PRESENT STATUS AND ENDOSCOPIC DIAGNOSIS OF DRUG-ASSOCIATED COLLAGENOUS COLITIS

要旨

collagenous colitisは非血性の慢性下痢をきたし，病理組織学的に大腸の上皮基底膜直下に膠原線維束を認める疾患であり，おもに生検組織で診断される．CCはlymphocytic colitis（LC）とともにmicroscopic colitis（MC）に包括されている．MCは欧米で1980年代から1990年代にかけて経年的に罹患率が増加していたが，2000年以降はほぼ一定の水準であり，CCよりむしろLCの方が多い．病因は未だに明確ではなく発症には多因子の関与が想定されているが，欧米では複数の症例対照研究でNSAID，PPIがCCの発症リスクを高めることが示されており，近年はとくにPPIの関与が注目されている．

本邦では2000年代に入って以降CCの報告が増加している．本邦には疫学的データは存在しないが，頻度は欧米に比べかなり低率である．LCは本邦でほとんど報告がなく，CCもほとんどがPPI（とくにランソプラゾールやNSAID）などの薬剤に関連して発症しており，欧米より薬剤起因性と考えられる症例の割合がかなり高い．このように欧米と本邦ではMCに関する実態に大きな乖離がみられる．

CCでは元々，画像上異常を認めないと記載されていたが，内視鏡所見の異常がまれでないことが明らかになってきた．内視鏡所見としては，１）色調変化：発赤，発赤斑，褪色など，２）血管像の異常：血管透見低下・消失，血管増生など，３）粘膜表面性状の異常：浮腫，易出血性，粗糙粘膜，顆粒状粘膜，偽膜，粘膜裂創（線状・縦走潰瘍／瘢痕，“cat scratch”），ひび割れ様所見など，４）その他：ハウストラ消失，が挙げられる．とくに粘膜裂創と顆粒状粘膜は本症を疑う上で重要な所見である．内視鏡的有所見率は欧米で約20％と報告されているのに対して，本邦では70％以上である．

治療としては，原因と考えられる薬剤を中止することでほとんどの症例で下痢が軽快する．

MCの病態に関してはなお不明な点が多く，疾患のheterogeneityを含めた問題点の解明を期待したい．

Ⅰ　はじめに

collagenous colitis（CC）は比較的新しい疾患概念であり，1976年にFreemanら ^1），Lindström ^2）によって別個に報告された．当初は非血性の慢性水様下痢をきたし画像所見上異常がなく，大腸の上皮基底膜直下に厚い膠原線維束（sub-epithelial collagen band；SECB）がみられることが特徴と記載された．本邦ではコラーゲン蓄積大腸炎，膠原線維性大腸炎と訳されることがあるが，CCの名称がより一般的である．本症はmicroscopic colitis（MC）の亜型とされているが，欧米と本邦ではMCに関する状況が著しく異なる．本邦においてはMCのほとんどがCCで，その大半が薬剤起因性と考えられている ^3）．

Ⅱ　疾患概念

CCの診断は主に組織学的所見に基づいて行われるが ^4），SECBの肥厚（≧10μm），粘膜固有層のリンパ球・形質細胞浸潤，陰窩の正常配列が特徴であり，表層上皮の剥離・平坦化，上皮内リンパ球の増加もみられることが多い（Figure 1-a）．Gledhilらは健常人においてSECBが10μmを越えることはまれであり ^5），Bogomoletz らは正常粘膜ではSECBが6.9μmまでと報告している ^6）．

CCはmicroscopic colitis（MC）の範疇に位置付けられるが，MCの用語には変遷がある．1980年Readらは原因不明の慢性下痢をきたし画像所見に異常がなく大腸粘膜生検で軽度の炎症細胞浸潤がみられる疾患に対してMCの名称を提唱した ^7）．しかし，1989年LazenbyらはReadらの提唱したMCは上皮内リンパ球（intraepithelial lymphocyte；IEL）の増加が特徴的でありlymphocytic colitis（LC）の名称が適切で，組織学的にCCと鑑別可能であると報告した ^8）．現在，欧米でCCとLCは一括してMCと総称されている ^9），10）．LCの組織学的特徴は，IELの増加（≧20／表層上皮細胞100個），SECBの肥厚なし，粘膜固有層のリンパ球・憩室細胞浸潤，陰窩の正常配列が特徴的である．CCとLCの異同については古くから議論されているが ^11），同一のスペクトラム上の疾患と考えられており ^10），一部はIBDのsubgroupとみなされる傾向にある ^12）．CC，LCの基準を満たさない場合には，“MC not otherwise specified（MCnos）”，“incomplete histological findings of MC（MCi）”，“paucicellular lymphocytic colitis”などの名称が用いられる ^13）．

Ⅲ　疫　　学

MCは寒冷地に多く，北欧・北米では大規模かつ縦断的な疫学調査が行われている ^{14），15）}．罹患率はCCでは人口10万人あたり0.8-10.8，LCでは2.2-14.0であり ^12），1980年代から1990年代にかけて増加傾向がみられていたが2000年以降はほぼ一定となっている．当初みられた増加傾向は，疾患概念が浸透し生検診断の機会が増えたこと，原因となる薬剤の使用頻度が増加したことを反映すると考えられる．Tongら ^16）のメタ解析によるとCCの罹患率は10万人対で4.14，LCは4.85，有病率はCCが49.21，LCが63.05と報告されている．また罹患率の男女比はCCで１：3.05，LCで1.92とCCで性差がより顕著であり，診断時年齢の中央値はCCで64.9歳，LCで62.18歳と比較的高齢者に好発する．

一方，本邦ではMCの疫学データが存在しないが，欧米と異なりCCの報告が圧倒的に多く，LCの報告は皆無に近い ^{17），18）}．われわれの多施設集計83例では，診断時年齢は27-86歳，平均年齢67.9歳で高齢者に多く，男女比は１：2.2であった ^19），他の集計でもほぼ同様である ^{20），21）}．

非血性慢性下痢患者におけるMCの割合は10％程度で，70歳以上では20％と報告されている ^{22），23）}．本邦でも堀田ら ^24）が非血性慢性下痢患者82例を対象に検討した結果，24例（29.3％）がMC（CC15例，LC９例）と報告している（LCの診断基準はIEL≧10）．松原ら ^25）も同様に95例を対象に検討した結果，CCが６例（6.3％）でLCはなかった．

Ⅳ　病　　因

CCを含むMCの原因は不明であるが，遺伝的要因，自己免疫，薬剤，腸管感染（カンピロバクター，エルシニア，Clostridium difficileなど），胆汁代謝異常，食物アレルギーなど多因子の関与が示唆されている ^26）．欧米ではMCが自己免疫性疾患に合併する頻度が高く，甲状腺疾患，セリアック病などが約40％にみられる他，１型糖尿病，慢性関節リウマチなどの合併もみられる．一方，CC本邦報告例の基礎疾患は高血圧症，逆流性食道炎，骨関節疾患などが大半を占め，自己免疫疾患の合併頻度は低い ^21）．粘膜内の炎症細胞はリンパ球主体で，ステロイド療法が奏功し，腸管の空置で改善すること ^27），セリアック病合併例では食餌療法で改善することから，腸管内因子（食餌抗原，胆汁酸，薬剤，細菌産物など）が本症の病因あるいは増悪要因である可能性が指摘されている．また発症の危険因子として喫煙も報告されている ^28）．

病因として特に注目されているのは薬剤であり，欧米でもMCと薬剤に関する報告が多い．関連性をスコア化して検討した報告では ^29），特に関連の高い薬剤として，非ステロイド性消炎鎮痛薬（non-steroidal anti-inflammatory drug；NSAID），アスピリン，チクロピジン，ランソプラゾール（lansoprazole；LPZ），アカルボース，ラニチジン，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）などを抽出している．何らかの薬理学的作用，アレルギー，あるいは腸内細菌叢への影響を介した機序が想定されている．本邦におけるCCは薬剤に関連した症例がほとんどである ^{19）～21）}．

中でも特に重要視されているのはNSAIDとプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor；PPI）である．1990年代には欧米におけるCC患者の17-71％がNSAIDを服用しており ^{30）～33）}，1992年にRiddelら ^30）は症例対照研究でNSAIDとCCの関連性を示し，服薬開始後数年経過して発症する症例が多いことを報告している．2002年にはLPZが原因と考えられる症例が報告されている ^{34），35）}．2007年にFernández-Bañaresら ^36）が報告した症例対照研究ではCCと関連が高い薬剤としてNSAID，SSRI，スタチン，ACE阻害薬が抽出されているが，39例中PPI服用は７例と低率で，オメプラゾール（omeprazole；OPZ）が４例，LPZが３例である．2008年にUmenoら ^37）はLPZ服用例９例を含むCC13例を報告している．2010年にKeszthelyiら ^38）は症例対照研究でMCの発症リスクがPPIで4.5倍，NSAIDで2.3倍上昇することを示し，MC95例（CC49例，LC46例）中38％でPPI，20％でNSAIDの服用歴がみられるが，PPIの大半がOPZ，パントプラゾール，エソメプラゾール（esomeprazole；EPZ）である．2011年のBjørnbakら ^13）による報告ではCC270例中33％でPPI，20％でNSAID，LC168例中22％でPPI，12％でNSAIDが服用されている．2013年にFernández-Bañaresら ^39）は症例対照研究でCCの発症リスクがLPZで6.4倍，低用量アスピリンで3.8倍，β-ブロッカーで3.6倍上昇すると報告している．2014年にBonderupら ^40）はPPIがCCの発症リスクを2.03倍上昇させるがLCには関与せず，NSAIDはそれぞれ1.43倍，1.35倍と報告している．また2015年にMascleeら ^41）は症例対照研究でMCの発症リスクをPPI（約２/３はOPZ）は7.3倍，NSAIDは2.7倍上昇させると報告しているが，MC356例（CC151例，LC112例，MCnos93例）中PPIは38.5％，NSAIDは21.9％で服用されている．また他の薬剤は症状の増悪に関与してもリスクを高めない可能性について述べている．Verhaeghら ^42）も2016年にMCの発症リスクを高める薬剤としてNSAID，PPI，SSRI，スタチン，H2ブロッカーを抽出し，多剤併用，とくにNSAIDとPPI併用がMCのリスクを高めると報告している．この様に欧米でもPPIが注目されているが，必ずしもLPZではない．

本邦のCCではLPZとの関連が高く服用率は53-83％と報告されている ^{19）～21），24），37），43）}．本邦で2008年以降にCCの報告が急増しているが，九嶋ら ^44）はLPZの使用が普及した時期と符合すると考察している．しかし低率ではあるが他のPPIが関連した症例も存在する．工藤ら ^45）は本邦でのCC報告例を集計し，PPI服用は158例（69.9％）で，その内LPZが148例，OPZが８例，ラベプラゾール（rabeprazole；RPZ）が２例であったと報告している．われわれのCC多施設集計83例 ^19）では，61例（73.5％）がPPI（LPZ58例，OPZ２例，RPZ１例）を服用していた．また41例（49.4％）がNSAID（アスピリン20例，ロキソプロフェン７例，ジクロフェナック６例，メロキシカム６例，他）を服用していた．PPIとNSAIDに限定すると併用が32例，PPIのみが29例，NSAIDのみが10例，いずれもなしが12例であり，５症例には薬剤服用歴がみられなかった．山崎ら ^21）のCC多施設集計95例中，75例（78.9％）がPPI（LPZ70例，RPZ４例，OPZ１例）を服用しており，36例（48.0％）はNSAIDを併用していた．PPI服用開始から発症までの期間は数カ月と報告されている ^{21），44）}．複数の薬剤を服用していることが多く，薬剤の相互作用，代謝経路などが発症に関与すると推察されるが，本邦ではPPIの中でLPZが突出して多い．本邦でもEPZが関連したCCが報告されており ^46），新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants；NOAC）が関与した可能性がある症例の報告もみられる ^47）．

Ⅴ　臨床症状

MCの主要な症状は慢性下痢（再発性，間欠的）であり，緩徐に発症することが多いが，急性に発症することも少なくない ^48）．稀ながら電解質異常や脱水をきたすこともある．夜間の下痢，便失禁はIBSとの鑑別点とされる．MCにおける下痢の発生機序としては上皮間のtight junctionの異常や上皮細胞におけるイオン輸送の障害の他，様々な機序が示されているが ^{12），49）}，基本的に分泌性下痢と考えられている．下痢はSECBの厚さやIELの数ではなく，粘膜固有層の炎症細胞浸潤の程度と相関するとされている ^{50），51）}．

下痢以外の症状としては腹痛，体重減少，関節痛がみられる．一方，CCの組織学的特徴を満たしても無症状の症例があり ^{19），21），52）～54）}，その際は粘膜裂創など内視鏡的異常所見の存在が生検の契機となることが多い ^{19），21）}．急性腹症で発症した症例でも先行する下痢症状がみられなかった症例が報告されている ^{55），56）}．CCでは稀に血便，蛋白漏出性腸症 ^{57），58）}，大腸穿孔 ^{59）～61）}，中毒性巨大結腸症 ^62）などが報告されているが，これらの合併症はLCではほとんど報告がみられない．大腸穿孔は内視鏡や注腸X線に関連して発生することが多いが，関係なく発生することもある ^{63），64）}．

Ⅵ　画像所見

A．大腸内視鏡所見

CCの診断には組織学的検査が必須であり，生検手段として大腸内視鏡が必要である．当初CCでは内視鏡を含め画像所見で異常がないことが特徴とされているが ^2），最近の総説でも同様の記述がみられる ^{10），12）}．

しかし1980年代からは徐々に内視鏡所見に関する報告がみられており，記載された所見としては易出血性 ^65），発赤 ^66），血管像の異常 ^67），浮腫，顆粒状変化，蒼白などが挙げられる．1989年にGiardielloらはすでに浮腫，顆粒状変化，蒼白などの所見が約30％の症例でみられると報告している ^68）．

1990年代に入ると，CCの内視鏡所見に関する知見がさらに増加する．1990年にはGiardielloら ^69）が偽膜を伴った症例を報告した．1993年にRichieriら ^70）が結腸全域でのハウストラ消失と肝彎曲部，上行結腸において血管透見の消失，易出血性，出血を伴う複数の縦走・横走する粘膜裂創を記載し，治療後には血管透見性の回復とともに錯綜する瘢痕が観察されている．これがCCにおける粘膜裂創を記載した最初の報告となった．同年Smileyら ^71）は“carpet-like appearance”を報告している．1996年Bohrら ^48）はCC登録症例163例を集計し，内視鏡所見の記載があった147例中42例（29％）で浮腫，発赤，血管所見の異常がみられたと報告している．1998年Satoら ^72）は色素散布による粘膜の微細凹凸による顆粒状変化が明瞭に観察できることを報告し，被蓋上皮の脱落を反映する所見と考察した．一方，本邦においては1994年には窪田ら ^73）が本邦初のCC２例を報告したが，内視鏡所見は１例では異常なし，他の１例では褪色調粘膜と血管透見性低下であった．続いて1995年にはKatanumaら ^74）が浮腫状粘膜，粘膜の軽度発赤，血管透見性不良がみられた症例を報告した．また1997年に矢部ら ^75）が本誌初の症例を報告しており，斑状発赤，アフタ，微細顆粒状変化を記載している．

2000年代に入り，CCの内視鏡所見についての報告が増加し，とくに粘膜裂創（線状・縦走潰瘍）の報告が相次いだ．2002年Cruz-Correaら ^76）はCC100例中３例（３％）で大腸内視鏡検査中の送気により出血を伴う粘膜裂創（mucosal tear）が右側結腸に発生したことを報告した．2003年Kakarら ^77）の報告ではCC469例中で縦走潰瘍ないし線状びらんがみられたのは４例（0.9％）のみであったが，すべてNSAID服用中の症例であった．2004年にShermanら ^59）は大腸内視鏡によって穿孔・穿通が生じた４例を報告し，病変を“fractured colon”と表現した．2007年McDonnellら ^78）は出血を伴うひっかき傷様の線条を“cat scratch colon”と表現し，大腸内視鏡を行った8,277例中21例にこの所見がみられ，内３例がCCであったと報告している．

2011年にKoulaouzidisら ^79）はCCの内視鏡所見についての詳細な文献検索を行っており，内視鏡所見が１）偽膜，２）血管像の変化，３）粘膜の発赤や凹凸，４）粘膜欠損に大別できると述べている．本邦でもCCの概念の浸透とPPIの使用頻度増加が相俟って報告例が増加し ^{80）～86）}，2009年には胃と腸誌で特集号が組まれた ^17）．その際にわれわれは新たな所見としてひび割れ様所見（線状溝）を報告した ^87）．2010年にはCCに関する梅野ら ^88）の総説が本誌に掲載されている．

これまでに報告されているCCの内視鏡所見を整理すると以下のように集約できる．

１）色調の変化：発赤，点状発赤，発赤斑，小（環状）発赤（Figure 1-a），褪色，蒼白など

２）血管像の変化：血管透見低下・消失，血管増生（Figure 1-b），血管の拡張・蛇行・不整など

３）表面性状の変化：浮腫（Figure 1-c），易出血性，びらん（Figure 1-d），粗慥粘膜（Figure 1-e），顆粒状粘膜（Figure 1-f），モザイクパターン（Figure 1-g），微小陥凹，アフタ，偽膜（Figure 1-h，i），粘膜裂創（線状・縦走潰瘍／瘢痕（Figure 1-j～m），“cat scratch”（Figure 1-n），ひび割れ様所見（Figure 1-o）など

４）その他：ハウストラ消失など

Figure 1　

collagenous colitisの内視鏡像．

a：多発する小（環状）発赤．

b：血管増生．

c：浮腫．

d：びらん．

e：粗糙粘膜（色素撒布像）．

f：顆粒状粘膜（色素撒布像）．

g：モザイクパターン（色素撒布像）．

h：偽膜．

i：偽膜．

Figure 1　

collagenous colitisの内視鏡像（つづき）．

j：粘膜裂創（縦走潰瘍）．

k：粘膜裂創（縦走潰瘍）．

l：縦走潰瘍瘢痕．

m：縦走潰瘍瘢痕．

n：“cat scratch”．

o：ひび割れ様所見（色素撒布像）．

CCにおける内視鏡の有所見率は，本邦と欧米では著しく異なる．最近Koulaouzidisら ^89）がCC症例607例を対象に多施設，遡及的に内視鏡所見を検討した結果，108例（17.8％）で異常所見が確認され，発赤・浮腫・顆粒状粘膜が91例（15％），線状粘膜欠損が12例（２％），瘢痕が５例（0.82％）であった．この様に欧米での内視鏡的有所見率は過去の文献においても20％までに留まっている．客観性が高いと考えられる粘膜裂創に限ってみても，欧米での頻度は１-３％程度と低率であり右側結腸に偏在している ^{76），79），90）}．

一方，2008年松原ら ^20）は本邦報告例61例の文献的検索で，75％に内視鏡的異常所見がみられたと報告している．2010年に中山ら ^84）は内視鏡所見の記載がある本邦CC報告例124例を文献的に検索し，有所見率は82％で内訳は血管透見性低下が40％，縦走潰瘍ないし瘢痕が27％（88％が左側結腸），浮腫状ないし顆粒状粘膜が21％（67％が右側結腸），びらん・アフタ状潰瘍が12％，発赤が８％，毛細血管拡張が８％である．一方，われわれ ^19）の多施設集計83例では，内視鏡所見の異常は66例（79.5％）でみられ，血管像の異常は60例（血管透見低下42例，血管増生36例），縦走潰瘍（瘢痕）は27例，顆粒状粘膜，ひび割れ様所見はそれぞれ12例であった．山崎ら ^21）の多施設集計95例でも内視鏡的異常所見は75例（78.9%）でみられており，血管増生が35例，血管透見不良が32例，縦走潰瘍が24例，顆粒像が８例，ひび割れ様所見が６例であり，PPI服用群と非服用群で所見の陽性率に有意差はなかった．

これらの内視鏡所見の内，血管像の評価は検査時の鎮痙剤の有無，送気量や体位による腸壁伸展度の違い，個人差，内視鏡機種など様々な要因が関与し客観性に乏しく，とくに遡及的検討では過大に評価される可能性がある．血管増生についても基準が明確でなく判断が難しい．

一方，粘膜裂創は客観的な評価が可能であり，瘢痕も含めると約３分の１でみられ，本症を疑う上で重要な所見と考えられる．粘膜裂創の発生機序として，膠原線維沈着で硬化した粘膜が腸蠕動や過伸展に伴う内圧上昇や機械的刺激により断裂すると考えられている ^76）．しかし縦走潰瘍の発生と膠原線維帯の厚さや炎症細胞浸潤には相関がみられず ^{43），90），91）}，あくまで二次的な変化と捉えるべきである．一方，LCにおいては粘膜裂創の所見は報告がみられないことは興味深い．梅野ら ^43）の報告ではCC24例中20例（83％）がLPZを服用しており，内11例で細長い縦走潰瘍（粘膜裂創）が観察され，縦走潰瘍は10例が左側結腸に発生していた．縦走潰瘍はLPZ非服用の４例にはみられないことから，LPZに関連したCCの特徴的所見である可能性を考察した．しかしLPZ服用例以外にも粘膜裂創の所見は記載されている ^{44），77），92）}．CCでの粘膜裂創による縦走潰瘍は細く境界鮮明で，周辺粘膜には炎症性変化がなく，虚血性大腸炎やCrohn病の縦走潰瘍とは所見が異なる ^{92），93）}．他にdiversion colitisなどでも粘膜裂創や“cat scratch”をきたすことが知られている．

顆粒状粘膜は通常観察では気付き難く色素散布で明瞭となることが多く，また頻度も高くはないが，SECBが厚く，炎症細胞浸潤が高度な症例で観察されると報告されている ^91）．Suzukiら ^94）は無名溝の消失・不整，びまん性のモザイクパターン，凹凸不整，顆粒状粘膜がCCの半数でみられ，これらを指標にすれば不要な生検を減らせる可能性を示唆している．Cimminoら ^95）もモザイクパターンがCCに特異度が高い可能性を報告している．

B．生検診断

CCにおけるSECBの肥厚は斑状ないし巣状に分布し，とくに腺開口部間で最も顕著であるとされている．直腸ではSECBが証明し難いため，深部大腸を含めた複数箇所から生検することが推奨されている．また垂直断面が得られた生検標本でなければSECBの肥厚を評価することが難しい．SECBの肥厚は右側結腸でより顕著であり，直腸ではcollagen bandを証明しにくいため，深部大腸を含めた複数箇所から検体を採取することが重要である．Tanakaら ^96）は直腸のみの生検ではCCの73％，直腸とS状結腸からの生検では29％を診断できず，Carpenterら ^97）もS状結腸までの内視鏡ではCCの40％を診断できないと報告している．しかし必ずしも深部大腸からでなくても，下行結腸を含めた左側結腸からの生検でほとんどが診断可能と報告されている ^{98），99）}．

生検診断においてCCとの鑑別が問題となるのはアミロイドーシス，虚血性大腸炎，腸間膜静脈硬化症（mesenteric phlebosclerosis；MP）であり，とくにMPにおいては粘膜固有層に膠原線維沈着をきたす点で鑑別が重要である ^{44），100）}．

本症の診断には生検が必須であるが，われわれは自験例に基づいた検討で，１）症状（下痢の有無），２）服薬歴（LPZまたはNSAID服用の有無），３）内視鏡所見（粘膜裂創，顆粒状粘膜，血管増生など）の３項目中２項目以上を満たすという条件を設定すれば，診断における効率化を図れる可能性を示した ^101）．

C．特殊な内視鏡検査

共焦点内視鏡（confocal endomicroscopy）について，2006年にKiesslichら ^102）はSECBの肥厚が観察できることで狙撃生検の可能性を示唆する報告を，2008年にZanbelli ^103）らはSECBが腺開口部を裏打ちするように貝殻状ないし玉葱状に観察されたと報告している．

市場ら ^104）はインジゴカルミン散布，拡大観察でCCの粘膜所見が明瞭になると2009年に報告し，Moritaら ^105）は2014年に軽微な発赤線条がNBI観察で鮮明化したと報告している．またKobayashiら ^106）はNBI併用拡大内視鏡を行ったCC5例を報告し，SECBの肥厚が粘膜の白色調混濁領域として観察されると報告している．

D．その他の画像診断法

急性腹症で発症したCCでCT・超音波が施行され結腸腸壁肥厚が描出された症例が報告されているが ^{21），55），107），108）}，CTで裂創が描出されることもある ^56）．

Ⅶ　治療と経過

本邦におけるMCは薬剤起因性と考えられるCCがほとんどで，関連薬剤の中止が対処法の第一選択である．PPIが関連した症例の大部分は同薬の中止で症状が軽快し，一部の症例では膠原線維帯の改善も確認されている．薬剤起因性のMCでは休薬後２-30日（中間値５日）で下痢が消失すると報告されている ^29）．経験的にPPIとNSAID併用例ではPPIの休薬や変更のみで症状が改善する症例が存在することが多い．しかし，休薬の優先順位等について一定の見解は存在しない．Yagiら ^109）は原因と考えられる薬剤中止後の経過を観察し，２週間以内に症状が軽快しているが，下痢に関わるのはSECBよりも炎症細胞浸潤と上皮の変性であろうと考察している．また薬剤の変更なく継続しても症状が消失した症例も報告されている ^82）．

しかし，休薬のみで改善しない症例，あるいは薬剤の関与しない症例ではさらに治療が必要である．欧米では本邦とは状況が異なり，薬剤が関連しない症例が多く，様々な薬剤の治療効果が報告されている ^110）．有効性が報告されている薬剤は．ロペラミド，5-アミノサリチル酸，コレスチラミン，次硝酸ビスマス，副腎皮質ステロイド，アザチオプリン，メソトレキセートなどである．欧米でMCの寛解導入・維持療法における有効性が示され標準的治療として位置づけられているのがブデソニドである ^111）．薬物療法に反応せず回腸瘻や結腸楼などの手術が行われた症例もみられるが，最近では抗TNF抗体療法 ^{112），113）}や糞便移植 ^114）の有効性についての報告もみられている．

Ⅷ　おわりに

国内外の論文を渉猟して改めて感じることは本邦と欧米におけるMCの実態の違いである．欧米ではMCの頻度が高くCCよりもLCの患者数が多いが，本邦ではLCの報告がほとんどみられない．本邦ではCCのほとんどが薬剤性と捉えられているが，欧米では依然薬剤性とみなすことへの懐疑がみられる．粘膜裂創を含めて内視鏡的有所見率にも本邦と欧米では大きな違いがある．薬剤を長期間服用することによって，病変が高度になり内視鏡所見として捉えられるのであろうか．本邦でのCCの現状をみていると，欧米におけるようにCCとLCを一括りにMCとみなす考え方には戸惑いを禁じ得ない．CC自体のheterogeneityを含めて今後の病態解明に期待したい．

謝　辞

貴重な症例の画像を提供いただいた山本クリニック山本秀尚先生に深謝致します．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献

• 1.   Freeman  HJ,  Weinstein  WM,  Shnitka  TK et al. Watery diarrhea syndrome associated with a lesion of the colonic basement membrane （BM）-lamina propria（LP）interface. Ann R Coll Phys Surg Can 1976; 9: 45.
• 2.   Lindström  CG. ʻCollagenous colitis’ with watery diarrhea - a new entity? Pathol Eur 1976; 11: 87-9.
• 3.   松本 主之， 梅野 淳嗣， 飯田 三雄．collagenous colitisの病態と臨床像．日消誌 2010；107：1916-26.
• 4.   田中 正則．Microscopic colitisのすべて 5．診断基準・重症度評価の策定に向けて−病理学的診断．大腸疾患NOW 2012．武藤徹一郎，杉原健一，藤盛孝博ほか編，日本メディカルセンター，東京，2012；43-51.
• 5.   Gledhill  A,  Cole  FM. Significance of basement membrane thickening in the human colon. Gut 1984; 25: 1085-8.
• 6.   Bogomoletz  WV,  Flejou  JF. Newly recognized form of colitis：collagenous colitis, microscopic（lymphocytic）colitis, and lymphoid follicular proctitis. Semin Diagn Pathol 1991; 8: 178-89.
• 7.   Read  NW,  Krejs  GJ,  Read  MG et al. Chronic diarrhea of unknown origin. Gastroenterology 1980; 78: 264-71.
• 8.   Lazenby  AJ,  Yardley  JH,  Giardiello  FM et al. Lymphocytic（‘microscopic’）colitis:a comparative histologic study with particular reference to collagenous colitis. Hum Pathol 1989; 20: 18-28.
• 9.   Ohlsson  B. New insights and challenges in microscopic colitis. Ther Adv Gastroenterol 2015; 8: 37-47.
• 10.   Pardi  DS. Diagnosis and management of microscopic colitis. Am J Gastroenterol 2017; 11: 78-85.
• 11.   Jessurum  J,  Yardley  JH,  Lee  EL et al. Microscopic and collagenous colitis:different names for the same condition? Gastroenterology 1986; 91: 1583-4.
• 12.   Münch  A,  Aust  D,  Bohr  J et al. Microscopic colitis:Current status, present and future challenges. J Crohns Colitis 2012; 6: 932-45.
• 13.   Bjørnbak  C,  Engel  PJH,  Nielsen  PL et al. Microscopic colitis:clinical findings, topography and persistence of histological subgroups. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1225-34.
• 14.   Bohr  J,  Tysk  C,  Ericksson  S et al. Collagenous colitis in Orebo, Sweden, an epidemiological study 1984-1993. Gut 1995; 37: 394-7.
• 15.   Olesen  M,  Ericksson  S,  Bohr  J et al. Microscopic colitis:a common diarrheal disease. An epidemiological study in Orebo, Sweden, 1993-1998. Gut 2004; 53: 346-50.
• 16.   Tong  I,  Zheng  Q,  Zhang  C et al. Incidence, prevalence, and temporal trends of microscopic colitis:a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2015; 110: 265-76.
• 17.   松井 敏幸．日本のcollagenous colitis まれな疾患か見落とされやすい疾患か．胃と腸 2009；44：1943-6.
• 18.   清水 誠治．Microscopic colitisの診断・治療．消化と吸収 2016; 38: 178-82.
• 19.   清水 誠治．Microscopic colitisのすべて 3．わが国における実態－collagenous colitisを対象とした実態調査の結果から．大腸疾患NOW 2012．武藤徹一郎，杉原健一，藤盛孝博ほか編，日本メディカルセンター，東京，2012；32-7.
• 20.   松原 亜季子， 九嶋 亮治， 柿本 里枝ほか．比較的まれ，あるいは今後注目すべき炎症性疾患 Collagenous colitis：日本症例の特徴．病理と臨床 2008；26：823-32.
• 21.   山崎 健路， 清水 誠治， 華井 頼子ほか．薬剤に関連するcollagenous colitisの病態と診断．胃と腸 2016；51：450-62.
• 22.   van der Wouden  EJ,  Karrenbeld  A,  Kleibeuker  JH et al. Microscopic colitis:an unfamiliar but treatable disease. Neth J Med 2009; 67: 41-5．
• 23.   Williams  JJ,  Beck  PL,  Andrews  CN et al. Microscopic colitis - a common cause of diarrhea in older adults. Age Aging 2010; 39: 162-8.
• 24.   堀田 欣一， 小山 恒男， 宮田 佳典ほか．慢性下痢症におけるMicroscopic Colitisの頻度．本邦における大腸内視鏡下ランダム生検を用いた遡及的研究結果．消化器内視鏡 2008；20：1357-61.
• 25.   松原　 悠， 太田 智之， 前本 篤男ほか．非特異的内視鏡所見を示す慢性下痢への大腸粘膜生検の検討．Gastroenterol Endosc 2014；56：1563-9.
• 26.   Pardi  DS,  Kelly  CP. Microscopic colitis. Gastroenterology 2011; 140: 1155-65.
• 27.   Järnerot  G,  Tysk  C,  Bhor  J et al. Collagenous colitis and fecal stream diversion. Gastroenterology 1995; 109: 449-55.
• 28.   Yen  EF,  Pokhrel  B,  Du  H et al. Current and past cigarette smoking significantly increase risk for microscopic colitis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1835-41.
• 29.   Beaugerie  L,  Pardi  DS. Review article:drug-induced microscopic colitis - proposal for a scoring system and review of the literature. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 277-84.
• 30.   Riddell  RH,  Tanaka  M,  Mazzoleni  G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis:a case control study. Gut 1992; 33: 683-6.
• 31.   Veress  B,  Lofberg  R,  Bergman  L. Microscopic colitis syndrome. Gut 1995; 36: 880-6.
• 32.   Baert  F,  Wouters  K,  D’Haens  G et al. Lymphocytic colitis:a distinct clinical entity? A clinicopathological confrontation of lymphocytic and collagenous colitis. Gut 1999; 5: 375-81.
• 33.   Goff  JS,  Barnett  JL,  Pelke  T et al. Collagenous colitis:histopathology and clinical course. Am J Gastroenterol 1997; 92: 57-60.
• 34.   Wilcox  GM,  Mattia  A. Collagenous colitis associated with lansoprazole. J Clin Gastroenterol 2002; 34: 164-6.
• 35.   Thompson  RD,  Lestina  LS,  Benson  SP et al. Lansoprazole-associated microscopic colitis:a case series. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2908-13.
• 36.   Fernández-Bañares  F,  Esteve  M,  Espinós  JC et al. Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 324-30.
• 37.   Umeno  J,  Matsumoto  T,  Nakamura  S et al. Linear mucosal defect may be characteristic of lansoprazole-associated collagenous colitis, Gastrointest Endosc 2008; 67: 1185-91.
• 38.   Keszthelyi  D,  Jansen  SV,  Schouten  GA et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis:a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1124-8.
• 39.   Fernández-Bañares  F,  de Sousa  A,  Esteve  M et al. Epidemiological risk factors in microscopic colitis:a prospective case-control study. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 411-7.
• 40.   Bonderup  OK,  Fenger-Grøn  M,  Wigh  T et al. Drug exposure and risk of microscopic colitis:a nationwide Danish case-control study with 5751 cases. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 1702-7.
• 41.   Masclee  GMC,  Coloma  PM,  Kuipers  EJ et al. Increased risk of microscopic colitis with use of proton pump inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 2015; 110: 749-59.
• 42.   Verhaegh  BPM,  de Vries  F,  Masclee  AAM et al. High risk of drug-induced microscopic colitis with concomitant use of NSAID and proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 1004-13.
• 43.   梅野 淳嗣， 松本 主之， 中村 昌太郎ほか．薬剤起因性collagenous colitis ランソプラゾールに関連した内視鏡的特徴を中心に．胃と腸 2009；44：1973-82.
• 44.   九嶋 亮治， 松原 亜季子．collagenous colitisの臨床病理学的特徴，病態発生と鑑別診断．胃と腸 2009；44：1955-65.
• 45.   工藤 恵子， 大橋 一雅， 指山 浩志ほか．典型的な経過を辿ったcollagenous colitisの1例．Prog Dig Endosc 2013；82：184-5.
• 46.   小林　 晃， 山田　 晶， 奥　 大介ほか．エソメプラゾール中止にて下痢が改善したcollagenous colitisの1例．日プライマリケア連会誌 2015；38：38-9.
• 47.   池本 珠莉， 中土井 剛一， 小野川 靖二ほか．新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulants；NOAC）が原因と考えられたcollagenous colitisの1例．日消誌 2017；11：456-63.
• 48.   Bohr  J,  Tysk  C,  Eriksson  S et al. Collagenous colitis:a retrospective study of clinical presentataion and treatment in 163 patients. Gut 1996; 39: 846-51.
• 49.   Bürgel  N,  Bojarski  C,  Mankertz  J et al. Mechanism of diarrhea in collagenous colitis. Gastroenterology 2002; 123: 433-43.
• 50.   Lee  E,  Schiller  LR,  Vendrell  D et al. Subepithelial collagen table thickness in colon specimens from patients with microscopic colitis and collagenous colitis. Gastroenterology 1992; 103: 1790-6.
• 51.   Shaz  BH,  Reddy  SI,  Ayata  G et al. Sequential clinical and histopathologic changes in collagenous and lymphocytic colitis over time. Mod Pathol 2004; 17: 395-401.
• 52.   Wang  H,  Owings  D,  Antonioli  D et al. Increased subepithelial collagen deposition is not specific for collagenous colitis. Mod Pathol 1988; 1: 329-35.
• 53.   Gubbins  GP,  Dekovich  AA,  Ma  CK et al. Collagenous colitis:report of nine cases and review of the literature. South Med J 1991; 84: 33-7.
• 54.   Thörn  M,  Sjöberg  D,  Ekbom  A et al. Microscopic colitis in Uppsala health region, a population-based prospective study 2005-2009. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 825-30.
• 55.   関岡 敏夫， 齋藤 昌彦， 田中 俊樹ほか．腹膜炎で発症し，大腸内視鏡にて地割れ潰瘍を呈したランソプラゾール関連膠原線維性大腸炎の1例．日本大腸肛門病会誌 2009；62：527-33.
• 56.   來住 優輝， 藤本 剛英， 永岡　 真ほか．急性腹症で発症したcollagenous colitisの1例．胃と腸 2012；47：413-8.
• 57.   Stark  ME,  Batts  KP,  Alezander  GL. Protein-losing enteropathy with collagenous colitis. Am J Gastroenterol 1992; 87: 780-3.
• 58.   Sano  S,  Yamagami  K,  Tanaka  A et al. A unique case of collagenous colitis presenting as protein-losing enteropathy successfully treated with prednisolone. World J Gastroenterol 2008; 14: 6083-6.
• 59.   Sherman  A,  Ackert  JJ,  Rajapaksa  R et al. Fractured colon. an endoscopically distinctive lesion associated with colonic perforation following colonoscopy in patients with collagenous colitis. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 341-5.
• 60.   Bohr  J,  Larsson  LG,  Eriksson  S et al. Colonic perforation in collagenous colitis:an unusual complication. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 121-4.
• 61.   Allende  DS,  Taylor  SL,  Bronner  MP. Colonic perforation as a complication of collagenous colitis in a series of 12 patients. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2598-604.
• 62.   Bains  S,  Lloyd  GM,  Sutton  CD et al. A case of toxic megacolon in a patient with collagenous colitis. Tech Coloproctol 2009; 13: 165-6.
• 63.   Freeman  HJ,  James  D,  Mahoney  C. Spontaneous peritonitis from perforation of the colon in collagenous colitis. Can J Gastroenterol 2001; 15: 265-7.
• 64.   Bennett  M,  Tompkins  H,  Seymour  B et al. Spontaneous colonic perforation in a patient with collagenous colitis. Gastroenterol Hepatol 2013; 9: 262-4.
• 65.   Bogomoletz  WV,  Adnet  JJ,  Birenbaut  P et al. Collagenous colitis:an unrecognized entity. Gut 1980; 21: 164-8.
• 66.   Grouls  V,  Vogel  J,  Solger  M. Collagenous colitis. Endoscopy 1982; 14: 31-3.
• 67.   Kingham  JGC,  Levison  DA,  Morson  BC et al. Collagenous colitis. Gut 1986; 27: 570-7.
• 68.   Giardiello  FM,  Bayless  TM,  Yardley  JH et al. Collgenous colitis. Compr Ther 1989; 15: 49-54.
• 69.   Giardiello  FM,  Hansen  FC,  Lazenby  AJ et al. Collagenous colitis in setting of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antibiotics. Dig Dis Sci 1990; 35: 257-60.
• 70.   Richieri  JP,  Bonneau  HP,  Cano  N et al. Collagenous colitis:an unusual endoscopic appearance. Gastrointest Endosc 1993; 39: 192-4.
• 71.   Smiley  DN,  Barkins  J. Unusual endoscopic appearance of collagenous colitis. J Clin Gastroenterol 1993; 17: 84-5.
• 72.   Sato  S,  Benoni  C,  Tóth  E et al. Chromoendocopic appearance of collagenous colitis - a case report using indigo carmine. Endoscopy 1998; 30:S80-1.
• 73.   窪田　 久， 石崎　 敬， 富所　 隆ほか．collagenous colitisの2例．日消誌 1994；91：1986-91.
• 74.   Katanuma  A,  Kodama  T,  Tamaki  T et al. Collagenous colitis. Intern Med 1995; 34: 195-8.
• 75.   矢部 正浩， 五十嵐 健太郎， 畑 耕治郎ほか．特異な内視鏡所見を呈したcollagenous colitisの1例．Gastroenterol Endosc 1997；39：1099-104.
• 76.   Cruz-Correa  M,  Milligan  F,  Cano  N et al. Collagenous colitis with mucosal tears on endoscopic insufflation:a unique presentation. Gut 2002; 51: 600.
• 77.   Kakar  S,  Pardi  DS,  Burgart  LJ. Colonic ulcers accompanying collagenous colitis:implication of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1834-7.
• 78.   McDonnell  WM,  Loura  F,  Pointon  MJ et al. Cat scratch colon. Endoscopy 2007; 39: 451-61.
• 79.   Koulaouzidis  A,  Saeed  A. Distinct colonoscopy findings of microscopic colitis:Not so microscopic after all? W J Gastroenterol 2011; 17: 4157-65.
• 80.   三上　 栄， 仲瀬 裕志， 桜井 孝規ほか．長期間観察しえたCollagenous colitis（Microscopic colitis）の1例．Gastroenterol Endosc 2006；48：2645-50.
• 81.   渡邉　 隆， 平川 克哉， 佐藤　 茂ほか．縦走潰瘍が多発したcollagenous colitisの1例．Gastroenterol Endosc 2008；50：27-33.
• 82.   河村 卓二， 安田 健治朗， 望月 直美ほか．縦走潰瘍を認めたcollagenous colitisの3例．Gastroenterol Endosc 2010；52：1261-6.
• 83.   高梨 訓博， 南　 伸弥， 宮島 治也ほか．急性腹症にて発症した縦走潰瘍併発collagenous colitisの1例．Gastroenterol Endosc 2010；52：3133-9.
• 84.   中山 奈那， 永田 信二， 金子 真弓ほか．内視鏡像の経過を追えたcollagenous colitisの1例　本邦123例の報告を含めて．Gastroenterol Endosc 2010；52：1888-94.
• 85.   原　 明史， 宮澤 祥一， 鈴木　 剛ほか．Cat scratch colonを呈したcollagenous colitisの1例．Gastroenterol Endosc 2012； 54：1651-5.
• 86.   藤森 一也， 滋野　 俊， 丸山 康弘ほか．虚血性大腸炎様症状にて発症したcollagenous colitisの1例．Gastroenterol Endosc 2013；55：1842-7.
• 87.   清水 誠治， 南　 竜城， 廣瀬 亮平ほか．興味深い内視鏡像を呈したcollagenous colitisの1例．胃と腸 2009；44：2050-6.
• 88.   梅野 淳嗣， 松本 主之， 中村 昌太郎ほか．Collagenous colitisの診断と治療．Gastroenterol Endosc 2010；52：1233-42.
• 89.   Koulaouzidis  A,  Yung  DE,  Nemeth  A et al. Macroscopic findings in collagenous colitis:a multi-center, retrospective, observational cohort study. Ann Gasteroenterol 2017; 30: 309-14.
• 90.   Wickbom  A,  Lindqvist  M,  Bohr  J et al. Colonic mucosal tears in collagenous colitis. Scand J Gastroenterol 2006; 41726-9.
• 91.   村野 実之， 江頭 由太郎， 楢林　 賢ほか．collagenous colitisの内視鏡所見と病理組織学的検討．胃と腸 2009；44：1995-2004.
• 92.   大川 清孝， 上田　 渉， 佐野 弘治ほか．collagenous colitisの鑑別診断と治療．胃と腸 2009；44：2006-17.
• 93.   清水 誠治， 横溝 千尋， 石田 哲士ほか．炎症性腸疾患の鑑別診断．Gastroenterol Endosc 2014；56：3-14.
• 94.   Suzuki  G,  Mellander  MR,  Suzuki  A et al. Usefulness of colonoscopic examination with indigo carmine in diagnosing microscopic colitis. Endoscopy 2011; 43: 1100-4.
• 95.   Cimmino  DG,  Mella  JM,  Pereyra  L et al. A colorectal mosaic pattern might be an endoscopic feature of collagenous colitis. J Crohns Colitis 2010; 4: 139-43.
• 96.   Tanaka  M,  Mazzoleni  G,  Riddell  RH. Distribution of collagenous colitis:Utility of flexible sigmoidoscopy. Gut 1992; 33: 65-70.
• 97.   Carpenter  HA,  Tremaine  WJ,  Batts  KP et al. Sequential histologic evaluation in collagenous colitis. Correlations with disease behavior and sampling strategy. Dig Dis Sci 1992; 37: 1903-9.
• 98.   Matteoni  CA,  Wang  N,  Goldblum  JR et al. Flexible sigmoidoscopy for the detection of macroscopic colitis. Am J Med 2000; 108: 416-8.
• 99.   Rasmussen  J,  Engel  PJ,  Wildt  S et al. The temporal evolution of histologic abnormalities in microscopic colitis. J Crohns Colitis 2016; 10: 262-8.
• 100.   Hozumi  H,  Hokari  R,  Shimizu  M et al. Phlebosclerotic colitis that was difficult to distinguish from collagenous colitis. Dig Endosc 2014; 26: 594-8.
• 101.   清水 誠治．collagenous colitis - 薬剤との関連と内視鏡所見を中心に．臨牀消化器内科 2013；28：121-5.
• 102.   Kiesslich  R,  Hoffman  A,  Goetz  M et al. In vivo diagnosis of collagenous colitis by confocal endomicroscopy. Gut 2006; 55: 591-2.
• 103.   Zanbelli  A,  Villanacci  V,  Buscarini  E et al. Collagenous colitis:a case series with confocal laser microscopy and histology correlation. Endoscopy 2008; 40: 606-8.
• 104.   市場　 洋， 井上 雄志， 中村 真一ほか．拡大内視鏡が有用であったcollagenous colitis．Gastroenterol Endosc 2009；51：61-5.
• 105.   Morita  T,  Yamamoto  S,  Takeuchi  E. Narrow band imaging for diagnosis of collagenous colitis. Dig Endosc 2014; 26: 752-3.
• 106.   Kobayashi  M,  Hoshi  T,  Morita  S et al. Magnifying image-enhanced endoscopy for collagenous colitis. Endoscopy International Open 2017; 05:E1069-73.
• 107.   神野 大輔， 讃岐 英子， 小坂 祐未ほか．壁肥厚を認めたcollagenous colitisの1例．超音波医学 2015；42：719-24.
• 108.   Mori  R,  Endo  K,  Huhroha  M et al. Acute onset collagenous colitis with unique endoscopic findings. Case Reports in Gastrointestinal Medicine 2014:ArticleID986092.
• 109.   Yagi  K,  Endo  S,  Nakamura  A et al. Clinical course of drug-induced collagenous colitis and histological changes after drug withdrawal in a Japanese case series. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24: 1105-9.
• 110.   Pardi  DS,  Kelly  CP. Microscopic colitis. Gastroenterology 2011; 140: 1155-65.
• 111.   Nguyen  GC,  Salley  WE,  Vege  SS et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on Medical Management of Microscopic Colitis. Gastroenterology 2016; 150: 242-6.
• 112.   Esteve  M,  Mahadevan  U,  Sainz  E et al. Efficacy of anti-TNF therapies in refractory severe microscopic colitis. J Crohns Colitis 2011; 5: 612-8.
• 113.   Münch  A,  Ignatova  S,  Ström  M. Adalimumab in budesonide and methotrexate refractory collagenous colitis. Scand J Gastroenterol 2012; 47: 59-63.
• 114.   Günaltay  S,  Redemacher  L,  Hörnquist  EH et al. Clinical and immunologic effects of faecal microbiota transplantation in a patient with collagenous colitis. World J Gastroenterol 2017; 23: 1319-24.