also significantly elevated in these three groups compared with the controls, while the mean 6-keto-PGF_1α level was lower, although this was not significant.
PDGF revealed a positive correlation with PF4 and β-TG, and was especially strongly correlated with PF4 (r=0.6).
These findings suggest that, as PF4 usually binds with endothelial cells soon after it is released from the platelets into the circulation, PDGF may also bind immediately to tissues near endothelial lesions.
In conclusion, it appears that plasma PDGF levels do not always reflect the severity of a patient's atherosclerosis.

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本研究では, 老化のメカニズムを考究する一環として, ラットの加齢および若齢グループの血漿および赤血球膜内 tocopherol (Toc) の酸化-還元動態を比較検討し, 加齢に伴う赤血球膜内α-tocopherolquinone (α-TocQ)/α-Toc 値の変動とその意義について考究した. Sprageu-Dawley 系雄性ラットの加齢 (66週齢) および若齢 (10週齢) グループの全血から抗酸化剤の存在下にて常法に従い血漿を分離した. また, 赤血球膜は Dodge の方法に従い分離しエタノール, ヘキサン抽出を行い測定用サンプルを作製した. 我々が開発した酸化-還元検出モードを導入した多重クーロメトリー高速液体クロマトグラフィー (HPLC) システムにより Toc 同族体 (α-, β-, γ-, δ-Toc) およびα-TocQ濃度を高感度に同時測定した.このシステムでは, 回路を閉鎖系にし, 測定中は常時窒素を送気した. 測定化合物の分離には逆相カラムC18を用い, 4つのクーロメトリー作用電極を直列に連結し, 電気化学検出器にて検出した. 移動相は40mM過塩素酸ナトリウム (NaClO₄) を含む96%メタノール溶液を用い, 流速は1ml/分で測定した. 測定には約8分間を要し, かつ測定限界は50～100pgであった. 加齢グループは, 若齢グループに比較して血漿 total およびα-Toc 濃度は増加傾向であったが, β+γ-, δ-Toc およびα-TocQ濃度は減少傾向であった. 一方, 赤血球膜内 total, α-, β+γ-, δ-Toc およびα-TocQ濃度はすべて減少もしくは減少傾向であった. また, 赤血球膜内α-TocQ/α-Toc 値は, 加齢グループにおいて低値を示す傾向にあった. 以上の成績から, 加齢に伴いToc 同族体の血漿から赤血球膜への移行が減少すると共に, 赤血球膜内におけるα-Toc の利用率の低下が生じることが明らかになった. このα-Toc の関与する抗酸化機能低下が, 膜脂質過酸化の進行および酸化的ストレスに関連する老化のメカニズムに一部関与する可能性が推察された.

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脳卒中患者90例 (脳梗塞患者50例・脳出血患者40例) の大腿動脈を超音波検査 (Bモード法) で観察した.その結果からplaque形成・血管径狭窄などの動脈硬化性変化の程度で対象を4群に分け, 性別, 年齢, 脳卒中発症からの期間, 麻痺側・非麻痺側, Ankle Pressure Index (以下API) , 高血圧・糖尿病・高脂血症などの危険因子の有無, 脳梗塞患者であればアテローム硬化性など脳梗塞臨床型分類と検討した.エコー所見は, IMC (Intima-media complex; 内膜中膜複合体) の肥厚・plaque形成・血管径狭窄などの動脈硬化性変化の程度で対象を4群に分類した.全例中47例 (52.2%) に大腿動脈の硬化所見を認め, 疾患別では脳梗塞群: 34例 (68.0%) , 脳出血群: 13例 (32.5%) であり, 動脈硬化は頻度・程度ともに脳梗塞群に有意 (P<0.001) に高い結果となった.API低値例に動脈硬化所見が多く認められたが、超音波検査で所見がありながらAPIが正常を示す例も多く存在した.年齢と動脈硬化所見には相関が認められたが, 性別, 脳卒中発症からの期間, 麻痺側・非麻痺側, 脳梗塞臨床型分類では有意差はなかった.危険因子の有無と動脈硬化所見を検討すると, 高脂血症, 高血圧で有意差があり, 糖尿病では有意差を認めなかった.脳梗塞群では危険因子を有する例では高率に動脈硬化所見を認め, かつ危険因子数が増えるほど所見を認める例が多くなった.脳出血群では危険因子の有無では有意差は認めなかった.以上の結果から, 脳梗塞患者を管理する上では大腿動脈硬化性病変の併存に注意を要する必要があり, その早期発見には超音波検査が有用と考えられた.

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To evaluate the effect of EPA on arteriosclerosis, 24 Japanese white rabbits were studied as cuffsheathed models, which produced diffuse intimal thickening of the carotid artery. They were divided into 4 groups. Groups I and II were fed a normal diet, while groups III and IV were fed with a 0.5% cholesterol diet after cuff treatment. In groups I and III, EPA was administered p.o. forcibly at 600 mg/kg/day 1 week before cuff treatment. The cuff was placed around the carotid artery for three weeks. Then, carotid artery samples were obtained for pathological studies. From the elastica-stained samples, the area of the intima (AI), media (AM), and the part surrounded by the internal elastic lamella (A-IEL) were measured using a digitizer, to calculate AI/A-TEL (IT) and AI/AM (IT-M) as indices of intimal thickening.
The mean IT-M in group I (0.14) decreased significantly compared with group II (0.22), which showed cellulofibrous intimal thickening with a partly lacerated IEL. The mean IT in group III (0.30) was also significantly lower compared with group IV (0.46), which revealed prominent intimal thickening with spindleshaped smooth muscle cells. These findings suggested that EPA suppressed intimal thickening, with cell proliferation observed in the early phase of atherosclerosis.

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動脈硬化性大動脈瘤 (AA) や閉塞性動脈硬化症 (ASO) に合併する脳血管障害の頻度や特徴を知る目的で, AAおよびASO患者に頸動脈超音波断層検査 (US), 頭部CT検査を施行し, これらの所見を検討した. 対象はAA92例 (AA群), ASO102例 (ASO群) で, 全て男性であった. 対照には高血圧を有する男性49例 (対照群) を用いた. 各群の平均年齢は70～72歳で差はなく, 危険因子では高血圧がAA群の82%, 糖尿病, 喫煙がASO群の各々31%, 84%と多かった. USは頭蓋外-頸動脈分岐部付近の観察から, 頸動脈病変 (plaque, 閉塞) の有無, 性状を検討し, また総頸動脈の血管径, 血管壁厚を計測した. 一方, CT所見は, 限局した低吸収域 (LDA) の有無, 部位や脳室周囲低吸収域 (PVL) の有無, 程度を検討した. US所見より, 頸動脈病変のほとんどは plaque で, ASO群 (85%), AA群 (66%) の頻度は対照群 (39%) より有意に高かった. 特に, ASO群では両側頸動脈病変例が過半数を占め, mural plaque が多かった. また両群の血管壁は対照群より厚く, さらにAA群では血管径が他の2群より有意に大きかった. CT所見ではLDAがAA群の56%, ASO群の53%にみられ, その頻度は対照群 (24%) より有意に高かった. その過半数はいずれも島皮質下, 被殻に多くみられ, LDAは画像よりラクナや拡大した血管周囲腔が示唆された. また脳血管障害の既往がASO群, AA群の20%, 12%にみられたことから, LDAの多くは無症候性病変と考えられた. PVLでは, 中等度以上のものがAA群の29%にみられ, ASO群 (15%), 対照群 (10%) より有意に多かった. 以上より, AAでは拡張性変化が, ASOでは粥状硬化性変化が頸動脈にも反映され, 一方, 脳では細小動脈病変が多発していた. AAやASOを治療する際には, これらの脳血管病変に注意すべきであると考えられた.

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