2017 Volume 59 Issue 10 Pages 2546-2556
目的：非切除悪性遠位胆管閉塞に対するcovered self-expandable metallic stent（CSEMS）はtumor ingrowthを予防できるため，uuncovered self-expandable metallic stentより長期の開存期間が期待できる．また，CSEMSのrecurrent biliary obstruction（RBO）の主因であるsludgeによるステント閉塞は，ステント径が大きいほど低率になると報告されている．そこで，われわれは12mm径のfully-covered SEMS（FCSEMS-12）を開発し，臨床的安全性および有用性に関する前向きの多施設共同観察研究を行った．
方法：2011年６月から2012年11月の期間に非切除悪性遠位胆管閉塞38例に対してFCSEMS-12を留置した．主要評価項目はステント留置から６カ月後のnon-RBO率とした．
結果：手技的および臨床的成功率ともに100％であり，ステント留置６カ月後のnon-RBO率は50％であった．TRBO中央値は184日，生存期間中央値は241日であり，６カ月以内にRBOなく死亡されたのは12例（32％）であった．RBOは10例（26％）で認められ，ステント閉塞は７例（18％），migration ３例（８％）であり，30日以内の早期偶発症を６例（16％；胆嚢炎１例，膵炎１例，高アミラーゼ血症１例，膵管炎１例，腹痛２例）に認めた．reinterventionの際にステント抜去を試みた８例全例で抜去に成功した．
結語：われわれが開発したFCSEMS-12の使用は安全で有効性も高く，偶発症発生率も容認できると考える．
（Clinical trial registration number：UMIN000007061）
内視鏡的胆管ステント留置術は，非切除悪性胆管閉塞に対する第一選択として確立された治療法であり，予後やQOLを左右する重要な役割を担っている．近年では，plastic tube stent（PS）よりもステント径が大きいself-expandable metallic stent（SEMS）のほうが長期の開存期間が期待できるため，広く使用されるようになっている 1）～6）．
留置されたステントは長期間にわたって開存し，死亡するまで閉塞やmigration（逸脱・迷入）などのステント不全（recurrent biliary obstruction；RBO），胆嚢炎や膵炎などの偶発症を認めないのが理想である．しかしながら，ステント留置後にtumor ingrowth，sludgeや食物残渣による閉塞のほか，migration，胆管とのkinking等によって，しばしばreinterventionを要する．
一方，covered SEMS（CSEMS）はuncovered SEMS（USEMS）の最大の欠点であるtumor ingrowthによる閉塞を予防できることから，USEMSよりも開存期間は長いとされている．Isayamaらが，polyurethane-covered DiamondTM stent（Boston Scientific, Natick, MA, USA）とuncovered DiamondTM stentのRCTを行い，CSEMSの優位性を初めて報告し 7），最近のメタ解析においても，migrationの欠点はあるものの，tumor ingrowthによる閉塞を予防でき，reinterventionの際に抜去ができる利点を有することから，CSEMSの使用が推奨されている 8）～10）．
CSEMS閉塞の主因は，PSと同様にsludgeや食物残渣であるが，理論的にステント径が大きいほど，sludgeの貯留によってステントが閉塞するまでの期間は長くなる 11）～13）．そこで，われわれは大口径（12mm径）のfully-covered SEMS（FCSEMS-12）を開発し，従来の10mm径のCSEMSと比較して，RBOが発生するまでの期間（time to RBO；TRBO）を延長させる可能性について検討した．なお，12mm径CSEMSの使用報告は皆無であるため，その安全性と有効性を評価する多施設共同観察研究とした．
今回の多施設前向き観察試験は，われわれが開発したFCSEMS-12（Niti-STM SUPREMO-12；TaeWoong Medical, Seoul, Korea）の非切除悪性遠位胆管閉塞に対する臨床的安全性と有効性を評価する目的で，日本の５施設が参加して行われた（Clinical trial registration number：UMIN000007061）．
主要評価項目はステント留置６カ月後のnon-RBO率であり，Tokyo criteria 2014 14）に従って評価を行った．また，副次的評価項目は，１）TRBO，２）生存期間，３）ステント関連偶発症の発生率とした．
本研究（投稿を含む）は，各施設の倫理委員会の承認，被検者等からのインフォームドコンセント取得を得ており，研究の遂行に際してはヘルシンキ宣言を尊守した．
選択基準は，初回胆管ステント留置症例のうち，１）肝門部から胆管閉塞部上縁まで２cm以上の距離がある非切除悪性遠位胆管閉塞症例（原疾患は問わない），２）２カ月以上の予後が望める症例，３）同意取得時に20歳以上である症例，４）研究参加について十分な説明を受けた後，十分な理解の上，患者本人の自由意思による文書同意が得られた症例，５）ADLが良好である症例（ECOGのperformance statusにて０～２の症例）とし，除外基準は，１）大量腹水貯留の症例，２）他臓器に重篤な合併症をもつ症例（ADLが不良な症例：ECOGのperformance statusが３以上），３）肝門部領域胆管閉塞例，４）胃全摘出術後など消化管吻合術の既往があり，上部消化管内視鏡検査により十二指腸乳頭への到達が不可能である症例（ERCPが不可能な症例），５）SEMS留置の既往がある症例，６）内視鏡的逆行性胆管造影が困難な症例（胆管へのカニューラの深部挿管が不能な症例），または，十二指腸乳頭よりも肛門側の腸管の通過障害がある症例（十二指腸ステントにより改善した症例は登録可能），７）文書同意が得られない症例のほか，研究責任（分担）医師が被験者として不適切と判断した症例とした．
なお，悪性疾患の診断については，病理学的検査のほか，臨床経過，血液検査，画像診断によって行い，臨床病期はcomputed tomography（CT）または超音波内視鏡検査で判定した．
Niti-STM SUPREMO-12 stent（Figure 1）は，異なる大きさのステントセルを編み込むことによって，ステントの拡張力に強弱をつけて胆管の屈曲に対する追従性を高め，さらに両端をフレア形状とすることにより，ステントのmigrationを低減させる工夫が施された．なお，ステントはシリコンでカバーされたFCSEMSであり，抜去が可能な構造となっている．Isayamaらの報告 15）に準じて，axial force（AF）はステント端から20mmの位置で測定し，radial force（RF）は４mm径に縮めた状態で測定した．
Niti-S SUPREMO-10とNiti-S SUPREMO-12の比較．
Niti-S SUPREMO-12 stent（12mm径）（b，d）のステント内腔の面積はNiti-S SUPREMO-10 stent（10mm径）（a，c）の1.44倍となる．
全例で胆管造影を行い，ESTを施行したのちにFCSEMS-12を留置した．ステント長（60mmまたは80mm）は術者の判断で選択され，ステント下端は十二指腸内（乳頭出し）とした．
入院・外来カルテ，検査レポートをもとに症例の背景因子，FCSEMS-12の留置状況，治療成績（RBOおよびステント関連合併症），予後を調査し，web上に作成したデータベースに登録した．
ステント留置から死亡日までの経過観察期間中は，２週間～１カ月に１度，研究担当医師の外来を受診し，診察，自覚症状の聴取，血液検査を行い，２～３カ月おきにCT検査，腹部超音波検査などの画像検査を行った．なお，最後の患者死亡（追跡終了）日は2015年８月であった．
RBO，TRBOおよびステント関連偶発症はTokyo Criteria 2014 14）に準じて評価した．すなわち，ステント機能不全を『RBO（ステント閉塞，migration）のほか，reinterventionの際にステント抜去を必要としたステント閉塞を伴わない胆管炎やRBO以外のステント関連合併症を含む』と定義し，TRBOはステント留置からステント機能不全または患者死亡までの期間とした．
TRBOおよび生存期間はKaplan-Meier法を用いて算出し，統計解析にはJMP software（version 9；SAS Institute, Cary, NC, USA.）用いた．
FCSEMS-12のAFとRF
FCSEMS-12のAFは0.71N，RFは7.40Nであり，Niti-STM SUPREMO-10 stent（TaeWoong Medical；AF 0.56，RF 6.43 N），10-mm径のFully covered WallFlexTM stent（Boston Scientific；AF 0.65，RF 4.70 N）と比べてやや高かった．
今回の観察試験では，2011年６月から2012年11月の期間に38例が登録された．背景因子（Table 1）は，年齢中央値77.5歳，男性21例（55％），原疾患は膵癌24例（63％），胆管癌10例（26％）であり，病理組織学的に確定診断が得られたのは35例（92％），非切除となった理由は，遠隔転移17例（45％），局所進行８例（21％），高齢８例（21％）であった（Table 1）．また，胆嚢摘出術後は６例（16％）であり，化学療法を17例（45％）に施行した．
Baseline patient characteristics.
最大腫瘍径の中央値は30mm（range，10-74mm），胆管狭窄長の中央値は20mm（range，5-45mm），胆管狭窄部より肝側の最大胆管径の中央値は13mm（range，8-30mm）であった．
FCSEMS-12の留置は38例全例で成功し，ステント長は80mm 22例（58％），60mm 16例（42％）であった．初回ERCP時に９例（24％）がFCSEMS-12を留置され，25例（66％）はEndoscopic nasobiliary drainage（ENBD），３例（８％）はPS，１例はPercutaneous transhepatic biliary drainage（PTBD）による減黄後にFCSEMS-12が留置された．ENBDの平均留置期間は8.1±4.3日，PSの平均留置期間は10.7±5.9日であった．なお，臨床的成功率は100％であり，全例で14日以内に総ビリルビン値は50％以下または正常範囲内となった．
生存期間中央値は241日（13-1,171日）であり（Figure 2），12例（32％）は６カ月内にRBOなく死亡された．RBOについては，食物残渣とsludgeによるステント閉塞を各々３例（８％），tumor ingrowthによる閉塞を２例（５％），migrationを３例（逸脱２例，迷入１例），ステント閉塞のない胆管炎を１例（３％）に認めた（Table 2）．TRBO中央値は184日（10-959日）であり，ステント留置６カ月後のnon-RBO率は50％であった（Figure 3）．なお，ステント留置３カ月後のnon-RBO率は79％，12カ月後のnon-RBO率は16％であった．
生存期間．
生存期間中央値は241日であった．
Recurrent biliary obstruction（RBO）and stent-related adverse events.
time to recurrent biliary obstruction（TRBO）．
TRBO中央値は184日であり，ステント留置６カ月後のnon-RBO率は50％であった．12例はステント留置後６カ月以内にRBOなく死亡された．なお，ステント留置３カ月後のnon-RBO率は79％，12カ月後のnon-RBO率は16％であった．
RBO以外のステント関連偶発症は，中等度胆嚢炎を１例（３％），軽症膵炎を１例（３％），高アミラーゼ血症を１例（３％），中等度膵管炎を２例（５％）に認めた（Table 2）．
抜去が可能であることはCSEMSの最大の利点である．ステント閉塞５例，逸脱１例，膵管炎１例，ステント閉塞のない胆管炎１例に対してreinterventionの際にFCSEMS-12の抜去を試みたが，全例でステント抜去に成功し（Table 3），ステント留置から抜去までの平均日数は334日（135-959日）であった．ステントを抜去した８例の内訳は，スネアを用いた抜去が３例，把持鉗子用いた抜去が２例，翻転抜去法 16）が３例であった．
Reinterventions for recurrent biliary obstruction（RBO）and stent-related adverse events.
翻転抜去法とは，把持鉗子をステント内に挿入してステント遠位端を把持し，ステントの内側に向かってステントを胆管壁から剥がす要領で抜去する方法であり，消化管損傷を避けるため，最終的には内視鏡内を通して体外へ除去した（Figure 4）．われわれの経験においては，10mm径のFCSEMSに比べてFCSEMS-12の翻転抜去は容易であった．
把持鉗子を用いたNiti-STM SUPREMO-12の翻転抜去法．
ステント留置後197日目にtumor ingrowthによるステント閉塞を認めた．ガイドワイヤーをステント内に挿入したのちに，把持鉗子を挿入し，ステントの遠位端を把持する（a）．ステントワイヤーを胆管から剥がす要領でステント内へ捲り込む（b）．最終的に，ステントを内視鏡内を通して抜去する（c）．この翻転抜去法は，ステント内腔やステントメッシュが大きいほど有用である．
内視鏡的胆管ステント留置術は，悪性胆管閉塞に対して広く行われており，特に，非切除例においては，予後やQOLの改善に重要な役割を果たしている．このため，近年では，非切除悪性胆管閉塞に対しては，PSよりも開存期間の長いSEMSを選択することが推奨されている．また，CSEMSはUSEMSの最大の欠点であるtumor ingrowthを抑制することができるため，長期開存が期待できるとされている．しかしながら，最近のメタ解析では，USEMSに比べてCSEMSのほうがmigrationのリスクが高いとされ 8）～10），Saleemらはmigrationと胆泥によるステント閉塞に対する改良が急務であると報告している 8）．このような背景から，われわれは長期の開存期間とmigrationの軽減を期待して，FCSEMS-12を開発した．
近年の報告によると，ステント留置６カ月後の開存率と開存期間中央値は，USEMSで78-90％，154-711日 17），18），partially-covered SEMSで70-94％，199-357日 17）～20），FCSEMSで63-91％，219-373日 21）～23）とされている．これらの報告においては，患者死亡やステント抜去を要した偶発症の扱いは不明であるが，Tokyo Criteria 2014 14）に準じてRBOのほか，患者死亡，ステント抜去を要した偶発症を観察打ち切りとして算出すると，今回の観察研究では，生存期間中央値241日の患者群でFCSEMS-12留置６カ月後のnon-RBO率は50％，TRBO中央値は184日であった．特に，sludgeによるステント閉塞は２例（５％）と少なく，閉塞までの期間も528日，959日と長期であった（Table 3）．従来までの10mm径のCSEMSと比較して，大口径となったFCSEMS-12ではsludgeによる閉塞が起こりづらい可能性が示唆された．
一方，FCSEMS-12ではtumor ingrowthによる閉塞を２例（５％）認めており，tumor ingrowthを完全に制御できるステント膜の改良が必要であると考える．さらに，発生機序は不明であるが，従来までの10mm径CSEMSと同程度の食物残渣による閉塞（８％）を認めており，近い将来，FCSEMS-12とFCSEMS-10のRCTを行う必要があると考える．
また，FCSEMS-12ではmigrationを３例（８％）認め，以前にpartially-covered WallFlex stentを用いて行ったWATCH study 20）の結果（８％）と同等であった．今回使用したFCSEMS-12ではmigrationの予防は不十分であり，migrationを制御できるanti-migration systemの採用が必要であると考える．anti-migration systemとしてステント端のフレア形状やステント自体の段差構造等の報告がなされているが，いずれも予防効果は不十分であった 20），24），25）．近年，良性胆管狭窄に対するanchoring flapを有したFCSEMSの使用経験において，６カ月間のmigrationは皆無であり，全例でステント抜去が可能であったと報告されている 24）．また，RFの低いCSEMSはmigrationが多いとされている 26）．したがって，今回のFCSEMSにanchoring flapのような確実なanti-migration systemを付加し，RFとステント膜の耐久性の強化を行うことによって，tumor ingrowthやmigrationが低減し，TRBOが延長する可能性があると考える．
FCSEMS-12開発当初は，ステントの大口径化によって膵管口が閉鎖され，術後膵炎の発生率が高くなることが懸念された．WATCH study 23）において，ステント留置後の胆嚢炎と膵炎の発生率は，partially-covered WallFlex stentで６％と４％，partially-covered Wallstentで10％と７％であったが，今回の観察研究ではいずれも３％以下と低率であり，偶発症発生率は容認できるものと考える．一方で，FCSEMS-12留置後の腹痛を２例（５％）で認め，それぞれの最大胆管径は８mmと９mmであった．鎮痛剤の投与等の対症療法によって症状は軽快したが，最大胆管径が10mm以下の症例に対するFCSEMS-12留置に対しては注意が必要である．但し，従来のFCSEMS留置後の腹痛と比べて，発生頻度が高いわけではない．
FCSEMS-12留置後に高アミラーゼ血症を認め，その後に中等度膵管炎を併発した膵鉤部癌を１例，遠位胆管癌の主膵管浸潤に伴う中等度膵管炎を１例経験した．AFの強いFCSEMS留置，非膵癌症例がステント留置後膵炎の危険因子とされており 27），膵管炎を併発した２例ともに，FCSEMS-12留置時には主膵管閉塞を伴っていなかったため，逆行性膵管炎を併発した可能性がある．また，有胆嚢32例中１例（３％）で中等度胆嚢炎を認め，腫瘍浸潤による胆嚢管閉塞および胆嚢結石を有していた．
今回の観察研究のlimitationは，FCSEMS-12だけの単一群であり，登録症例も少ないことである．従来の10mm径のFCSEMSに対するFCSEMS-12の有用性を示すには，RCTによる比較検討が必要である．
最後に，今回開発したFCSEMS-12のTRBOは他のCSEMSと同等であり，ステント関連偶発症の発生率も容認できるものであった．特に，sludgeによるステント閉塞をきたすまでの期間が長く，閉塞したFCSEMS-12に対するreinterventionも容易で安全に施行可能であった．FCSEMS-12は悪性遠位胆管閉塞に対して安全で有用である可能性は高いが，近い将来，改良されたFCSEMS-12と10mm径のFCSEMSを比較するRCTが必要であると考えている．
稿を終えるにあたり，本研究に多大なる御協力を賜りました帝京大学医学部附属溝口病院 消化器内科 土井晋平先生，東京大学 消化器内科 山本夏代先生，北海道大学 消化器内科 桒谷将城先生，東京医科大学病院 消化器内科 殿塚亮佑先生，岐阜市民病院消化器内科 中島賢憲先生に深謝いたします．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
