2017 Volume 59 Issue 1 Pages 102-111
背景と目的：患者の鎮静状態が不良であれば，呼吸状態は不安定となり，体動も増加するため，内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）はより困難になり，偶発症のリスクも増大してしまう．本研究の目的は，早期胃癌および食道表在癌に対するESDにおけるプロポフォールを使用した内視鏡室での麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔（MAC）の安全性と有効性を明らかにすることである．
対象と方法：2010年７月から2013年３月の期間に，国立がん研究センター中央病院内視鏡科にて早期胃癌または食道表在癌に対してESDが施行された連続症例を，MAC群と内視鏡医が麻酔を行う通常群（Control群）に分けて，後方視的に検討した．検討項目は，患者背景，内視鏡所見，治療結果，体動の有無，酸素飽和度（SpO2），使用薬剤および使用量とした．
結果：早期胃癌137症例（16％）および食道表在癌82症例（57％）がMAC群として，一方，早期胃癌731症例（84％）および食道表在癌63症例（43％）がControl群として，ESDが施行された．MACは全体の21％に施行された．胃ESD中の第三者の抑制が必要な体動は，MAC群で30例（22％），Control群で533例（72％）であり（P＜0.0001），食道ESDではMAC群で36例（44％），Control群で53例（84％）であった（P＜0.0001）．最低SpO2の中央値は胃・食道ESDにおいてMAC群がControl群より有意に低かった（胃，96％ vs. 98％，P＜0.0001；食道，96％ vs. 98％，P＜0.0004）．MACは入院期間を延長させるような有害事象の原因にはならなかった．
結論：プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔（MAC）は，ESD中の体動を有意に減少させることでより安全な治療環境を実現することができ，長時間の治療が要求される困難症例やより強力な鎮静が必要な困難症例に対して非常に有効であると考えられる．
現在，内視鏡的粘膜下層剥離術（endoscopic submucosal dissection：ESD）は消化管の早期癌に対する標準治療として受け入れられており，日本においては日常診療として広く行われている 1）～5）．ESDは，従来の内視鏡的粘膜切除術（endoscopic mucosal resection：EMR）では切除が困難な大きな病変や瘢痕病変を，存在部位にかかわらず切除することが可能である 6），7）．しかしながら，ESDには非常に高度な洗練された技術が要求され，ときには治療が長時間に及ぶことを経験する．そのような状況においては，患者の鎮静状態が極めて重要であると言える．
鎮静方法は各国の状況によって様々であるが，特に近年の日本の状況では，ESDは内視鏡室において行われ，内視鏡医によって鎮静状態が管理されるということが一般的である．一方，欧米では内視鏡室で麻酔科医が全身麻酔を行い，内視鏡治療が行われるのが一般的である．患者の鎮静状態が不良であれば，呼吸状態は不安定となり，体動も増加するため，早期胃癌や食道表在癌に対するESDはより困難になり，偶発症のリスクも増大してしまう．現在の日本の状況としては，内視鏡室に麻酔科医がいることはないため，内視鏡医は麻酔の専門家ではないにもかかわらず，ESDを施行している間も鎮静・鎮痛についての指示を出さなくてはならない．その結果，術者は治療手技自体に集中することが難しく，長時間の治療ともなれば，より大きなストレスのもとにESDを行わなければならない．特に食道癌患者は大酒家であることが多く，彼らは内視鏡室で最も頻用されるベンゾジアゼピン系鎮静剤が効きにくいことがよく知られている 8）．そのため，Kiriyamaらが報告しているように，近年われわれは上部消化管ESD症例においてプロポフォールを用いた鎮静方法を選択的に適応することを開始した 9）．しかし，プロポフォールを使用しても鎮静不良症例に遭遇することはしばしば経験し，完全には解決できなかった．
Monitored anesthesia care（MAC）は，診断的・治療的手技を受ける患者に対して麻酔専門医が行う患者管理のことを指し，アメリカ麻酔学会（American Society of Anesthesiology：ASA）は消化管内視鏡における麻酔科医の役割についてのガイドラインを出している 10）,11）．われわれは2010年から当院の麻酔科と協力することで，内視鏡室においてより良好な治療環境を維持するために，早期胃癌および食道表在癌に対するESDにおけるプロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔を開始した．本研究の目的は，これらの症例の治療成績を検討することにより，その安全性と有効性を明らかにすることである．
2010年７月から2013年３月の期間に，国立がん研究センター中央病院内視鏡科にて早期胃癌または食道表在癌に対してESDが施行された連続症例を，プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔群（MAC群）と内視鏡医が麻酔を行う通常群（Control群）に分けて，後方視的に検討した．すべての患者から書面による同意を得たうえで治療が行われ，本研究は当院の研究倫理審査委員会の承認を得て行われた．検討項目は，患者背景，内視鏡診断，治療結果，体動の有無，酸素飽和度（SpO2），使用薬剤および使用量とした．複数病変を治療する場合は長時間になることが多く，麻酔管理がより重要になることから，日常臨床をより反映させるため，本研究には多発病変の症例も含めることとした．
胃ESDおよび食道ESDの治療適応本研究における早期胃癌の情報は，胃癌取扱い規約（日本胃癌学会編，第14版）に基づき記載した 12）．当院の早期胃癌に対するESDの適応は，胃癌治療ガイドライン（日本胃癌学会編，第４版）に基づいた絶対適応病変および適応拡大病変とし，両者の基準から外れるものを適応外病変とした 13）．同様に，食道表在癌の情報は，食道癌取扱い規約（日本食道学会編，第10版）に基づき記載した 14）,15）．当院の食道表在癌に対するESDの適応は，粘膜内に限局する食道癌および高異型度上皮内腫瘍（high-grade intraepithelial neoplasia）とし，全周性病変は適応外とした．なお，バレット食道腺癌や食道胃接合部癌も本研究には含めた．さらに，内視鏡医は熟練者と非熟練者に分け，熟練者は内視鏡治療の十分な経験を有する内視鏡科医員とし，非熟練者は内視鏡科医員以外の医師（レジデント，研修生）とした．
プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔群（MAC group）と内視鏡医が麻酔を行う通常群（Control group）当科では，内視鏡医はESDの難易度が高い病変・症例に対してMACを適応しているが，その適応基準をTable 1に示す．すなわち，２時間以上の治療時間が予想される胃ESD症例（瘢痕病変，前医での治療中止された病変，残胃・胃管病変），食道ESD症例，重篤な併存疾患がある症例，鎮静不良症例，を適応症例としている．内視鏡室では，麻酔科医はベッドをはさんで術者の反対側に位置し，治療中の患者管理を行う．麻酔科との取り決めにより，MAC群は週１回２症例に対して治療し，一方それ以外のControl群は内視鏡医による通常鎮静により治療が行われた．なお，当科のすべての内視鏡医は臨床研修・トレーニングの課程で，麻酔科において全身麻酔を実施することを経験している．
プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔（MAC）の適応基準．
MAC群のすべての症例で，原則としてプロポフォールとフェンタニルが投与され，デクスメデトミジンは2011年までに麻酔科医の判断に基づき症例によりに投与されることがあった．プロポフォールはTCIポンプにて投与され，初回の目標血中濃度は２μg/mlに設定した．必要に応じて，麻酔科医により0.1-0.2μg/ml程度の増減が行われた 16）,17）．また，デクスメデトミジン使用例では，はじめの10-20分の流量は１μg/kg/hに設定され，必要に応じて麻酔科医により減量された．フェンタニルは25mgまたは50mgを初回投与したあとは，25mgまたは50mgを必要に応じて間欠的に投与した．体動が治療の妨げとなる場合は，フェンタニルをまず追加投与し，プロポフォールの目標血中濃度を0.2μg/mlずつ高くすることで対応した．Control群では，塩酸ペンタゾシンに加えミダゾラムまたはプロポフォールが投与されたが，その方法については当科のKiriyamaらの報告と同様である．ミダゾラムかプロポフォールかの選択は患者状態および病変の難易度に基づき内視鏡医が判断したが，ミダゾラムでは適切な鎮静が維持できない場合にはプロポフォールに切り替えることもあった．
基本モニタリングである心電図，酸素飽和度（SpO2），非観血的血圧測定は両群で施行され，カプノグラフィ，持続的呼吸音聴取はMAC群のみで施行された．BISモニターは，MAC群およびControl群でプロポフォールを使用したすべての症例に施行された 18）,19）．BISモニターの値は，鎮痛剤および鎮静剤を投与した深鎮静の目安として60-80に維持された．患者は，MAC群では３L/分，Control群では２L/分の持続的な酸素投与を受け，著明な呼吸抑制の可能性を考え，蘇生器具を内視鏡室に常備した．
患者状態は，内視鏡室にてナースや医師（術者や助手以外）によって頻回にチェックされ，特に体動はしっかりと記録された．ESD中の体動の定義は，手技が妨げられ，ナースや医師（術者や助手以外）という第三者による抑制を要するもの，とした．手技が妨げられない軽微な体動は，体動ありとは認識しないこととした．
統計解析本研究において測定された値は，平均，標準偏差，中央値，範囲，などに適切に表記した．臨床成績は，the χ 2-test，Fisher’s exact test，Student’s t-test，the Mann-Whitney U-testなどを使用し，解析した．P＜0.05を統計的に有意差ありとした．すべての統計解析は，統計ソフト（SPSS，version 20）を用いて行った．
当院にて，上部消化管の早期癌1,126病変を有する連続1,013症例に対してESDが施行された．全体として，早期胃癌137症例150病変および食道表在癌82症例90病変がMAC群として，一方，早期胃癌731症例820病変および食道表在癌63症例66病変がControl群として，ESDが施行された（Figure 1，Table 2）．患者背景と内視鏡診断の詳細は，Table 3およびTable 4に示した．Control群では，739回の胃ESDが施行されているが，７例に対して複数回の胃ESDが行われ，６例が２回の胃ESDを，１例が３回の胃ESDを経験した．食道ESDのControl群以外では，ASA分類のクラスⅢに相当する症例が少数含まれた．さらに，食道ESDにおいては，MAC群の11病変とControl群の２病変がESDと同時にEMRにて切除された．
Flow diagram of ESD for upper GI neoplasms．
ESDの症例数とMACの割合．
胃ESD：患者背景と内視鏡診断．
食道ESD：患者背景および内視鏡診断．
胃ESDは，MAC群の79病変（53％）とControl群の221病変（27％）が熟練者により施行され，MAC群の71病変（47％）とControl群の599病変（73％）が非熟練者により施行された（P＜0.0001）（Table 5）．内視鏡挿入から切除終了後の内視鏡抜去までの治療時間中央値は，MAC群で126分（範囲，29-425分），Control群で106分（16-414分）であった（P＜0.0007）．ESD中の第三者の抑制が必要な体動は，MAC群で30例（22％），Control群で533例（72％）であった（P＜0.0001）．ESDはControl群の２例で中止されたが，その原因はいずれもESDの開始時に発生しており，呼吸抑制による酸素化不良と気管支喘息患者の誤嚥に伴う喘鳴・呼吸困難であった．後日，この２症例はMACにより問題なくESDが完遂された．
胃ESD結果：MAC群とControl群．
食道ESDにおいては，熟練者の割合，一括切除割合，治療時間，穿孔割合は両群において差はなかった（Table 6）．ESD中の第三者の抑制が必要な体動は，MAC群で36例（44％），Control群で53例（84％）であった（P＜0.0001）．ESDはMAC群の２例で中止されたが，いずれもESDの開始時にオーバーチューブを挿入した後の努力様呼吸に伴う喉頭浮腫による呼吸困難が原因であった．後日，この２症例は手術室にて全身麻酔下でESDが完遂された．
食道ESD結果：MAC群とControl群．
プロポフォールとフェンタニルがMAC群の全症例に投与され，デクスメデトミジンは麻酔科医の判断によりMAC群の胃ESD 40例（29％）と食道ESD 20例（24％）に追加投与されていた（Table 7）．胃ESDと食道ESDの薬剤使用量は，プロポフォール（P＜0.0025）とフェンタニル（P＜0.0001）において有意差を認めた．Control群では，プロポフォールが胃ESD 323例（44％）と食道ESD 53例（84％）に投与された（Table 8）．一方，ミダゾラムは胃ESD 416例（56％）と食道ESD 10例（16％）に投与された．また，胃ESD 90例（12％）と食道ESD ４例（６％）において，鎮静不良のためミダゾラムからプロポフォールへの変更が必要であった．胃ESDと食道ESDの薬剤投与量は，プロポフォール（P＜0.0001）において有意差を認めた．
使用薬剤と投与量†：MAC群．
使用薬剤と投与量†：Control群．
本研究は，日本における早期胃癌および食道表在癌に対する上部消化管ESDに際して，プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔（monitored anesthesia care；MAC）という，麻酔科医と内視鏡医がコラボレーションすることで実現した新しい麻酔方法についての初めての報告である．MACは全例に必要ではないが，われわれの成績は，MACが技術的に難易度の高い症例やベンゾジアゼピン系鎮静剤では鎮静不良の症例において，非常に有効かつ安全であることを示している．MAC群では，内視鏡医は体動の少ない安定した鎮静環境のもと，ESDの治療手技に集中することができたと考えられる．
ESDの術中穿孔は代表的な偶発症であり，その発生割合は胃ESDで3.0-4.8％，食道ESDで0-6.9％と報告されている 20）,21）．不安定な鎮静状態は，予期せぬ嘔吐反射やしゃっくりなどにより術中穿孔の原因になり得るし，そのような状況では術中出血の制御もまた困難になる．本研究では，術中穿孔の発生割合は胃ESDで0.7-2.0％，食道ESDでは0-3.3％であり（Table 5，6），MAC群およびControl群において鎮静方法にかかわらずESDの技術的クオリティは一定であったことを示している．鎮静不良を解決するひとつの方法としては，全症例において手術室で全身麻酔下でESDを施行することがあるが，それには非外科的治療のために手術室とそれに付随する人員を必要とすることになる．さらに，日本のほとんどの内視鏡室は全身麻酔下のESDを施行できるセッティングではない．ただ，内視鏡医はできれば慣れている環境の内視鏡室で治療したいと考えるため，これらを総合して考えた結果，内視鏡室におけるプロポフォールを使用した麻酔科医により管理された非挿管の静脈麻酔という方法が考案された．
MAC群の早期胃癌は，Control群より技術的難易度が高い病変がより多く含まれており，これはMAC群で熟練者の割合が多いにもかかわらず，Control群より治療時間が長かったことの理由として説明することができる（P＜0.0007，Table 5）．そして，難易度の高い病変を長時間にわたり治療したにもかかわらず，MAC群ではControl群よりも少ない体動と良好な治療環境を得ることができた（P＜0.0001）．一方，食道ESDにおける技術的難易度は，治療時間に有意差がないことからも，胃ESDに比べると両群において大きな差はなかったと言える（Table 6）．しかし，食道ESDにおいても，Control群に比べてMAC群で少ない体動と良好な治療環境が得られた（P＜0.0001）．したがって，われわれはMACがより長時間の治療やより強力な鎮静を必要とする困難症例において，極めて有効であると考えている．なぜならば，内視鏡医が患者の体動や鎮静の管理から解放され，ESDの手技自体に集中することができるからである．
鎮静深度がMAC群の方がControl群より深いと考えられるため，最低SpO2はMAC群でより低い値が観察された（Table 5，6）．それにもかかわらず，ESDにおいてMACが原因の有害事象や入院期間の延長は見られず，安全に施行されていた．本研究では，MAC群の食道ESDの２例とControl群の胃ESDの２例をあわせた合計４例のESD中止例が認められた（Table 5，6）．MAC群の食道ESDの２例は，BMIが28-29kg/m2の肥満男性であり，オーバーチューブを挿入したことで気道が軽度狭窄するように作用し，さらに努力様呼吸とともに喉頭から気管への陰圧がかかったことにより，喉頭浮腫が発生したと考えられた．首が短い肥満患者は，とくにオーバーチューブを挿入したときに，鎮静中の舌根沈下による気道狭窄が起こりやすいと考えられ，われわれは食道ESDの中止理由はMACが直接の原因ではないと判断した．さらに，Control群の胃ESDの２例は，呼吸抑制による酸素化不良と誤嚥による喘鳴からSpO2低下をきたし，胃ESDが中止された．そして，このControl群の２例は後日MACにより有害事象なくESDが完遂されており，このことからもMACは，Control群で施行された以前のESDにおいて呼吸状態に問題があった症例においても，安全かつ有効な鎮静方法であると考えられる．
MAC群においての薬剤使用量の比較では，食道ESDのプロポフォールとフェンタニルの投与量が，より長時間の治療であった胃ESDの投与量より多かった（Table 7）．さらに，MAC群の体動は，胃ESDで22％であったが，食道ESDでは44％と有意に多かった（P＜0.0006）．鎮静不良のためミダゾラムからプロポフォールへ変更を要した４症例を含めたプロポフォールを使用した食道ESD症例は，Control群のうち90％（57/63）にものぼったが，これらの症例では84％において体動が発生していた．これらの結果は，より強力な鎮静が食道ESD症例には必要であり，大酒家の頻度が高い食道表在癌患者における適切な鎮静環境を維持するには，ベンゾジアゼピン系鎮静剤では不十分であるということを示している．最近，MACを適応しない胃ESD症例において，より安定した鎮静が可能であるプロポフォールの使用頻度が当科では増加してきている．
本研究は，いくつかのlimitationがある．臨床的背景の異なるMAC群とControl群の後方視的検討であること，両群でデクスメデトミジン・プロポフォール・ミダゾラムなどが投与されており，使用薬剤が統一されていないこと，などである．さらに，MAC群にはControl群より技術的難易度が高い症例が多く含まれており，これはより長時間の治療を必要とする困難症例がMACの適応基準であることを反映しているためである．
結論として，プロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔（MAC）は，ESD中の体動を有意に減少させることでより安全な治療環境を実現することができ，内視鏡医が患者の体動や鎮静の管理から解放されることで，ESDの手技自体に集中することができるため，長時間の治療が要求される技術的難易度の高い困難症例やより強力な鎮静が必要な困難症例に対して非常に有効であると考えられる．
筆者らは，当院でESD中のプロポフォールを使用した麻酔科管理下の非挿管静脈麻酔を導入する基盤を整備していただいた後藤田卓志先生に感謝の意を表する．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
