初期のAMPA受容体拮抗剤は多くの問題を有し高難易度の創薬標的であった。それを克服すべく新規構造の取得を行い最適化の結果，広範囲のけいれんに有効，かつ半減期が長くトレランス誘導に適した化合物「ペランパネル」を得た。臨床研究で副作用回避につながる用法用量を検討し，焦点てんかん，全般てんかんの強直間代発作への適応を取得し，現在ファーストインクラスの抗てんかん薬として広く使用されている。

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小脳は，様々な知覚と運動機能の統合を行っているが，情報処理のための神経回路は基本的に同一である．我々は，小脳の回路形成・維持・再生におけるグルタミン酸受容体GluD2（GluRδ2）の働きについて，遺伝子欠損マウスを用いて主に形態学的な研究を行ってきた．ここからわかってきたのは，GluD2は，プルキンエ細胞と様々な神経線維の間の接着を強化するということである．さらに平行線維シナプスの接着強化は，代謝型のグルタミン酸受容体mGluR1を活性化することで，生後早期における細胞体からの余剰な登上線維シナプスを除去し，近位樹状突起からの平行線維シナプスを除去する．したがって，GluD2により駆動される平行線維シナプスの構築とそれに伴って駆動されるmGluR1依存的なシナプス刈込みが，このニューロンの2つの回路特性を形作る．

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【目的】
鉛は蓄電池・合金等の原料として幅広く使用されているが、環境中からの鉛の過剰曝露は生体において様々な機能障害を引き起こすことが知られている。代表的な毒性として造血機能障害があり、赤芽球細胞において 0.1-1 mMでヘモグロビン合成に必要なδアミノレブリン酸デヒドラターゼを阻害することが報告されている。その他の毒性として神経毒性が知られているが、その詳細なメカニズムは明らかにされていない。そこで本研究では、平常時のカルシウムイオン透過性を決定する の GluR2 サブユニット発現に鉛が影響を与えている可能性を考え、検討を行った。
【方法】
胎生 18 日齢ラット（Slc:Wistar/ST）より調製した大脳皮質初代培養細胞に、0.1-100 uＭ の酢酸鉛を９日間曝露し、タンパク質の発現を調べた。 GluR2 タンパク質の発現変動は特異的抗体を用いた western blotting により評価した。また、 5-20 uM で細胞生存率の評価を行った。
【結果及び考察】
5 uM より濃度依存的に GluR2 の発現減少が認められた。さらにこの発現減少に伴い、細胞生存率の低下が認められた。GluR2 サブユニットは AMPA 受容体のカルシウム透過性決定因子であり、 GluR2 を含む AMPA 受容体は通常カルシウムイオンの細胞内流入を阻害している。 GluR2 発現が減少すると GluR2 を含む AMPA 受容体の割合が減少し、カルシウム透過性が亢進する結、神経細胞死が惹起されることが報告されている。以上より、鉛の神経毒性メカニズムに GluR2 発現減少が関与している可能性が示唆された。

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Finely tuned synaptic transmission in the brain provides the molecular basis for learning and memory. The misregulation of synaptic transmission is involved in the pathogenesis of various neurological disorders like epilepsy. AMPA-typed glutamate receptors (AMPARs) mediate the most prominent form of excitatory neurotransmission in the brain. Dynamic regulation of AMPARs is thought to be a primary mechanism for controlling synaptic strength. We have analyzed the molecular mechanism for AMPAR-trafficking and function by focusing on PSD-95, a major postsynaptic scaffolding protein. Here, I will talk about the novel regulatory mechanisms of AMPARs by 1) the PSD-95 palmitoylating enzyme, which determines the position of PSD-95 at postsynapses, and 2) the epilepsy related ligand/receptor, LGI1/ADAM22, which are identified as PSD-95-interacting proteins. [J Physiol Sci. 2007;57 Suppl:S58]

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We examined the expression of the γ1 and γ2 subunit mRNAs of the γ-aminobutyric acid (GABA)_A receptor in the trigeminal ganglion (TG). Most TG cells expressed both γ1 and γ2 mRNAs simultaneously. Furthermore, expression of the γ1 subunit in the primary sensory afferents were confirmed at the protein level by immunohistochemistry using antiserum against the γ1 subunit. These findings indicate that primary sensory afferents receive GABAergic input axo-axonically via GABA_A receptors expressing γ1 and γ2 subunits. We demonstrated that a few neurons projecting to the thalamus in the TNC (trigeminal nucleus caudalis) were labeled by antiserum that recognizes the GluR1 and GluR2/3 subunits of the AMPA type glutamate receptor. However, expression of the γ1 and γ2 subunits of the GABA_A receptors indicated that several neurons projecting to the thalamus in the TNC receive GABAergic input via GABA_A receptors that at least contain γ1 and γ2 subunits.

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Glioblastoma cells release and exploit glutamate for proliferation and migration by autocrine or paracrine loops through Ca²⁺ -permeable・-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate -type glutamate receptors (CP-AMPAR). Here we show the molecular mechanism behind glioblastoma cells expressing CP-AMPAR, and refer to its role for gliomagenesis.

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要旨：近年、てんかん性脳症の概念が拡張され、発達性てんかん性脳症（DEE）が定義された。本稿では、視床下部過誤腫による笑い発作の成因、てんかん原性、そして治療介入前後の認知機能障害を通じて、DEEの科学的な理解を深めることを目指した。視床下部過誤腫の成因は、胎生初期の体細胞変異によるShhシグナルの異常が一因とされる。変異が発生する時期によって脳の構造異常の程度が異なり、重度の場合は発達性脳症へとつながることがある。視床下部過誤腫の内因性てんかん原性には、Ca2＋透過性

の異常発現が関与している。視床下部過誤腫を正常脳から外科的に離断すると、笑い発作が制御され、術後の認知機能障害や行動異常も改善し、てんかん性脳症の病態を示唆している。視床下部過誤腫に伴う認知機能障害はDEEとして位置付けられ、さらに社会的要因や薬剤の副作用が修飾する。神経発達症の観点からも早期診断と早期治療が重要と考えられる。

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（はじめに）発達障害ではてんかんの併存率が高く、発達障害にてんかんが併存する場合の抗てんかん薬投与の選択は、併存する精神・神経症状を考慮した薬剤選択が必要である。ペランパネル（PER）は、既存の薬剤とは異なる新しい作用機序を有した薬剤である。（目的）発達障害併存てんかん患者における、PER投与による発作抑制効果と有害事象について検討した。（対象と方法）当院てんかん外来を受診した（2016年5月-2022年3月）てんかん患者で発達障害を併存しPERを投与している患者を対象にした。PER投与により、てんかん発作消失とてんかん発作頻度50％以上減少をPER治療効果ありと判断した。てんかん発作頻度25%以下の発作減少は変化なしと評価した。PER追加投与は、0.5ｍｇ/日より追加開始して4週間以上の間隔で増量を行った。本研究は当センター倫理委員会の承認を得て行った。（結果）PER使用症例数は106例であった。ASD患者におけるPER使用症例数は30例であった。PER投与におけるASD患者の割合は28.3％。性別は男女比22：8で、平均年齢は18.6歳（5-35歳）、罹病期間の平均は13.5年（1-35年）、併用抗てんかん薬剤数の平均は4.1剤（1-7剤）であった。PER投与により、発作完全抑制は5％、50％以上発作抑制した割合は62％で、67％で効果を認めた。効果なしは34％であった。そのうちASD併存てんかんにおける発作完全抑制は10％、50％以上発作抑制した割合は57％で、67％に効果を認めた。効果なしは30％で、有害事象は易興奮性26％（8例）、傾眠4％（2例）であった。ADHD併存てんかんにおける発作完全抑制は6％、50％以上発作抑制した割合は63％で、69％に効果を認めた。効果なしは31％であった。ASDとADHD併存てんかんにおける発作完全抑制は10％、50％以上発作抑制した割合は50％で、60％に効果を認めた。主なPER中止理由は、効果を認めないため、易興奮性、傾眠であった。（考察）PERの標的である

は、早い興奮性神経伝達を担い脳活動の多くに関与している。一方で、過剰なグルタミン酸受容体の興奮は神経の過活動を引き起こし、正常な神経活動の破綻を伴う様々な症候をもたらす。発達障害を併存するてんかんの場合、PER追加投与は少量からの投与とし、1か月間隔以上の緩徐漸増投与が有効であった。

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