フレイルと肝胆膵領域悪性腫瘍の予後・手術療法

細田 清孝; 廣瀬 晧介; 大渕 昂

doi:10.11244/ejspen.7.3_137

Abstract

高齢化社会が進行する日本において，介護状態の前段階ともいえるフレイルは社会的に注目を集めている概念である．フレイルは適切な介入により改善が得られることも知られており，予防医学の見地からも重要視され，社会的に大きな問題となっている．また，フレイルは心疾患・呼吸器疾患など様々な疾患に負の影響を与えることが知られているが，悪性腫瘍の予後および治療に対しても様々な影響を与えることがこれまでの研究で報告されている．消化器がんの中でも悪性度が高いとされている肝胆膵領域悪性腫瘍においても，フレイルが与える影響に関する研究が近年増えてきており，その影響が明らかになりつつある．本項ではフレイルが肝胆膵領域悪性腫瘍に与える影響について国内外の研究を総括し，肝胆膵領域悪性腫瘍患者のフレイルに対する適切な介入を含めた今後の展望について考察する．

はじめに

フレイルは加齢に伴った予備能の低下によりストレスに対する脆弱性が増した状態と定義¹⁾され，運動器障害や筋肉量低下などの身体的フレイルに加えて，抑うつや認知機能低下などの精神的フレイル，社会性の低下などの社会的フレイルが含まれる概念である．

フレイルは，様々な疾患との関連が示唆^2–5)され，社会的な問題となっており，フレイルの診断とそれに対する介入の重要性が今後高まっていくことが予想される．診断については各種評価指標が開発されており，介入についてもいくつかの研究がなされており，例えばフレイルとの関連が深い肝硬変の分野ではレジスタンス運動の有用性がメタ解析で報告されている⁶⁾．

肝胆膵領域悪性腫瘍は，予後不良かつ根治手術の難易度が高いことが知られており，術後合併症および予後の予測に様々なマーカーが使用されているが，フレイルもこれらの予測に有用である可能性が示唆されている．

本稿ではまずフレイルの定義とフレイルの様々な評価指標について総括し，フレイルと肝胆膵領域悪性腫瘍の関連，特に手術に関する事項について，さらにそれらの予防につながる治療介入の今後の展望について紹介したい．

フレイルの定義

フレイルには様々な定義・概念が存在するが，大きく分類するとphenotype modelとdeficit accumulation modelの2つに分類される⁷⁾．Phenotype modelは体重減少・疲労感・歩行速度低下・筋力低下などによりフレイルの評価¹⁾がなされ，deficit accumulation modelは評価の目的に合わせて様々な評価項目を使用し，それらの評価の加算によりフレイルの評価がなされる^8,9)．この2モデルの対比においては，評価方法とその対象となる患者の相違が注目される．Phenotype modelは，比較的簡便に評価が可能である一方で，日常生活動作が困難な要介護患者の評価は困難である．一方で，deficit accumulation modelは，要介護患者を含む全ての患者を評価可能であるが，簡便さに劣り，またそれぞれの患者に対する適切な介入の選定が困難になる⁷⁾．それぞれのフレイルの分類の更なる詳細は他稿に譲るが，フレイルの評価に当たって少なくとも上記の特徴や利点・欠点については念頭におく必要がある．

フレイルの評価指標

フレイルの評価指標は多数存在するが，ここではphenotype modelに則ったCardiovascular Health Study（以下，CHSと略）index¹⁾，deficit accumulation modelに則ったFrailty index，さらに多くの臨床研究で用いられているCanadian Study of Health and Aging Clinical Frailty Scale（以下，CFSと略）⁹⁾を中心に紹介する．

1． CHS index

CHS indexは体重・Body mass index・握力・Center for Epidemiological Studies Depression Scale¹⁰⁾などを参考にフレイルの判定を行う評価指標で，数多くの臨床研究で使用されている^11–13)．またSatakeらにより，日本版フレイル基準（J-CHS index）が提案¹⁴⁾され，2020年には改訂版J-CHS index¹⁵⁾が発表されており，今後エビデンスの蓄積が期待される．

2． Frailty index

Frailty indexは2001年にMitnitskiらにより提唱された⁸⁾．フレイルに関連する30項目以上の項目を評価し，それぞれの合算の項目の割合を算出する．Frailty indexもCHS index同様，様々な疾患に関する臨床研究で使用^16,17)されているが，評価がやや煩雑であり，またそれぞれの研究で使用される項目が異なることは留意を要する．上記を踏まえて，より簡便性を高めた指標であるmFI-11¹⁸⁾，mFI-5¹⁹⁾も提唱され，近年注目を集めている．

3． CFS

CFSはRockwoodらにより提唱された評価方法⁹⁾で，日本でも「臨床虚弱尺度」として日本語版が利用可能である．疾病の症状の重症度および日常生活への影響によって1–9の9段階に分類するというシンプルかつ容易に使用可能な指標であり，実臨床や経時的な評価目的の使用にも適している⁷⁾．

以上の指標が実臨床あるいは臨床研究などで使用される頻度が高い指標であるが，その他にも様々な指標があり，主だった指標の概要を表1に示した．それぞれの指標の詳細は当該文献を参考にされたい．

表1.代表的なフレイルの評価指標

評価指標	略称	著者	評価項目
Cardiovascular Health Study index	CHS index	Fried et al.	体重減少，筋力低下，疲労感，歩行速度，身体活動
Japanese version of Cardiovascular Health Study index	J-CHS index	Makizako et al.	体重減少，筋力低下，疲労感，歩行速度，身体活動
Frailty index	FI	Mitnitski et al.	フレイルに関連する症候，臨床検査値異常，疾病，身体障害などについての30項目以上の項目
The 11-item modified frailty index	mFI-11	Velanovich et al.	糖尿病，活動性，呼吸器疾患，心不全，心筋梗塞，虚血性心疾患，高血圧，認知機能，一過性脳虚血発作，脳梗塞，末梢動脈疾患
The 5-factor modified frailty index	mFI-5	Subramaniam et al.	糖尿病，高血圧，活動性，呼吸器疾患，心不全
Clinical Frailty Scale	CFS	Rockwood et al.	健康状態
Edmonton frail scale	EFS	Rolfson et al.	認知機能，入院歴，健康状態，日常生活関連動作，社会環境，内服薬，服薬状況，栄養，精神状態，排尿コントロール，運動器機能
Tilburg Frailty Indicator	TFI	Gobbens et al.	性別，年齢，婚姻，出身国，学歴，収入，生活習慣，併存疾患，既往歴，居住環境，健康状態，体重減少，歩行，平衡感覚，聴力，視力，握力，疲労感，認知機能，精神状態，社会環境
Fatigue, Resistance, Ambulation, Illness, and Loss scale	FRAIL scale	Abellan van Kan et al.	疲労感，筋力低下，歩行，併存疾患，体重減少
Kihon check list	KCL	Satake et al.	日常生活関連動作，運動器機能，栄養状態，口腔機能，社会環境，認知機能，精神状態
Frailty Index-laboratory	FI-Lab	Howlett et al.	アルブミン，AST，血圧，カルシウム，クレアチニン，葉酸，空腹時血糖，ヘモグロビン，平均赤血球容積，ALP，無機リン，カリウム，総蛋白
The G-8 screening tool	G8	Bellera et al.	食事，体重減少，歩行，認知機能，精神状態，BMI，内服薬，健康状態，年齢
Barthel Index	BI	Mahoney et al.	食事，移乗，整容，トイレ動作，入浴，歩行，階段昇降，更衣，排便・排尿コントロール
Hospital Frailty Risk Score	HFRS	Gilbert et al.	フレイルに関連するICD-10コード

フレイルと肝細胞がん

肝細胞がん（hepatocellular carcinoma；以下，HCCと略）は多くが肝硬変を背景に発症する²⁰⁾．肝硬変は蛋白合成の低下，異化亢進などによりフレイルに関与する²¹⁾ことが知られており，肝硬変を背景とするHCCとフレイルとの関連についても様々な報告がなされている．HCCの予後とフレイルの関連については，5編の報告があり，それぞれの研究の概要は表2に示した．いずれの研究でもフレイル症例の予後不良が示されているが，Ramaiら²²⁾，Ozulkら²³⁾はHCCに対する治療法を限定しない患者群，Yamadaら²⁴⁾，Kaiboriら²⁵⁾，Okadaら²⁶⁾は肝切除後の患者群を対象とした研究であり，手術可能な病変のみならず病期が進んでもフレイルは予後を予測しうることが示唆される．術後合併症に関しても数編の報告（表3）があり，フレイル評価により術後合併症発症が予測可能であることが示唆されている²⁷⁾．以上よりHCCに対する肝切除術において，フレイルにより短期・長期成績ともに悪化する可能性が考えられる．

表2.HCCの予後におけるフレイルの臨床的意義

著者	対象患者	症例数	評価指標	主だった研究結果
Ramai et al.	治療法を限定しない肝細胞がん	10,983	HFRS	フレイル群が予後不良（p < 0.001）フレイルが独立予後規定因子（p < 0.001）
Yamada et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	92	CFS	フレイル群が予後不良（OS：p < 0.01，RFS：p = 0.01，CSS：p < 0.01）
Kaibori et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	100	G8	周術期で指標が低下した群が予後不良（OS：p < 0.001，RFS：p < 0.001）周術期で指標が低下した群が独立予後規定因子（p < 0.001）
Okada et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	81	KCL	フレイル群が予後不良（OS：p = 0.005）フレイルが独立予後規定因子（p = 0.006）
Ozluk et al.	治療法を限定しない肝細胞がん	116	FI	因子調整後の解析でフレイルが独立予後規定因子（p = 0.04）

Abbreviations：HFRS，Hospital Frailty Risk Score；CFS，Clinical Frailty Scale；G8，The G-8 screening tool；KCL，Kihon check list；FI，Frailty index

表3.HCCの術後合併症におけるフレイルの臨床的意義

著者	対象患者	症例数	評価指標	主だった研究結果
Kaibori et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	71	G8	フレイルが独立した術後合併症予測因子（p = 0.0198）
Yamada et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	92	CFS	有意差なしフレイル群で術後重症合併症が多い傾向（p = 0.06）
Kaibori et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	100	G8	有意差なし
Tanaka et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	217	KCL	フレイルがAge-related events（循環・呼吸器合併症，せん妄）の独立した予測因子（p < 0.001）フレイル群で胆汁漏の発症率が高率（p = 0.024）
Yang et al.	肝切除が施行された肝細胞がん	497	BI	フレイルがTextbook outcome（R0切除かつ重症術後合併症・輸血・短期間での再入院などがない手術）の独立した予測因子（p < 0.001）

Abbreviations：G8，The G-8 screening tool；CFS，Clinical Frailty Scale；KCL，Kihon check list；BI，Barthel Index

フレイルと胆道がん

胆道がんは発生部位によって肝内胆管がん，肝門部領域胆管がん，遠位胆管がん，胆嚢がん，十二指腸乳頭部がんに分類²⁸⁾され，手術も多岐に渡る．上記の背景もあってか，フレイルに関する研究で，胆道がんのみに着目した研究は少ない．遠位胆管がんや十二指腸乳頭部がんに関しては，膵がんと併せて膵頭十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy；以下，PDと略）に関する研究とされていることが多いため，その研究成果については次項に譲り，本項では肝内胆管がんおよび肝門部領域胆管がんとフレイルに関する2編の研究について紹介する．詳細は表4に譲るが，2編共にフレイル群で術後合併症発症率の上昇が認められ，肝門部領域胆管がんについてはフレイルが独立予後規定因子であったことが報告されている．現時点では胆道がんとフレイルに関するエビデンスは乏しいが，今後さらなる大規模研究によりこれらの関係性が明らかになることが期待される．

表4.胆道がんにおけるフレイルの臨床的意義

著者	対象患者	症例数	評価指標	主だった研究結果
Xu et al.	肝切除が施行された肝内胆管がん	777	HFRS	フレイルが独立した術後在院死予測因子（p < 0.001）フレイルが呼吸不全，出血・輸血，急性腎不全，敗血症などの独立した予測因子（p < 0.001）
Hosoda et al.	大量肝切除が施行された肝門部胆管がん	82	CFS	フレイル群が予後不良（p = 0.01）フレイルが独立予後規定因子（p = 0.020）フレイルが独立した術後合併症予測因子（p = 0.034）

Abbreviations：HFRS，Hospital Frailty Risk Score；CFS，Clinical Frailty Scale

フレイルと膵がん

膵がんは臓器の特性上，内・外分泌機能に影響を与えること²⁹⁾が知られており，また膵切除は最も難易度の高い消化器外科手術の1つで，術後の患者の生活の質に関与する³⁰⁾．このような背景からフレイルと膵がんは密接な関係にあると考えられている．フレイルと膵がんの予後および膵切除の手術成績に関する研究は種々行われており，予後に関する研究は表5に，合併症に関する研究は表6にまとめた．フレイルと膵がんの予後に関する研究については，いずれもフレイル症例が予後不良であったことが示された^31–36)．なかでも，Ngo-Huangらは手術や化学療法が施行された症例のみならず，緩和療法のみの症例も含めて検討を行っており，全症例，手術および化学療法症例，緩和療法症例の全ての群でフレイルが予後不良と関連することを明らかにした．いずれも比較的小規模な臨床研究ではあるが，これらの研究結果を鑑みると，膵がんにおいても幅広い病期においてフレイルが予後を悪化させる可能性が示唆される．

表5.膵がんの予後におけるフレイルの臨床的意義

著者	対象患者	症例数	評価指標	主だった研究結果
Ngo-Huang et al.	治療法を限定しない膵がん	142	CHS index	フレイル群が予後不良（p < 0.001）
Yamada et al.	膵切除が施行された膵がん	120	CFS	フレイル群が予後不良（RFS：p = 0.02，CSS：p < 0.01）フレイルが独立予後規定因子（CSS：p < 0.01）
Mima et al.	膵切除が施行された膵がん	142	CFS	フレイル群が予後不良（OS：p = 0.006，RFS：p = 0.015，CSS：p = 0.007）フレイルが独立予後規定因子（OS：p = 0.038，CSS：p = 0.039）
Negrete-Najar et al.	治療法を限定しない膵がん	440	FI	フレイルが独立予後規定因子（p = 0.003）
Scholer et al.	治療法を限定しない膵がん	242	FI	フレイル群が予後不良（p = 0.001）フレイルが独立予後規定因子（p = 0.006）
Ofuchi et al.	膵切除が施行された膵がん	201	BI	フレイル群が予後不良（OS：p < 0.001，RFS：p < 0.001，CSS：p < 0.001）フレイルが独立予後規定因子（OS：p < 0.001，RFS：p = 0.021，CSS：p < 0.001）

Abbreviations：CHS index，Cardiovascular Health Study index；CFS，Clinical Frailty Scale；FI，Frailty index；BI，Barthel Index

表6.膵切除におけるフレイルの臨床的意義

著者	対象患者	症例数	評価指標	主だった研究結果
Dale et al.	PDが施行された胆道・膵疾患	76	CHS index	因子調整後の解析で疲労感が術後重症合併症予測因子（p = 0.01）
Augustin et al.	PDおよびDPが施行された胆道・膵疾患	13,020	mFI-11	フレイル群で術後重症合併症が高率（p < 0.001）フレイル群で術後死亡が高率（p < 0.001）
Mogal et al.	PDが施行された胆道・膵疾患	13,851	mFI-11	フレイルが独立した術後重症合併症予測因子（p < 0.0001）
Nakano et al.	PDおよびDPが施行された胆道・膵疾患	93	J-CHS criteria	フレイル群で術後重症合併症が高率（p < 0.001）
Li et al.	PDが施行された胆道・膵疾患	554	mFI-11	フレイルが独立した術後合併症予測因子（p = 0.046）フレイルが独立した術後重症合併症予測因子（p = 0.023）
Cramer et al.	PDが施行された膵疾患	1,266	GSV mFI-5	因子調整後の解析でGSVが再手術予測因子（p = 0.01） mFI-5に関しては術後合併症の因子に関する解析で有意差なし
Park et al.	DPが施行された膵疾患	2,212	mFI-11	フレイルが独立した術後重症合併症予測因子（p < 0.001）
Paiella et al.	DPが施行された膵疾患	204	mFI-11	フレイル群で術後全合併症が高率（p = 0.022）フレイル群で術後重症合併症が高率（p = 0.036）

Abbreviations：CHS index，Cardiovascular Health Study index；mFI-11，The 11-item modified frailty index；J-CHS index，Japanese version of Cardiovascular Health Study index；GSV，Geriatric-specific variable；mFI-5，The 5-factor modified frailty index

続いて膵切除の術後成績とフレイルの関連については，膵液瘻をはじめとする様々な合併症の発症との関連が報告されている（表6）．中でもAugustinらの研究³⁷⁾，Mogalらの研究³⁸⁾はおよそ10,000例の大規模コホートで検討がなされ，フレイルと重症合併症との関連が示されており，またZhangらはメタアナリシスにより，フレイルが周術期死亡のリスク因子であることを明らかにしている³⁹⁾．これらの結果からフレイルは膵切除後の術後合併症の発症にも関与していると考えられる．

一方でフレイルが膵がんの予後・術後成績に関与するメカニズムについては明らかになっておらず，今後同メカニズムにフォーカスした研究が求められている．

フレイルに対する治療介入

前項までに述べた研究結果から，フレイルは肝胆膵領域悪性腫瘍の予後あるいは術後成績と関連があると考えられ，フレイル症例に対するリハビリ・栄養管理・低侵襲手術などの周術期管理の工夫により術後短期・長期成績を改善できる可能性が考えられる．肝臓領域では悪性腫瘍のみにfocusされていない肝硬変が対象ではあるものの，日本肝臓学会から「肝臓リハビリテーション指針」⁴⁰⁾が発表されており，また手術とは関連がないものの，肝硬変あるいは肝細胞がんで運動療法がサイトカインなどの発現を調整し，フレイルやサルコペニアを改善，予後の改善に寄与するとの報告がある^41–46)．しかしながら，周術期成績や手術後の予後に関するフレイル症例に対するこれらの方策の有用性に関する研究は限定的で，フレイル症例において低侵襲手術が重症合併症低減へ寄与する⁴⁷⁾あるいはドレーン抜去，食事再開が早期に可能⁴⁸⁾との報告があるのみとなっている．術後成績の改善を目的としたフレイルに対する治療介入の有用性の検証は非常に重要な課題であり，今後前向き研究や大規模研究を含む臨床研究が求められている．

おわりに

フレイルが社会的な問題になっている現代において，肝胆膵領域悪性腫瘍に対する治療においてもフレイルが術後短期・長期成績に与える影響は非常に注目されている分野である．今後，より臨床に則した評価方法の選定あるいは開発がさらに進み，フレイルに対する適切な治療介入へ展開されることを期待したい．

謝辞

本研究に関して多大なご助言を賜りました九州大学病院別府病院外科三森功士教授に深謝いたします．

本論文に関する著者の利益相反なし

引用文献

Corresponding author

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