ENDOSCOPIC CHANGES OF LYMPHOID FOLLICLES AFTER HELICOBACTER PYLORI ERADICATION IN PATIENTS WITH H. PYLORI-ASSOCIATED CHRONIC GASTRITIS
2017 Volume 59 Issue 8 Pages 1610-1619
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2017 Volume 59 Issue 8 Pages 1610-1619
背景・目的：H. pylori慢性胃炎では胃粘膜内にリンパ濾胞が存在し，内視鏡では小円形黄白色斑として観察されている．この小円形黄白色斑の除菌後の経時的変化について後方視的に検討した．
対象・方法：除菌前に小円形黄白色斑が観察された慢性胃炎35例を対象に除菌成功後定期的に内視鏡検査を行い，内視鏡像の変化を検討した（平均観察期間：58±31カ月）．
結果：１）小円形黄白色斑は除菌後に徐々に縮小し，一部では辺縁部ないし内部に白色調の増強した構造体を認め，その後白色調の強い小白斑を経て不明瞭化した．２）観察期間内に小円形黄白色斑の不明瞭化を74％，縮小を23％，不変を３％に認め，小円形黄白色斑の累積不明瞭化率は２年46％，４年67％，６年88％であった．
結論：H. pylori慢性胃炎胃粘膜に観察される小円形黄白色斑は除菌後時間の経過とともに縮小・不明瞭化した．
Helicobacter pylori（以下H. pylori）感染は本邦を含め世界中に広く拡がる慢性感染症であり，慢性胃炎や胃潰瘍，胃がん，胃悪性リンパ腫などの胃炎関連疾患の主たる病因として認識されている 1）．H. pylori感染に関連する慢性胃炎（以下H. pylori慢性胃炎）ではその重症度と感染期間とにより様々な内視鏡像を示しており，代表的な所見としてびまん性発赤，萎縮，regular arrangement of collecting venules（RAC）の消失，集合細静脈や毛細血管構造の消失，不規則な集合細静脈の存在，irregularly arranged antral ridge patternなどが指摘され 2）～8），「胃炎の京都分類」 9）では18の内視鏡所見が定義された．またわれわれは，胃粘膜上に観察される小円形黄白色斑は粘膜直下のリンパ濾胞の存在を示すH. pylori慢性胃炎に特徴的な内視鏡所見の一つであり，主として隆起型の小円形黄白色斑は胃前庭部に，平坦型の小円形黄白色斑は胃体部および胃穹㝫部に観察されることを報告している 10）．今回，この小円形黄白色班が観察されたH. pylori慢性胃炎症例に対して除菌を行い，除菌成功後の小円形黄白色斑の経時的変化について後方視的に検討した．
内視鏡検査にて胃粘膜上に小円形黄白色斑が観察されたH. pylori慢性胃炎に対して除菌が成功した35症例を検討対象とした．2003年10月から2010年７月の間に一次除菌ないし二次除菌を行い，その後３～12カ月の間隔で定期的に内視鏡検査を施行し，胃粘膜所見の経時的変化を後方視的に検討した．観察終了は2014年３月とし，除菌後の観察期間は６～111カ月（平均観察期間58±31カ月）であった．
内視鏡所見の定義は，１）小円形黄白色斑：均一かつ円形の黄白色調を呈する小型の結節（粘膜の隆起性変化を伴う隆起型と隆起性変化を伴わない平坦型とに亜分類，隆起型は「胃炎の京都分類」の“鳥肌”に相当），２）びまん性発赤：胃底腺粘膜全域がびまん性に発赤調を呈する変化，３）点状・斑状発赤：胃底腺粘膜領域に大小様々な多発性の点状ないし斑状の小発赤が散見される変化，４）RACの消失：体部小彎胃粘膜で集合細静脈が観察されなくなる変化，５）萎縮：胃底腺粘膜領域で粘膜下層に存在する血管が透見される変化，とした．
H. pylori感染の有無は尿素呼気テスト（UBT：カットオフ値2.5‰，ユービット錠®100mg）あるいは胃粘膜生検組織の病理学的評価により判断した．
狭帯域フィルター内視鏡（Narrow band imaging：NBI） 11）～13）は，観察光分光特性を狭帯域特性へ変更することで粘膜微細構造や毛細血管構築像の強調表示を行うビデオ内視鏡イメージング技術であり，このNBI併用電子内視鏡を併用して胃粘膜表層の脈管構造を中心に観察した．使用した電子内視鏡はQ240，H260，Q240zoom，H260zoom（オリンパスメディカルシステムズ（株）），NBIシステム構成は初期プロト（中心波長が415nm，445nm，500nm，半値幅はいずれも30nm，の３フィルター）および現プロト（中心波長が415nm，540nm，半値幅はそれぞれ30nm，20nm）の２フィルターである．
臨床上，食道静脈瘤，胃静脈瘤，門脈―大循環短絡路，血小板数10万/μl未満を伴う脾腫大，腹水のいずれかを認めた症例を門脈圧亢進症のある症例と判定した．
独立した２群の平均値の比較にはMann-Whitney U testを用い，小円形黄白色斑の累積消失率の算出にはKaplan-Meier法を用いた．統計学的解析には，統計処理言語「R」をGUI（グラフィカルユーザーインターフェース）環境にて使用可能にした統計解析ソフトEZR（ver.1.30）を用いて行った 14）．
全例で内視鏡検査を行うたびにインフォームド・コンセントを行い文章で同意を得たが，本研究への同意取得は後ろ向き研究であるため特別には行っていない．本研究は東京都立駒込病院の倫理委員会の承認を得ている（承認番号1237）．
対象は通常内視鏡で小円形黄白色斑を認めた35例（Table 1）．男性10例，女性25例，平均年齢は62±９歳（23歳～75歳），年齢分布は39歳以下１例，40～59歳10例，60歳以上24例であった．H. pylori感染の確認はUBTが18例，胃粘膜生検組織の病理学的評価が10例，両者が７例であった．基礎疾患として，門脈圧亢進症を認めない症例が28例，門脈圧亢進症を伴う症例が７例であった．対象例で非ステロイド性抗炎症薬を内服していた症例はなく，プロトンポンプ阻害薬を内服していたのは５例であった．小円形黄白色斑は胃前庭部で７例（隆起型６例，平坦型１例），胃体部小彎で30例（隆起型２例，平坦型28例），胃体部大彎で２例（平坦型２例），胃穹㝫部で21例（平坦型21例）に観察された．形態別に見ると，隆起型は７例であり（胃前庭部６例，胃体部小彎２例，うち重複１例），７例とも他部位に平坦型の併存を認め（胃体部小彎４例，穹㝫部３例），年齢分布は23～75歳（平均58±17歳）であった．平坦型のみ観察されたのは28例であり（胃前庭部６例，胃体部小彎23例，胃体部大彎２例，胃穹㝫部18例，うち３部位重複３例，２部位重複10例），年齢分布は49～74歳（平均63±６歳）であった．隆起型と平坦型の平均年齢には統計学上有意差はなかった．その他の内視鏡所見としてびまん性発赤は33例（94％），点状・斑状発赤は31例（89％），体部小彎胃粘膜でのRAC消失は33例（94％），萎縮は26例（74％）に観察された．
対象症例の背景と内視鏡所見．
H. pylori除菌による小円形黄白色斑の内視鏡像の変化をみると，平坦型小円形黄白色斑は除菌後早期に明瞭化し（Figure 1），かつ徐々に縮小し，一部で辺縁部ないし内部に白色調の増した構造体を認める病変が観察された．その後小円形黄白色斑はさらに縮小し，白色調の強い小白斑を経て，やがて不明瞭化した（Figure 2）．一方，隆起型小円形黄白色斑では，隆起性変化は除菌後速やかに不明瞭化し，小円形黄白色斑は縮小した．その後不明瞭化し，点状の褪色調粘膜として観察された（Figure 3）．小円形黄白色斑が不明瞭化した症例で，その後の経過観察で小円形黄白色斑が再出現した症例はなかった．
平坦型小円形黄白色斑の除菌後変化（１）．
a：除菌前，b：除菌３カ月後；除菌前には胃穹㝫部粘膜に平坦型小円形黄白色斑が多数観察される．除菌３カ月後の内視鏡像では小円形黄白色斑は除菌前に比べより明瞭化かつ縮小し，一部で辺縁部ないし内部に白色調の増した構造体を認める．
平坦型小円形黄白色斑の除菌後変化（２）．
a：除菌７カ月後，b：除菌24カ月後；NBI拡大内視鏡では小円形黄白色斑は除菌7カ月後には縮小しており，除菌24カ月後には白色調の強い小白斑として観察されている．
隆起型小円形黄白色斑除菌後変化．
a：除菌前，b：除菌12カ月後；NBI拡大内視鏡では隆起型小円形黄白色斑は粘膜直下に存在し，その頭頂部では表層粘膜菲薄化と無血管領域が観察された．除菌12カ月後には小さい褪色調粘膜として観察されている．
部位別に見ると（Figure 4），胃前庭部では７例全例で除菌４～24カ月後の内視鏡にて隆起性変化の消失と小円形黄白色斑の不明瞭化が観察された．胃体部大彎では２例とも除菌３カ月後の内視鏡で小円形黄白色斑が不明瞭化した．胃体部小彎では30例中22例で除菌４～70カ月後の内視鏡で小円形黄白色斑の不明瞭化を認め，７例で小円形黄白色斑の縮小を認め（観察期間15～95カ月），不変は１例（観察期間６カ月）のみであった．また胃穹㝫部では21例中16例で除菌４～73カ月後の内視鏡で小円形黄白色斑の不明瞭化を認め，４例で小円形黄白色斑の縮小を認め（観察期間15～40カ月），不変は１例（観察期間６カ月）のみであった．胃粘膜全体で検討すると，観察終了時点までに小円形黄白色斑の不明瞭化を26例（74％），縮小を８例（23％），不変を１例（３％）に認めた．小円形黄白色斑の累積不明瞭化率は前庭部で２年100％，体部小彎で２年56％，４年70％，６年91％，穹㝫部で２年42％，４年71％，６年90％，胃粘膜全体では２年46％，４年67％，６年88％であった．
小円形黄白色斑の除菌後変化．
びまん性発赤：除菌後には33例中29例（88％）で消失，４例（12％）で軽減ないし残存を認めた．消失例29例のうち23例が除菌後１年以内に消失していた．
点状・斑状発赤：除菌後には31例中26例（84％）で消失，５例（16％）で軽減ないし残存を認めた．消失例26例のうち21例が除菌後１年以内に消失していた．
RAC消失：RAC消失を認めた33例中６例（18％）で小型の集合細静脈が出現した．
症例１（case 22）：66歳，女性．３カ月間持続する心窩部痛のため2005年３月に上部内視鏡検査を施行．体部大彎にびまん性発赤と多発する点状発赤，体部小彎と前庭部に萎縮した胃粘膜を認め，さらに体部小彎，穹㝫部の胃粘膜上には平坦型の小円形黄白色斑が多数観察された（Figure 1-a；胃穹㝫部）．UBT陽性であり，H. pylori慢性胃炎と診断した．一次除菌（ランソプラゾール60mg＋アモキシシリン1,500mg＋クラリスロマイシン400mg／日を１週間内服）を施行し，３カ月後にはUBT陰性となった．除菌３カ月後（Figure 1-b；胃穹㝫部）および７カ月後の上部内視鏡検査では，胃粘膜のびまん性発赤と点状発赤は消失し，小円形黄白色斑は明瞭化し，大きさも徐々に縮小，小円形黄白色斑を含む生検組織像ではリンパ濾胞と濾胞内の血管の硝子様肥厚が観察された．除菌36カ月後の上部内視鏡検査（Figure 5-a；胃穹㝫部）では小円形黄白色斑は観察されず，点状の小白斑へと変化，除菌73カ月後の上部内視鏡（Figure 5-b）では胃穹㝫部粘膜上には小白斑は観察されず，小型の集合細静脈が観察された．
症例１．
a：除菌36カ月後；点状の小白斑が観察される．b：除菌73カ月後；小白斑は不明瞭化し，小型の集合細静脈が観察されている．
症例２（case 5）：23歳，女性．６カ月間持続する心窩部痛のため当科を受診．2009年３月の上部内視鏡では前庭部胃粘膜には隆起型の小円形黄白色斑が多数観察された（Figure 6-a，3-a）．一次除菌（ランソプラゾール60mg＋アモキシシリン1,500mg＋クラリスロマイシン400mg／日を１週間内服）には失敗したが，二次除菌（ラベプラゾールナトリウム20mg＋アモキシシリン1,500mg＋メトロニダゾール500mg／日を１週間内服）で除菌に成功した．除菌５カ月後の上部内視鏡検査では，胃前庭部の小円形黄白色斑は縮小し，隆起性変化は消失していた（Figure 6-b）．除菌22カ月後の上部内視鏡検査（Figure 6-c）では小円形黄白色斑は不明瞭化し，点状の褪色調粘膜が多数観察された．除菌33カ月後の上部内視鏡検査では褪色調粘膜はさらに縮小し，同部位からの生検組織像では腸上皮化生の生じていない胃底腺粘膜を認め，リンパ濾胞は認めなかった．
症例２．
a：除菌前，b：除菌５カ月後，c：除菌22カ月後；除菌前には胃前庭部に多数の隆起型小円形黄白色斑が観察される．除菌５カ月後には小円形黄白色斑は縮小し，隆起性変化は消失している．除菌22カ月後には小円形黄白色斑は不明瞭化し，点状の褪色調粘膜が多数観察されている．
H. pylori感染とリンパ濾胞とは深く関連している．H. pylori慢性胃炎では病理組織学的に好中球，形質細胞，リンパ球を中心とした炎症細胞浸潤が認められるが，H. pylori感染に対する免疫学的反応と思われるリンパ濾胞の増生も病理学的特徴の一つとなっている 15），16）．H. pylori慢性胃炎の生検組織における病理組織学的検討では32.9～85％と高頻度にリンパ濾胞が証明されており，慢性胃炎の重症度と相関している 1），17）～22）．このリンパ濾胞に対応する内視鏡所見としては鳥肌胃炎がよく知られている．鳥肌胃炎 23）～27）はH. pylori慢性胃炎の一特殊型であり，内視鏡上，前庭部胃粘膜に「鳥肌現象」と銘々された特徴的な顆粒状小結節を呈し（鳥肌様所見） 28），その病理組織学検討では粘膜固有層のリンパ濾胞ないし密な炎症細胞浸潤が認められている．鳥肌胃炎の臨床的特徴としては若年者の女性に多く，加齢とともに頻度が減少し 24），体部および前庭部胃粘膜に炎症を認め 27），病理組織学的には粘膜萎縮が軽度であることが指摘されている 4）．一方われわれは，H. pylori慢性胃炎胃粘膜上に観察される小円形黄白色斑は粘膜直下のリンパ濾胞の存在を示すH. pylori慢性胃炎に特徴的な内視鏡所見の一つであり，対象症例の23.3％で観察され，主として隆起型の小円形黄白色斑は胃前庭部に，平坦型の小円形黄白色斑は胃体部および胃穹㝫部に観察されることを報告している 10）．また本検討の結果でも示したように小円形黄白色斑が観察される症例の臨床的特徴は女性優位，平均年齢60歳台，胃粘膜全域で観察され，高頻度にびまん性発赤，点状・斑状発赤，RAC消失，胃粘膜の萎縮を伴っていることであった．したがって，鳥肌胃炎に比べ小円形黄白色斑は高齢者に多く観察されること，前庭部に観察される隆起型小円形黄白色斑は加齢ととも消退し体部や穹㝫部胃粘膜における平坦型小円形黄白色斑が主体となること，また高頻度にRAC消失や胃粘膜の萎縮を伴っていることから，主として体部や穹㝫部胃粘膜に平坦型小円形黄白色斑が観察される症例は鳥肌胃炎（隆起型小円形黄白色斑）のより進展した状態であるものと想定している．
鳥肌胃炎に対するH. pylori除菌後の変化については，短期経過観察で結節形成は約80％の症例で改善あるいは消失し，病理組織学的にも好中球浸潤の改善やリンパ濾胞の消失を認め，内視鏡所見が完全に正常化した症例では胃炎活動性や細菌の菌塊，濾胞性胃炎などのスコアの著しい改善を認めている 29）～31）．また内視鏡における結節形成の消失は濾胞性胃炎スコアの減少を伴っていると報告されている．さらに長期観察例では，前庭部胃粘膜での萎縮スコア，リンパ濾胞スコアの改善が報告されている．これらの結果から，除菌により長期間H. pyloriが存在しなくなると前庭部胃粘膜の萎縮性変化の改善のみならず，前庭部胃粘膜の正常化や粘膜関連リンパ濾胞組織の消失が生じている 3），32）．今回のわれわれの検討では，H. pylori除菌により多くの小円形黄白色斑は除菌後早期より明瞭化かつ縮小し，拡大観察では小円形黄白色斑の内部ないし辺縁部に白色調の増強した構造体も観察されるようになった．また生検組織像との対比では，小円形黄白色斑はリンパ球濾胞様集簇を，内部ないし辺縁部の白色調の増強した構造体は栄養血管の硝子化を見ているものと推測した 10）．除菌後早期に小円形黄白色斑が明瞭化するのは胃粘膜表層部の炎症反応が軽減・消失したためと想定している．時間が経過すると，小円形黄白色斑は白色調の増した点状の小斑点へ変化し，その後は点状の小斑点も不明瞭化した．胃粘膜全体では，観察終了時点までに小円形黄白色斑の多くは不明瞭化あるいは縮小し，小円形黄白色斑の累積不明瞭化率は６年88％という結果であった．一方，他の内視鏡所見として除菌前にびまん性発赤，点状・斑状発赤が観察されたが，除菌成功により80％以上でびまん性発赤や点状・斑状発赤が消失しており，その多くは１年以内での消失であった．また除菌前に観察されたRAC消失例のうち18％で小型の集合細静脈が出現した．H. pylori除菌により胃粘膜では好中球浸潤の消失と単核球浸潤の軽減が生じ，それに対応する内視鏡所見の変化としてびまん性発赤の消失・軽減，粘膜浮腫の軽減が指摘されているが 33），34），本検討でも同様の結果であった．以上から，小円形黄白色斑はびまん性発赤，点状・斑状発赤とともにH. pylori慢性胃炎のgradingを示す指標として捉えることが出来，除菌後に速やかにあるいは時間の経過とともに消失することが確認された．
リンパ濾胞はH. pylori感染に対する免疫学的反応と考えられ，胃炎の進展とともに前庭部，体部，穹㝫部に出現し，何十年もの経過を経て胃炎の収束に伴い，消失していくものと推測されるが，実際には慢性胃炎におけるリンパ濾胞の感染後の経時的変化に関する論文は見あたらない．本検討ではH. pylori除菌によりリンパ濾胞（小円形黄白色斑）は速やかにあるいは時間が経過するにつれて消失したが，H. pylori感染後のリンパ濾胞の経時的変化を考える上で参考の一つになるものと思われる．
小円形黄白色斑は粘膜直下のリンパ濾胞の存在を示している内視鏡所見であるが，除菌成功例では時間の経過とともに縮小・不明瞭化する．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
