ROLE OF ENDOSCOPY IN THE EARLY DIAGNOSIS OF FAMILIAL PANCREATIC CANCER

要旨

膵癌家系や遺伝性腫瘍症候群の家系では膵癌発生リスクが上昇するため，欧米では2000年頃から早期膵癌診断を目的としたサーベイランスが行われて来た．スクリーニングにはMRIやCTなどの横断面画像に加えて膵管と膵実質の両方を精度高く観察できるEUSが用いられ，膵癌やその前駆病変が疑われた際にはERCPやEUS-FNAによる精査・病理検体採取が行われて来た．膵癌家系のEUSでは，点状・線状高エコー，嚢胞，膵管拡張，分葉状エコー等，早期慢性膵炎の所見が特徴的と報告される．2011年に米国ボルチモアで開催されたCancer of the Pancreas Screening（CAPS）国際コンソーシアムでは膵管上皮の高度異型病変（PanIN 3）ないし早期膵癌の診断・治療が目標に定められたが，今日まで世界的に報告される膵癌サーベイランスの成績はこの目標には程遠い．2014年に本邦でも家族性膵癌登録が設立され，膵癌家系のサーベイランスが始まろうとしている．

Ⅰ　はじめに

“家族性膵癌”は広い意味では第１度近親者に２人以上の膵癌を認める場合をいい，狭義ではそれらから既知の家族性腫瘍症候群を除外した膵癌例をさす．膵癌家系では膵癌発生リスクが上昇することが知られて，第１度近親者の膵癌例が１人の場合4.6倍，２人では6.4倍，３人以上では32倍と報告される ^1）．このため欧米では1990年代から膵癌の発生リスクが高い遺伝性膵癌症候群の家系や膵癌家系を対象として，膵癌の早期診断と治療を目的としたサーベイランスが行われて来た ^2）～14）．2011年に米国ボルチモアで開かれたCancer of the Pancreas Screening（CAPS）国際コンソーシアム ^15）では49人の膵癌診療に携わる世界的エキスパートが集い，サーベイランスの対象，目標，用いる画像モダリティ等が討論され，大まかなコンセンサスが報告された．しかしサーベイランス方法はまだ確固たる段階にはなく，日本国内においては纏まった報告さえない．微小膵病変をターゲットにするため，スクリーニングには膵管・膵実質共に精度高く観察できるEUSが広く用いられており，病理確定診断が必要な場合にはEUS-FNAやERCP等の内視鏡手技が行われている．本稿では膵癌高リスク家系のサーベイランスにおけるこれら内視鏡の役割について文献を引用して概説したい．

Ⅱ　サーベイランスの対象と目標

CAPSコンソーシアム ^15）では膵癌の相対リスクが５以上あるいは生涯リスク≧５％の人をサーベイランス対象として推奨し，具体的には膵癌や遺伝性腫瘍の家系，膵癌関連遺伝子［CDKN2A（p16），BRCA2，PALB2，ミスマッチ修復遺伝子］の生殖細胞系列変異の保因者を挙げている（Table 1）．著者の個人的な意見としては，遺伝性膵炎の原因遺伝子であるPRSS変異保因者 ^16）や本邦では膵癌のリスクが高いSPINK1 ^17）の変異保因者も対象に加えるべきと考える．また，CAPSでは遺伝性リスクだけを取り上げているが，対象者には喫煙［オッズ比（OR）：1.5-2.2］，糖尿病［相対リスク（RR）：1.8-1.9］ ^18），肥満（RR：1.1-1.4） ^19），膵嚢胞（ハザード比（HR）：6.2，OR：10.3） ^{20），21）}，膵管拡張（HR：6.4） ^22），慢性膵炎（SIR：13-14） ^{23），24）}などの生活習慣や膵疾患に伴う膵癌リスクを重複している可能性があり，このような対象者ではより慎重な経過観察が必要になろう．

Table 1　

CAPS国際コンソーシアム（2011年）における膵癌サーベイランスの対象者．

サーベイランス開始時期に関しては50歳開始が過半数のエキスパートの賛同を得たが，家族性腫瘍の一般概念を用いれば家系内の膵癌症例の最小発症年齢から５-10歳若い時期から開始するという考え方もできる．過去の報告でも，20代からサーベイランスに参加している例がある（Table 2） ^2）～14）．特に遺伝性膵炎では10代から腹痛などの訴えが聞かれ（本邦全国調査の平均発症年齢：17.8歳），30歳で29％，50歳で57％の症例が膵外分泌機能不全をきたす ^17）．70歳までの膵癌リスクは欧米で40％ ^16），本邦で23％ ^17）と高く，膵癌発症年齢も45歳と若いため ^17），早い時期からリスクを念頭に置いた診療が必要になる．

Table 2　

膵癌ハイリスク家系のサーベイランスの成績（英文文献）．

CAPS国際コンソーシアムでは，約９割の専門家が「サーベイランスの目標は多発高異型上皮内病変（PanIN 3）〜微小浸潤癌（UICC stage Ⅰa，T1N0M0）の診断と治療」としている ^15）．ちなみに2012年に報告された膵癌全国調査の結果では，stage 0とstage Ⅰaの膵癌の頻度は各々膵癌全体の1.7％と4.1％であり，５年生存率は85.8％と68.7％である ^25）．

Yachidaらは膵癌原発巣と死亡時の遠隔転移巣のゲノム解析から，膵管内腫瘍の発生から浸潤癌までの期間を11.7年と推算している ^26）．この標的病変を診断しえる時間は意外と長い様である．問題はいかに効率的かつ低侵襲に微小病変を診断し，切除できるかである．

Ⅲ　サーベイランスの画像モダリティと間隔

Table 2に示すように，欧米の膵癌家系のスクリーニングではEUSを用いることが多い．この理由にはEUSによる微小膵癌（≦１cm）の検出感度が他の画像検査より優れていることが挙げられる（Table 3） ^{27）～33）}．非侵襲的で放射線被曝がなく膵管系の描出に長けたMRCPも有用なモダリティであり，2011年のCAPS国際コンソーシアムでは高い賛同を得ていた（初回スクリーニング；EUS：83.7％，MRI：73.5％，CT：26.5％，US：14.3％でエキスパートによる賛同，経過観察；EUS：79.6％，MRI：69.4％，CT：22.4％，US：4.1％）．しかし，2016年にオランダのグループはサーベイランスにおけるMRIとEUSの診断能を比較したところ，膵嚢胞の検出率はMRI（9/9）がEUS（6/9）より高率であったが，小型膵腫瘤の２例 （12mmのstage Ⅰ膵癌と７mmの多発PanIN2病変）に関してはEUSだけで捕らえられたと報告している ^14）．あくまでもスクリーニングである以上，利便性，安全性，経済性も十分に考慮されるべきであるが，高い膵癌リスクを有する者や所見の変化を認める症例では膵管と膵実質の両方を精度高く観察できるEUSを用いることが好ましいと思われる．

Table 3　

各種画像検査による小型膵癌の検出感度．

スクリーニングの間隔に関して，CAPS国際コンソーシアム ^15）や海外からの報告 ^{3），10），14）}では異常所見のない膵臓の場合は年１回とするものが多く，悪性を疑わない膵嚢胞は６-12カ月後，判然としない充実性病変は３カ月後，判然としない主膵管狭窄は３カ月以内の経過観察を薦めている ^15）．また，遺伝的なリスクが高い群では６カ月毎，低い群では１年毎とする報告もある ^34）．

Ⅳ　膵癌家系に好発するEUS所見と内視鏡精査

膵癌家系や遺伝性腫瘍症候群のようなハイリスク例の膵EUSでは，しばしば（早期）慢性膵炎の所見 ^35）がみられる（Figure 1）．Cantoらはハイリスク群の12％に膵嚢胞，64％に膵管拡張を認め，60％で慢性膵炎のEUS基準を満たしていたと報告し ^3），Harinckらもハイリスク群19％に分葉状エコー，17％に主膵管壁の高エコー，15％に線状高エコーが見られ，14％で慢性膵炎の基準を満たしていたと報告している ^14）．ハイリスク例におけるこれらEUS所見の評価はしばしば困難であり，専門家の間でも一致率は低い（κ値：0.06-0.19）．Bruneらはハイリスク例の切除膵とEUS所見を比較し，膵内に多発するPanINやIPMNに伴う随伴性膵炎がこれらEUS所見に反映されると考察している ^36）．今後，より客観的なEUS基準を作成し，膵癌家系におけるEUS所見と膵癌リスクの関係をみる必要があると考える．

Figure 1　

家系内に２例の膵癌を有する膵嚢胞例のEUS像．82歳，男性，喫煙歴（－），飲酒歴（－），既往歴に前立腺癌と大腸癌がある．

a：膵体部の実質エコーは粗で，12mmの嚢胞病変（↓）を１つ認める．

b：膵体尾移行部で主膵管は蛇行し（↓），周囲膵実質にはhigh echoic fociを散見する．

c：膵尾部で主膵管は最大3.5mmまで拡張し，壁はhigh echoicである（↑）．

サーベイランスEUSで判然としない病変を認めた際や膵炎の進行度評価が難しい場合には，ティッシュハーモニック画像 ^33）やエラストグラフィ ^37），造影EUS ^33）などを用いることがあるが，それでも膵癌を疑う病変であればEUS-FNA，膵管狭窄がみられればERCPによる精査を行う（Table 2） ^38）．EUS-FNAは今日では広く普及し，機材や検体採取法，病理学的工夫などにより膵癌に対して感度90-95％，特異度95-100％まで向上している ^{39）～41）}．≦１cmの腫瘍でもそれ以上のものと変わらない診断能が報告されている［≦10mm：100％（13/13），11-20mm：92％（36/39），21-30mm：95％（20/21），＞30mm：100％（7/7）］ ^42）．また，国内で小型膵癌の診断と言えば，経鼻膵管ドレナージ（ENPD）留置による連続膵液細胞診 ^{43），44）}がしばしば行われている．木村らは自然滴下するENPD膵液を３mlずつ３回細胞診へ提出したところ，３回目まで癌診断率が上昇し続け，膵癌例の67％で癌細胞を認めたと報告している．興味深いのは，上皮内癌やTS1膵癌では大きな癌に比べて癌診断率が高い傾向が見られたことである（上皮内癌・TS1：77％，TS2：76％，TS3：56％，TS4：0％） ^44）．家族性例のサーベイランスでもこれら精査が必要となるが，若年例や小型病変が多くなることから，EUS-FNAによるseeding ^45）やERCP後膵炎 ^46）等の合併症に対してはより一層の配慮が必要であろう．

Ⅴ　サーベイランスの成績

膵癌集積性の高い３家系を対象としたBrentnallらの研究 ^2）で50％の膵切除率であったが，他の研究では切除対象となった症例は全体の10％以下であった（Table 2）．その中で，理想的な良悪性境界域〜１cm以下の浸潤癌の切除率は切除例全体の３割程度であり，残りの多くはPanIN1〜２，IPMNのlow〜moderate grade，膵内分泌腫瘍，漿液性嚢胞腺腫などであった．比較的小型の膵癌（1.5cm）であったが術後３年で死亡した症例や ^10），経過観察して肝転移を伴う膵癌になったIPMN症例もみられる ^3）．これらの結果は掲げられた目標からは遠く，今日の画像モダリティの限界とサーベイランス構築の難しさを痛感させられる結果である．

Ⅵ　家族性膵癌登録

癌家系の追跡や遺伝子診療に関しては，日本は欧米に比べて大きく立ち遅れてきた．米国で初めて家族性膵癌登録（NFPTR，ジョンズホプキンス大学，1994年）が設立されてから20年が経過し，2014年に日本膵臓学会で家族性膵癌登録（JFPCR：愛称Family Pac Study，班長：国立がんセンター肝胆膵内科 森実千種）が始まった ^47）．この制度については膵臓学会のHPから閲覧できる（http://jfpcr.com）．現在は20数施設が登録施設となり，膵癌家系の方々にどのような癌のリスクがあるか等の疫学調査をベースにして，サーベイランス法（コンセンサスの作成・前向き臨床試験），遺伝子解析，治療法の開発などの付随研究が始まっている．

Ⅶ　おわりに

2016年のがん統計（https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html）によると，本邦で１年間の膵癌の罹患者は33,000人を超えている．このうち５-10％が広義の家族性膵癌 ^24）と見積もると毎年＞2,000家系ずつ増える計算になる （このうち遺伝性が確認されるのは20％以下） ^{24），48）}．私たちが普段行っている膵嚢胞や慢性膵炎のEUS経過観察の中にも遺伝性リスクを有する症例が潜んでいることを忘れてはいけない．今後われわれが多くの膵癌家系を経験することで，微小膵癌の安全かつ正確な内視鏡診断が確立され，予後が改善されて行くことを期待している．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献

• 1.   Klein  AP,  Brune  KA,  Petersen  GM et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 2004; 64: 2634-8.
• 2.   Brentnall  TA,  Bronner  MP,  Byrd  DR et al. Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med 1999; 131: 247-55.
• 3.   Canto  MI,  Goggins  M,  Hruban  RH et al. Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals:a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 766-81； quiz 665.
• 4.   Langer  P,  Kann  PH,  Fendrich  V et al. Five years of prospective screening of high-risk individuals from families with familial pancreatic cancer. Gut 2009; 58: 1410-8.
• 5.   Poley  JW,  Kluijt  I,  Gouma  DJ et al. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2175-81.
• 6.   Verna  EC,  Hwang  C,  Stevens  PD et al. Pancreatic cancer screening in a prospective cohort of high-risk patients:a comprehensive strategy of imaging and genetics. Clin Cancer Res 2010; 16: 5028-37.
• 7.   Ludwig  E,  Olson  SH,  Bayuga  S et al. Feasibility and yield of screening in relatives from familial pancreatic cancer families. Am J Gastroenterol 2011; 106: 946-54.
• 8.   Vasen  HF,  Wasser  M,  van Mil  A et al. Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 2011; 140: 850-6.
• 9.   Zubarik  R,  Gordon  SR,  Lidofsky  SD et al. Screening for pancreatic cancer in a high-risk population with serum CA 19-9 and targeted EUS:a feasibility study. Gastrointest Endosc 2011; 74: 87-95.
• 10.   Al-Sukhni  W,  Borgida  A,  Rothenmund  H et al. Screening for pancreatic cancer in a high-risk cohort:an eight-year experience. J Gastrointest Surg 2012; 16: 771-83.
• 11.   Sud  A,  Wham  D,  Catalano  M et al. Promising outcomes of screening for pancreatic cancer by genetic testing and endoscopic ultrasound. Pancreas 2014; 43: 458-61.
• 12.   Del Chiaro  M,  Verbeke  CS,  Kartalis  N et al. Short-term Results of a Magnetic Resonance Imaging-Based Swedish Screening Program for Individuals at Risk for Pancreatic Cancer. JAMA Surg 2015; 150: 512-8.
• 13.   Vasen  H,  Ibrahim  I,  Ponce  CG et al. Benefit of Surveillance for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals:Outcome of Long-Term Prospective Follow-Up Studies From Three European Expert Centers. J Clin Oncol 2016; 34: 2010-9.
• 14.   Harinck  F,  Konings  IC,  Kluijt  I et al. A multicentre comparative prospective blinded analysis of EUS and MRI for screening of pancreatic cancer in high-risk individuals. Gut 2016; 65: 1505-13.
• 15.   Canto  MI,  Harinck  F,  Hruban  RH et al. International Cancer of the Pancreas Screening（CAPS）Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut 2013; 62: 339-47.
• 16.   Whitcomb  DC,  Applebaum  S,  Martin  SP. Hereditary pancreatitis and pancreatic carcinoma. Ann N Y Acad Sci 1999; 880: 201-9.
• 17.   Masamune  A,  Kikuta  K,  Hamada  S et al. Nationwide survey of hereditary pancreatitis in Japan. J Gastroenterol 2018; 53: 152-60.
• 18.   Matsubayashi  H,  Maeda  A,  Kanemoto  H et al. Risk Factors of Familial Pancreatic Cancer in Japan:Current Smoking and Recent Onset of Diabetes. Pancreas 2011; 40: 974-8.
• 19.   Stolzenberg-Solomon  RZ,  Adams  K,  Leitzmann  M et al. Adiposity, physical activity, and pancreatic cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Cohort. Am J Epidemiol 2008; 167: 586-97.
• 20.   Tada  M,  Kawabe  T,  Arizumi  M et al. Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions:a prospective study in 197 patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1265-70.
• 21.   Tanno  S,  Nakano  Y,  Koizumi  K et al. Pancreatic Ductal Adenocarcinomas in Long-Term Follow-Up Patients With Branch Duct Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. Pancreas 2010; 39: 36-40.
• 22.   Tanaka  S,  Nakao  M,  Ioka  T et al. Slight dilatation of the main pancreatic duct and presence of pancreatic cysts as predictive signs of pancreatic cancer:a prospective study. Radiology 2010; 254: 965-72.
• 23.   Talamini  G,  Falconi  M,  Bassi  C et al. Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1253-60.
• 24.   Matsubayashi  H,  Takaori  K,  Morizane  C et al. Familial pancreatic cancer:Concept, management and issues. World J Gastroenterol 2017; 23: 935-48.
• 25.   Egawa  S,  Toma  H,  Ohigashi  H et al. Japan Pancreatic Cancer Registry；30th year anniversary:Japan Pancreas Society. Pancreas 2012; 41: 985-92.
• 26.   Yachida  S,  Jones  S,  Bozic  I et al. Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer. Nature 2010; 467: 1114-7.
• 27.   小林　 剛， 藤田 直孝， 野田　 裕ほか．pTS1膵癌の診断手順とEUSの役割．胆と膵 2005; 26: 529-37.
• 28.   朝倉　 徹， 西野 徳之， 下瀬 側徹．術前診断されたStage Ⅰ膵癌の症例と解説．Stage Ⅰ膵癌の拾い上げと画像診断の現状 - 各施設の提示症例を通して．肝胆膵画像 2008; 10: 545-50.
• 29.   坂本 洋城， 北野 雅之， 竹山 宜典ほか．１cm以下小膵癌の診断のためのアプローチ -各画像診断の比較-．胆と膵 2009; 30: 335-41.
• 30.   金子 真紀， 真口 宏介， 高橋 邦幸ほか．MDCT，DWI，EUSによる小膵癌の診断．膵臓 2011; 26: 37-42.
• 31.   羽場　 真， 山雄 健次， 水野　 伸ほか．早期膵癌診断に必要な画像診断．肝胆膵 2011; 62: 547-55.
• 32.   Yasuda  I,  Iwashita  T,  Doi  S et al. Role of EUS in the early detection of small pancreatic cancer. Digestive endoscopy: 2011; 23 Suppl 1: 22-5.
• 33.   Kitano  M,  Kudo  M,  Yamao  K et al. Characterization of small solid tumors in the pancreas:the value of contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography. Am J Gastroenterol 2012; 107: 303-10.
• 34.   Verna  EC,  Hwang  C,  Stevens  PD et al. Pancreatic cancer screening in a prospective cohort of high-risk patients:a comprehensive strategy of imaging and genetics. Clin Cancer Res 2010; 16: 5028-37.
• 35.   入澤 篤志， 高木 忠之， 渋川 悟朗ほか．慢性膵炎診断における超音波内視鏡の役割 - 特に早期慢性膵炎診断について -．膵臓 2011; 26: 29-36.
• 36.   Brune  K,  Abe  T,  Canto  M et al. Multifocal neoplastic precursor lesions associated with lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic cancer. Am J Surg Pathol 2006; 30: 1067-76.
• 37.   Kuwahara  T,  Hirooka  Y,  Kawashima  H et al. Quantitative diagnosis of chronic pancreatitis using EUS elastography. J Gastroenterol 2017; 52: 868-74.
• 38.   松林 宏行．第４章 新しいがん診断技術の現状と早期診断，簡便化，高感度と評価．第６節 膵癌診断の現状と早期診断の試み．疾患・病態検査・診断法の開発．技術情報協会編，技術情報協会，東京，2017; 181-7．
• 39.   Matsubayashi  H,  Matsui  T,  Yabuuchi  Y et al. Endoscopic ultrasonography guided-fine needle aspiration for the diagnosis of solid pancreaticobiliary lesions:Clinical aspects to improve the diagnosis. World J Gastroenterol 2016; 22: 628-40.
• 40.   Matsubayashi  H,  Sasaki  K,  Ono  S et al. Pathological and Molecular Aspects to Improve Endoscopic Ultrasonography-Guided Fine-Needle Aspiration From Solid Pancreatic Lesions. Pancreas 2018; 47: 163-72.
• 41.   Ishiwatari  H,  Hayashi  T,  Kawakami  H et al. Randomized trial comparing a side-port needle and standard needle for EUS-guided histology of pancreatic lesions. Gastrointest Endosc 2016; 84: 670-8.
• 42.   Uehara  H,  Ikezawa  K,  Kawada  N et al. Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for suspected pancreatic malignancy in relation to the size of lesions. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 1256-61.
• 43.   Hanada  K,  Okazaki  A,  Hirano  N et al. Diagnostic strategies for early pancreatic cancer. J Gastroenterol 2015; 50: 147-54.
• 44.   木村 公一， 古川 善成， 山崎 総一郎ほか．ENPDチューブ留置での連続膵液採取による細胞診の小膵癌診断への有用性の検討．日消誌 2011; 108: 928-36.
• 45.   Minaga  K,  Takenaka  M,  Katanuma  A et al. Needle Tract Seeding:An Overlooked Rare Complication of Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration. Oncology 2017; 93 Suppl 1: 107-12.
• 46.   Ito  K,  Fujita  N,  Kanno  A et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis in high risk patients who have undergone prophylactic pancreatic duct stenting:a multicenter retrospective study. Intern Med 2011; 50: 2927-32.
• 47.   森実 千種， 北野 雅之， 肘岡　 範ほか，膵癌早期発見に向けた家族性膵癌登録．膵臓 2017; 32: 23-9.
• 48.   Takai  E,  Yachida  S,  Shimizu  K et al. Germline mutations in Japanese familial pancreatic cancer patients. Oncotarget 2016; 7: 74227-35.