2018 Volume 60 Issue 1 Pages 68-77
【目的】プロトンポンプ阻害薬（以下PPI：Proton pump inhibitor）により胃底腺の拡張や壁細胞の内腔突出といった病理学的変化が報告されている．また，PPI服用者における上部消化管内視鏡検査では，ひび割れ粘膜（以下GCM：Gastric cracked mucosa）や敷石様粘膜（以下GCSM：Gastric cobblestone-like mucosa）などの胃粘膜変化を体部領域に認めることが多いことが知られている．しかし，これらの胃粘膜変化とPPIの関連についての検討はこれまでに報告されておらず，本検討ではPPIと胃粘膜変化（GCM，GCSM）との関連を明らかにすることを目的とする．
【方法】単施設，観察研究．対象は2014年８月から2014年11月までに北海道大学病院で上部消化管内視鏡検査を施行した連続症例．内視鏡施行医と画像確認医師２人の合計３人でPPI内服状況を伏せた状態でGCSM，GCMの有無を評価した．対象をPPI服用者（PPI group）とPPI非服用者（Control group）の２つのグループに分け，胃粘膜所見を比較検討した．
【結果】除外症例を除き最終的に解析対象症例となったのは538症例（Control group：374人，男性/女性：204人/170人，平均年齢：65.2歳；PPI group：164人，男性/女性：89人/75人，平均年齢：67.1歳）であった．全解析症例の54人（10％）にひび割れ粘膜を認め，18人（3.3％）に敷石様粘膜を認めた．PPI groupでは，ひび割れ粘膜は40人（24.4％），敷石様粘膜は15人（9.1％）に認め，Control groupと比較し有意差をもってひび割れ粘膜や敷石様粘膜を多く認めた．
【結語】PPI服用者にひび割れ粘膜と敷石様粘膜を多く認め，PPIとの関連が示唆された．
プロトンポンプ阻害薬（以下PPI：proton pump inhibitor）は強い胃酸分泌抑制効果により逆流性食道炎や胃潰瘍，十二指腸潰瘍など様々な疾患に治療薬として使用されている．また，低容量アスピリン製剤や非ステロイド抗炎症剤による潰瘍に対する予防薬としても用いられている 1）．そのため，近年PPI服用者の数は増加しており 2），１年以上の長期服用者数も増加している 2），3）．
一方で，PPI長期服用に伴う副作用も報告されており，代表的なものとしては骨折 4）や腸管感染症 5）がある．また病理学的変化として，PPI服用により胃底腺が拡張することや胃壁細胞の内腔突出などの胃底腺変化が発生することも報告されている 6）．内視鏡変化としては，PPI内服に伴う胃底腺ポリープの発生が複数報告されており，PPIと胃底腺ポリープとの関連が強く報告されている 7）～9）．また，最近では胃底腺ポリープだけではなく，PPIと関連して認めた胃過形成性ポリープも報告されている 10），11）．
PPI服用者の上部消化管内視鏡検査では，ひび割れ粘膜（以下GCM：Gastric cracked mucosa）や敷石様粘膜（以下GCSM：Gastric cobblestone-like mucosa）といった２種類の胃粘膜変化を胃体部領域に認めることが多い．しかし，PPI服用と胃粘膜変化についての検討はこれまでに認めなく，PPIと胃粘膜変化との関連は明らかになっていない．本検討では，PPI服用と胃粘膜変化（GCM，GCSM）との関連を明らかにすることを目的とする．
・対象
2014年８月から11月までの期間内に北海道大学病院で上部消化管内視鏡検査を施行した連続症例を対象とした．胃腫瘍合併症例・胃潰瘍合併症例・外科的胃切除後症例・重症合併症症例・内服状況が不明な症例は除外とした．本検討は北海道大学病院自主臨床研究審査委員会に許可された研究実地計画に基づき施行した（#015-0309）．
・内視鏡的胃粘膜評価
内視鏡医師２名で過去の50症例の画像をもとにGCMおよびGCSMの診断基準を作成した．２名ともに上部消化管内視鏡検査を1,000件以上施行した内視鏡医師とした．体部粘膜に多発する浅い線状の陥凹を認める粘膜は，ひび割れ様に観察されることからひび割れ粘膜（GCM）と定義した（Figure 1-a，b）．同様に体部粘膜に多発の３～５mm程度の小さな粘膜下腫瘍様の滑らかな隆起は，敷石様に観察されることから敷石様粘膜（GCSM）と定義した（Figure 1-e，f）．GCMとGCSM両方を認める場合は，主に認める所見を選択するとして判断した．使用スコープは，オリンパス社のGIF-260シリーズとGIF-290シリーズやフジフィルム社のEG-L590ZWを使用した．本検討では，まず合計７名の内視鏡医師がPPI服用状況を伏せた状態で上部消化管内視鏡検査を施行し，GCMとGCSMの有無を判断した．続いて，２名の内視鏡医師がGCMとGCSMの有無に対して後ろ向きに評価し，最終的に内視鏡施行医の所見とあわせて３名の評価でGCMとGCSMの有無に対して判断した（３名の判断が一致しない場合は，一致した２名の判断に従い決定した）．
Endoscopic appearance of gastric cracked mucosa and gastric cobblestone-like mucosa.
a：Endoscopic image of gastric cracked mucosa （GCM）．
b：Endoscopic image of GCM after indigo carmine spray.
c：Endoscopic image with narrow band imaging （NBI） of GCM.
d：Magnifying endoscopic image with NBI of GCM.
e：Endoscopic image of gastric cobblestone-like mucosa （GCSM）．
f：Endoscopic image of GCSM after indigo carmine spray.
g：Endoscopic image with NBI of GCSM.
h：Magnifying endoscopic image with NBI of GCSM.
・Helicobactor pylori現感染判定
Helicobactor pylori菌（以下H. Pylori）の現感染有無の評価として，尿素呼気試験・生検組織による病理学的診断・迅速ウレアーゼ試験・生検組織培養のいずれかを行い，１つでも陽性の場合はH. Pylori現感染陽性と本検討では判断した．
・胃粘膜萎縮の評価
胃粘膜萎縮範囲の評価は，小彎領域だけにとどまる場合をClosed type（C-0，1，2，3）とし，大彎領域まで進展している場合はOpen type（O-1，2，3）と定義された木村・竹本分類に従い判定した 12），13）．
・血液検査（血清ペプシノーゲン値・血清ガストリン値）
内視鏡検査前の空腹時の状態で血液を採取し，採取後は迅速に４度で保存した．その後，遠心分離法により分離した血清を－20度で冷凍保存した．保存された血清から，血清ペプシノーゲン値（以下PG：serum pepsinogen）（SRL, Tokyo, Japan）と血清ガストリン値（Gastrin-RLA kit Ⅱ；SRL）を測定した．
・病理学的評価
胃体部領域から得られた生検組織を用いて病理学的に胃底腺の変化を評価した．GCMやGCSMを認める症例は粘膜変化を認める箇所から生検を施行し，粘膜変化がない症例は体部領域の正常粘膜が生検を施行した．得られた生検検体から強拡大１視野中に拡張を伴う胃底腺数と，壁細胞の内腔突出を伴う胃底腺数をカウントして比較検討した（Figure 2）．胃底腺拡張は，胃底腺断面の長軸長が50μm以上の場合に胃底腺拡張を伴うと判断した．
Pathological characteristics of oxyntic glands.
a：Oxyntic gland dilatation in a biopsy specimen from the gastric corpus （hematoxylin and eosin staining ［HE］, original magnification 2009）. Scale bar, 200lm.
b：Normal oxyntic glands of a biopsy specimen from the gastric corpus （HE staining, original magnification 2009）. Scale bar, 200lm.
・検討方法
まず初めに対象をPPI服用者群（PPI Group）とPPI非服用者群（Control group）の２群に分けて内視鏡所見と症例背景を比較検討した．続いて，PPI group群を次の３群に分けて症例背景，血清ガストリン値，血清ペプシノーゲン値，病理組織所見を比較検討した．GCMを認める群はGCM group，GCSMを認める群はGCSM group，GCM・GCSM両所見を認めない群はno-GCM and no-GCSM groupとした．
・統計解析
本検討で得られた結果は統計解析ソフトPrism software version 6（GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA）を用いて解析した．データは平均値と標準誤差で表した．グループ間のパラメーターは，３群比較の場合は一元配置分散分析（one-way ANOVA）で群間の有意差の有無を検討しTukey’s testによりそれぞれの群間の差を検定した．２群比較の場合はStudent’s t-testまたはchi-square testを用いてそれぞれの群間の差を検定した．p＜0.05を統計的有意差があると判断した．
758症例が本検討に登録され，220症例が除外され最終的に除外症例を除く538症例が解析対象となり，PPI groupとControl groupの２群に分けて解析を行った（Figure 3）．Control groupは374症例（男性/女性：204/170，平均年齢：65.2歳），PPI groupは164症例（男性/女性：89/75，平均年齢：67.1歳）であった（Table 1）．両群の症例背景（年齢・性別・H. pylori現感染率）に差を認めなかった．
Flow chart of the present study.
GCM, gastric cracked mucosa；GCSM, gastric cobblestone-like mucosa；PPI, proton pump inhibitor.
Characteristics of 538 subjects who were divided into control and PPI groups.
・ひび割れ粘膜（GCM）と敷石様粘膜（GCSM）
GCMは全解析症例中54症例（10％）に認め，GCSMは18症例（3.3％）に認めた．GCM，GCSMともに胃体部粘膜領域のみに認めた．PPI groupとControl groupの２群間における粘膜変化を認めた割合を比較した結果，有意差をもってGCMはPPI groupに多く認めた；Control group（14/374，3.7％），PPI group（40/164，24.4％）（p＜0.01）（Figure 4）．同様にGCSMもPPI groupに有意差をもって多く認める結果であった；Control group（３/374，0.8％），PPI group（15/164，9.1％）（p＜0.01）．両所見を認めた割合は，GCM groupでは９症例（10％）にGCSMを認め，一方GCSM groupでは５症例（38.5％）にGCMを伴って認めた．
Prevalence rates of gastric cracked mucosa and gastric cobblestone-like mucosa.
a：Prevalence rate of GCM in the proton pump inhibitor （PPI） group compared with that in the control group.
b：Prevalence rate of GCSM in the PPI group compared with that in the control group. ＊＊P＜0.01 vs control group.
・PPI服用者の背景比較
no-GCM and no-GCSM groupは111症例（男性/女性：62/49，平均年齢：64.6歳），GCM groupは40症例（男性/女性：17/23，平均年齢：67.5歳），GCSM groupは13症例（男性/女性：９/４，平均年齢：66.4歳）（Table 2）であった．３群間において平均年齢・性別に関して差を認めなかった．萎縮の範囲についての検討では，no-GCM and no-GCSM groupでは，Open-typeの萎縮が有意差をもって粘膜変化を認めた他２群よりも多い結果だった（p＜0.05）．また，GCM groupとGCSM groupはno-GCM and no-GCSM groupと比較し有意差をもって萎縮を認めない症例が多かった（p＜0.05）．また，GCM groupとGCSM groupではH. pylori現感染者は１名も認めなかった．１年未満のPPI服用者がno-GCM and no-GCSM groupに多い傾向を認めたが，３群間ではPPI服用期間に有意差は認めなかった．
Characteristics of the PPI group.
・PPI服用者の血清ガストリン値と血清ペプシノーゲン値の比較
PPI groupの61症例の血清保存から血清ガストリン値と血清ペプシノーゲン値（PG Ⅰ，and PG Ⅱ）を解析した（no-GCM and no-GCSM group/GCM group/GCSM group：37人/16人/８人）（Table 3）．PG Ⅰ値はno-GCM and no-GCSM groupと比較して，有意差をもってGCM groupとGCSM groupでは高値であった（p＜0.05）．血清ガストリン値とPG Ⅱ値は３群間において差は認めなかった．
Blood test results of the PPI group.
・PPI服用者の胃底腺変化
101症例の体部領域からの生検検体を解析した（no-GCM and no-GCSM group/GCM group/GCSM group：80人/13人/８人）．GCM groupとGCSM groupはno-GCM and no-GCSM groupと比較し有意差をもって胃底腺拡張を多く認めた（p＜0.01）（Figure 5）．さらに，GCSM groupはGCM groupよりも有意差をもって胃底腺拡張を多く認めた．また，壁細胞の内腔突出を伴う胃底腺数に関しても同様の結果が得られた（p＜0.01）（Figure 6）．
Number of oxyntic gland dilatations.
Histological examination of the number of oxyntic gland dilatations in the three groups：gastric mucosa with gastric cracked mucosa （GCM group）, gastric mucosa with gastric cobblestone-like mucosa （GCSM group）, and gastric mucosa without GCM or GCSM （no-GCM and no-GCSM group）. Values are expressed as means standard errors of the mean. ＊＊P＜0.01 vs no-GCM and no-GCSM group, ＊P＜0.01 vs GCM group.
The number of oxyntic gland with parietal cell protrusions.
Histological examination of the number of oxyntic glands with parietal cell protrusions in the three groups：gastric mucosa with gastric cracked mucosa （GCM group）, gastric mucosa with gastric cobblestone-like mucosa （GCSM group）, and gastric mucosa without GCM or GCSM （no-GCM and no-GCSM group）. Values are expressed as means standard errors of the mean. ＊＊P＜0.01 vs the no-GCM and no-GCSM group, ＊P＜0.05 vs the GCM group.
本検討では，PPI服用者にひび割れ粘膜（GCM）と敷石様粘膜（GCSM）を多く認め，また胃粘膜変化と胃底腺の拡張が関連することを示した．
まず１つ目の検討では，PPI服用者群では非服用者群と比較しGCMとGCSMを多く認め，２群間における対象背景に差がないことから，PPIと胃粘膜変化の関連が明らかになった．PPI非服用者の数人に胃粘膜変化を認めたが，発赤調の胃粘膜を伴い病理学的には炎症細胞浸潤を強く認めたため，炎症性の反応性変化で胃粘膜が隆起しGCMやGCSM様に観察されたものと考えられた．
PPI服用者の中で，no-GCM and no-GCSM groupと比較し，GCM groupとGCSM groupでは有意差をもって胃底腺拡張や壁細胞の内腔突出を伴う胃底腺が多いことが示された．PPIと胃底腺の変化についてはこれまでに多数報告されており 6），14），15），KumarらはH. pylori感染を認めない症例に胃底腺拡張が発生しやすいと報告している 6）．HongoらはPPI長期服用者かつH. pylori陰性者に胃底腺ポリープが発生しやすいことを報告しており，H. pylori感染陰性者にPPIの影響として胃底腺変化を認めやすいことを示唆している 7）．胃粘膜萎縮はH. pylori感染と強く関連を認めることは広く知られており，胃底腺の減少が胃粘膜萎縮につながるとされている 16）．これまでの報告から，H. pylori感染陰性者にPPIによる胃底腺拡張や壁細胞内腔突出などの胃底腺変化をきたしやすいことが，明らかになっている．本検討でも，胃粘膜変化を認めGCM groupとGCSM groupの２群にはH. pylori現感染者は１名も認めず，またopen-typeの萎縮粘膜を呈する症例もno-GCM and no-GCSM groupと比較し有意差をもって少なかった結果から，PPIによる影響はH. pylori感染陰性者に認めやすいこと胃底腺と胃粘膜変化が関連することが示唆される結果であった．NBI併用拡大観察ではGCM・GCSMともにcryptの拡張やcrypt間の開大を認めており（Figure 1-c，d，g，h），GCM・GCSMを呈する症例では病理学的に胃底腺拡張が多かったことから，拡張した胃底腺により胃粘膜が粘膜下腫瘍様に隆起した結果，GCM・GCSMが出現したものと考えられた．胃底腺拡張数が少ないものは軽度の隆起としてGCMとして観察され，拡張数が多い場合は明確な隆起としてGCSMと観察されたものと考えられる．
本検討における病理学的検討面からは，GCSM groupとGCM groupに多く胃底腺拡張を伴う胃底腺が多かったことが示された．胃底腺断面の長軸が50μm以上を拡張と定義したが，100μm以上に拡張したものを比較した結果も同様にGCM groupとGCSM groupで多い結果であり，GCSM groupはGCM groupと比較し，胃底腺変化を多く認めたことからより強くPPIの影響をうけているものと考えられた．
PPIの投与により壁細胞にアクアポリン-4が高発現することが報告されている 17）．アクアポリンは水を能動的に管腔内に移動させる膜タンパクである 18）．Narukiらは胃底腺底部から峡部にかけてアクアポリン-4が高発現することを示し，腺内腔に水が移動し胃底腺が拡張や壁細胞の内腔突出などの胃底腺変化が発生すると予想している 19）．このことから，PPI投与により胃底腺拡張や壁細胞の内腔突出が発生し，胃底腺変化によって粘膜が隆起したと考えられる．ボノプラザンは近年日本で保険収載された新規の胃酸分泌抑制薬である．ボノプラザンと胃底腺変化についての関連は明らかになっていないが，PPIと同様にボノプラザンでも胃底腺変化やGCM・GCSMといった内視鏡的変化を認める可能性があり今後さらなる検討が望まれる．
PPI投与によりPG Ⅰ値が上昇することは報告されており 20），２週間のPPI投与により約２倍に上昇するといった報告を認める 21）．本検討でもPG Ⅰ値はno-GCM and no-GCSM groupと比較しGCM groupとGCSM groupでは上昇している結果が得られた．しかし，高PG Ⅰ値と胃底腺変化についての関連やメカニズムはわかっておらず，高PG Ⅰ値と胃粘膜変化との関連機序は不明である．しかし，粘膜変化を呈している両群で高値を示したことからPG Ⅰ値の面からもやはりPPIの影響を強くうけていることがわかった．Stolteらは血清ガストリンによって胃底腺が影響を受けると報告しているが 22），本検討では血清ガストリン値に差は認めなかったことから，ガストリン値によるものではなくPPIによる直接的な影響が胃底腺拡張などの変化につながる可能性が考えられた．
PPI服用期間に関しては，１年未満の服用者がno-GCM and no-GCSM groupに多い傾向があった．しかし，GCM groupやGCSM groupと服用期間に差は認めなく，服用期間と胃粘膜変化の関連は明らかにならなかった．過去の報告では，８カ月から60カ月以上でのPPI服用期間で胃底腺拡張が多く発生するとされている 14），22）．本検討では服用期間に有意差は認めなかったが，これまでの報告を考慮するとPPI長期服用により胃粘膜変化が発生する可能性が高いものと考えられる．またPPI投与量やPPIの種類に関しても検討を行ったが差は認めなかった．内訳はGCM groupではesomeprazole 20mg（７/40），rabeprazole 10mg（15/40），lansoprazole 30mg（３/40），lansoprazole 15mg（12/40），omeprazole 20mg（３/40）であり，GCSM groupではesomeprazole 20mg（３/15），rabeprazole 10mg（４/15），lansoprazole 30mg（２/15），lansoprazole 15mg（３/15），omeprazole 20mg（２/15），omeprazole 10mg（１/15）であった．
本検討では，本検討独自の内視鏡診断基準であることと，単施設での検討，症例数が少ないこと，全症例から保存血清や生検組織が得られていないことがLimitationとなる．
胃粘膜変化所見としてひび割れ粘膜（GCM）や敷石様粘膜（GCSM）をPPI服用者の体部領域粘膜に多く認め，PPIと胃粘膜変化の関連が明らかになった．今後PPI服用者はさらに増加していくことが予想され，H. pylori除菌者数も増加し胃粘膜所見がさらに複雑化していくなかで，内視鏡診断時における有用な所見となると考えられる．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
