GASTROENTEROLOGICAL ENDOSCOPY
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VALUE OF ADDITIONAL ENDOSCOPIC ULTRASONOGRAPHY FOR SURVEILLANCE AFTER SURGICAL REMOVAL OF INTRADUCTAL PAPILLARY MUCINOUS NEOPLASMS
Ken KAMATA , Mamoru TAKENAKA, Kosuke MINAGA, Shunsuke OMOTO, Takeshi MIYATA, Kentaro YAMAO, Hajime IMAI, Atsushi NAKAI, Hidekazu TANAKA, Yasutaka CHIBA, Tomohiro WATANABE, Toshiharu SAKURAI, Naoshi NISHIDA, Takaaki CHIKUGO, Ippei MATSUMOTO, Yoshifumi TAKEYAMA, Masayuki KITANO, Masatoshi KUDO
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2019 Volume 61 Issue 4 Pages 417-426

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要旨

【背景と目的】本研究では，造影ハーモニック超音波内視鏡（contrast-enhanced harmonic EUS：CH-EUS）を併用した超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography：EUS）による精査が膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：IPMN）に対する外科的切除後の残膵フォローアップに有用であるかを検討した．

【方法】本研究は，単一施設で行われたレトロスペクティブな研究である．2009年４月から2015年３月までにIPMNに対して外科的切除が施行された計134人の患者を対象とした．フォローアップ中における再発率とIPMN併存膵癌の発生率を検討した．また，それらの患者の臨床所見についても検討した．

【結果】134例のIPMNのうち56例（41.8％）が良性，78例（58.2％）が悪性であった．経過観察期間中央値は29カ月であった．33例（24.6％）に対して，造影剤増強コンピュータ断層撮影法（contrast-enhanced computed tomography：CE-CT）にEUSを併用しフォローアップを行った．一方，101例（75.4％）はCE-CTのみによりフォローアップを行った．再発は13例（9.7％）に認め，うち５例が膵内再発，８例が膵外転移であった．１例において，拡張した主膵管内における造影効果のある壁在結節がEUSのみで描出された．２例において，フォローアップ中にIPMN併存膵癌が発生した．それらは小病変であり，CH-EUSでは検出されたが，CE-CTでは検出されなかった．うち１例においては，EUSでは腫瘍が不明瞭であり，CH-EUSが腫瘍の描出に有用であった．

【結語】IPMN切除後フォローアップにEUSを加えることが有用であることが示唆された．

Ⅰ　はじめに

膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：IPMN）は，しばしばコンピュータ断層撮影法（computed tomography：CT）や磁気共鳴胆管膵管造影法（magnetic resonance cholangiopancreatgraphy：MRCP）のなどの画像診断法によって発見される．International consensus guidelines（ICG）における取り扱い規約では，IPMNはCTとMRCPによってhigh-risk stigmata（HRS）およびworrisome feature（WF）の有無を精査することになっており 1），HRSを呈するIPMNに対しては外科的切除が推奨されている．WFを呈するIPMNに対しては超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography：EUS）を施行し，悪性を強く示唆する所見が得られた場合には外科的切除を考慮することが推奨されている．逆に，悪性所見がない場合は，画像診断を用いたフォローアップを行う．このように，EUSはIPMNの治療方針決定に重要なモダリティである．またICGでは，フォローアップ例のIPMNのうち，嚢胞径が２cm以上のものに対してEUSを用いることが推奨されている．しかしながら，この推奨は臨床的なエビデンスに乏しい．現状では，IPMNのフォローアップに対して用いるべき画像診断法やその検査間隔についてははっきり分かっていない．さらに，外科的切除施行後のIPMN患者フォローアップに関しては，一定のコンセンサスが得られていない状況である．

われわれは，IPMN患者に高率に膵癌を併存し，その早期発見にEUSが有用であることを報告している 2）．そのため，外科的切除施行の有無に関わらず，IPMN患者には注意深いサーベイランスが必要であると考えられる．造影ハーモニック超音波内視鏡（contrast-enhanced harmonic EUS：CH-EUS）はIPMNの壁在結節や小さな膵充実性腫瘍の精査に有用である 3）～6）．IPMNのサーベイランスに対する内視鏡の役割に関する近年のレビューでも，EUSおよびCH-EUSがIPMNのサーベイランス，特に膵癌の早期発見に重要な役割を果たすと言及されている 5）．EUSおよびCH-EUSは，IPMN術後の残膵における再発病変の早期発見に有用である可能性が考えられる．本研究は，IPMN術後残膵における再発とIPMN併存膵癌の検出にEUSおよびCH-EUSが有用かどうかを検討するレトロスペクティブスタディである．

Ⅱ　患者と方法

研究デザイン

本研究は単一施設においてレトロスペクティブに行われた観察研究であり，近畿大学医学部附属病院の倫理委員会の承認を得て行われた．

患者

2009年４月から2015年３月までの間に，近畿大学医学部附属病院でIPMNに対して外科的切除が施行された134症例を対象とした．初診時に全症例にEUSおよびCH-EUSが施行された．

手術適応

造影効果のある壁在結節を認めるIPMNおよび有症状例（腹痛や膵炎）を手術適応とした．

定義

ICGに準じて，IPMNを主膵管型，分枝型，混合型に分類した．異型度については，low-grade dysplasia（LGD），high-grade dysplasia（HGD），invasive carcinomaに分類した 7）．LDGは良性IPMNとした．また，LGD，HGDは非浸潤性IPMNとした．CT，MRCP，EUS等の画像診断法で嚢胞壁から内腔に突出する構造を壁在結節と定義した．壁在結節が造影剤強調コンピュータ断層撮影法（contrast-enhanced CT：CE-CT）やCH-EUSで染影される場合，造影効果のある壁在結節とした 3）．通常型膵癌は，CE-CTあるいはCH-EUSでhypo-enhancementに染影される充実性腫瘍とした．

再発は，壁在結節の増大，新規の分枝型IPMNの発生，膵外への転移を認めたものと定義した．IPMN併存膵癌は画像診断および切除標本の病理所見により診断された．Secondary IPMNを，手術適応がなく，かつ残膵に残存している分枝型IPMNと定義した．壁在結節がなく主膵管拡張のみの症例や，secondary IPMNのうち嚢胞径のみが増大した症例は再発から除外した．

IPMN切除後のフォローアップ

全症例で外科的切除後にCE-CTによるフォローアップを行った．LGDに対しては年１回，HGDに対しては最初の１年は年２回，その後年１回CE-CTによるフォローアップを行った．Invasive carcinomaに対しては最初の２年間は３～４カ月に１回，その後年２回のフォローアップを行った．既報に基づいて 2），CTに加えてEUSを用いたフォローアップに対して患者の同意が得られた場合，EUSによるフォローアップは，全例年２回行った．CE-CTかEUSのいずれかで膵腫瘤の再発や主膵管の拡張（＞２mm），secondary IPMN（＞10mm）が残膵に認められた場合は，同月に施行されていない画像診断（CTあるいはEUS）を行った．

CH-EUS

内視鏡はCH-EUSを行うことができるオリンパス社製GF-UCT260を使用した．画像表示は，ALOKA社製ProSound SSD α-10を用いた．フォローアップ期間中は，従来のEUSにて膵内再発，主膵管の拡張，secondary IPMNの増大などの異常所見が認められた場合や，腫瘍マーカーの上昇を認めた場合にCH-EUSを追加で施行した．CH-EUSによる染影は，超音波造影剤であるソナゾイド（第一三共，東京，日本）の静脈内投与から少なくとも60秒間は続くため，CH-EUSによる残膵のスクリーニングが可能となる．

統計学的解析

サーベイランスの結果に対して統計解析が行われた．平均，標準偏差，中央値，範囲は連続変数を用い，割合はカテゴリー変数を用いた．すべての統計解析は，統計ソフトウェアSAS9.4（SAS Institute，Cary，NC，USA）を用いて行われた．

Ⅲ　結　　果

患者背景

本研究に登録された患者の背景をTable 1に示す．134症例のうちIPMN切除に際して，膵頭十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy：PD）が施行された症例は75例（56.0％），膵体尾部切除術（distal pancreatectomy：DP）は44例（32.8％），膵全摘術（total pancreatectomy：TP）は15例（11.2％）であった．33例（24.6％）はCE-CTとEUSの両方でフォローアップが行われた．一方，101例（75.4％）はCE-CT単独でフォローアップが行われた．EUS併用群におけるLGD，HGD，invasive carcinomaの割合はそれぞれ，33.9％，22.2％，14.3％であった．EUS併用群にTPが施行された症例は１例もなかった．PDを施行した75例中，72例（96.0％）は膵胃吻合，３例（4.0％）は膵空腸吻合が施行された．

Table 1　

患者背景．

術前の平均嚢胞径は25.1±13.4mm，平均主膵管径は6.4±5.1mmであった．134例のうち，107例（80.0％）で術前に造影効果のある壁在結節を認めた．術後の病理診断により134例のうち，56例（41.8％）はLGD，36例（26.9％）はHGD，42例（31.3％）はinvasive carcinomaと診断された．CT単独群と比較しEUS併用群で，良性IPMN（LGD）の割合は高値であった．134例のうち，39例（29.1％）でsecondary IPMNを認めた．

術後フォローアップの成績

術後フォローアップ期間の中央値は29カ月（０-99カ月）であった．１例は転院のため，フォローアップを行うことができなかった．13例（9.7％）で再発が認められた．これら13例の詳細をTable 2に示す．術後，再発が認められるまでの期間の中央値は30カ月であった．５例で残膵に再発が認められ，うち４例は壁在結節を認めない分枝型IPMN，１例は主膵管内に造影効果のある壁在結節を認め主膵管型IPMNであった．これら５例は術前に，CTおよびEUSによる画像診断において認めていない病変であった．残りの８例は遠隔転移による再発であった．２例（1.5％）においてフォローアップ期間中にIPMN併存膵癌が発生した．再発およびIPMN併存膵癌の発生は，非浸潤性IPMNと比較し，浸潤性IPMNで高率に認められた（21.4％ vs. 6.5％）．HGD36例のうち４例（11.1％）に再発（壁在結節を伴わない分枝型IPMN［n＝１］，主膵管の拡張を伴った壁在結節［n＝１］，遠隔転移［n＝１］）あるいはIPMN併存膵癌（n＝１）の発生が認められた．一方，LGD56例のうち２例（3.6％）に壁在結節を伴わない分枝型IPMNの再発を認めた．したがって，再発およびIPMN併存膵癌の発生率はLGDと比較し，HGDで高値であった（11.1％ vs. 3.6％）．再発およびIPMN併存膵癌の発生率は分枝型，混合型，主膵管型の間では差は認められなかった（10.8％［８/74］vs. 12.2％［５/41］vs. 10.5％［２/19］）．経過観察中，壁在結節を伴わない主膵管拡張の増大は６例，壁在結節を伴わないsecondary IPMNの増大は２例に認められた．

Table 2　

外科的切除後に再発を認めた13症例．

術後フォローアップ中，IPMN併存膵癌が発生した２例について

IPMN切除後フォローアップ中に，IPMN併存膵癌は81歳男性と72歳男性の２例で認められた．前者は，分枝型IPMN（invasive carcinoma）に対してDPを施行され，後者は分枝型IPMN（HGD）に対してPDを施行された症例であった．どちらの症例でもsecondary IPMNは認めていなかった．２症例ともにEUSを併用したフォローアップを受けており，IPMN併存膵癌が発見された時期は，81歳男性では術後48カ月，72歳男性では術後41カ月であった．

EUSおよびCH-EUSによる再発の検出能

EUS併用群33例のうち，17例（18 session）に対してCH-EUSを施行した．CH-EUSを行った症例のうち，１例（Table 2，患者No.13）で，拡張した主膵管内に造影効果のある壁在結節が検出された．また，２例でIPMN併存膵癌が検出された．一方，これらの３病変はCE-CTでは描出されなかった．81歳男性の症例（IPMN併存膵癌）では，EUSでは腫瘍の輪郭を鮮明に描出することができなかったが，CH-EUSにてhypovascularな腫瘍として検出された．超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-guided fine-needle aspiration：EUS-FNA）による病理診断を行い，最終的にIPMN併存膵癌を診断された（Figure 1～3）．本症例は，フォローアップ期間中にCA19-9血清濃度上昇が認められたため，CH-EUSを追加で施行した．72歳男性の症例（IPMN併存膵癌）では，EUSおよびCH-EUSの両検査で腫瘍の描出が可能であった．２例のIPMN併存膵癌の腫瘍径は，それぞれ８mm径（Figure 2），13mm径であった．拡張した主膵管内に造影効果のある壁在結節を認めた症例の壁在結節径は９mmであった．これらの結果より，IPMN術後のフォローアップにおいてEUSの小病変検出における有用性が示唆された．フォローアップ中に，壁在結節を認めないIPMNを４例新たに認めたが，いずれもEUSおよびCTにて検出された．

Figure 1　

IPMN併存膵癌発生症例のCT画像．

膵管の拡張（矢印）を認めるが，残膵に充実性腫瘤は認められない．

Figure 2　

IPMN併存膵癌発生症例のBモードEUS画像（左図）とCH-EUS画像（右図）．

BモードEUSでは充実性腫瘤は描出されていない．CH-EUSにて８mm大のhypovascularな腫瘤が描出されている（矢印）．

Figure 3　

腫瘤部の病理（HE染色）．

病理診断は腺癌であるが，周囲に正常な主膵管が認められる（矢印）．腫瘍近傍にIPMN病変は認めない．

Ⅳ　考　　察

外科的切除が施行されたIPMNの術後フォローアップの方法に関しては，一定のコンセンサスは得られていない．しかし，これに関する報告は多数ある 9）～12）．例えば，外科的切除が施行されたIPMN113例を対象とした報告では，フォローアップ期間中央値37カ月で，再発率は浸潤性IPMNで65.0％（26/40），非浸潤性IPMNで6.8％（５/73）であった 9）．加えて，遠隔転移を認めた症例の94.4％（17/18）が初回切除時に浸潤性IPMNと診断されている．別の報告では，フォローアップ期間中央値46.4カ月で，浸潤性IPMNの再発率は57.1％であり，その他のIPMNの再発率と比較し，高値であった．このことは，浸潤性IPMNの術後フォローアップは，通常の膵癌術後のそれと同様にすべきであることを示唆している 10）．High volume center ４施設の外科手術データベースより，浸潤成分が20mm以下のIPMN由来浸潤癌70症例を検討した報告では，経過観察中央値16カ月での全再発率は24％であった．また，再発パターンには様々あり，35％が局所再発，47％が遠隔転移再発，18％が局所再発かつ遠隔転移再発であった 11）．このように，浸潤性IPMNは非浸潤性IPMNと比較して高率に再発が認められるということが分かった．本研究においても遠隔転移再発を来した８症例のうち７例で初回切除時の診断が浸潤性IPMNであった．これらの結果より，浸潤性IPMNは外科的切除後の再発リスクが高いことが強く示唆される．

IPMNの術後再発の多くはinvasive carcinomaからのものであり，約半数は遠隔転移再発である 9）～11），13），14）．一方，非浸潤性IPMNの術後に，浸潤性IPMNに対して推奨されるような厳重なサーベイランスが必要かどうかは議論の余地がある．本研究では，壁在結節のないIPMNからIPMN併存膵癌あるいは遠隔転移再発まで様々ではあるが，HGDであった36症例のうち４例（11.1％）で再発あるいは新規病変を認めた．このように，HGDの外科的切除後においても，浸潤癌の再発が見られることがある．一方で，HGDやinvasive carcinomaに分類されるIPMN病変と比較して，LGDでは術後再発率は低かった（3.6％［２/56］vs. 16.7％［13/78］）．結果として，これらの結果からHGDおよびinvasive carcinomaに対しては厳重な術後サーベイランスが必要であることが示唆される．これを支持する一つの報告では，非浸潤性IPMN298例のうち，遠隔転移再発も含めて16例（5.4％）で再発が認められたが，LGD群と比較しHGD群では５年無病生存率が著明に低かった 10）．最近では，HGD病変が再発や腺癌発生の予測因子であることが示唆されている 11）．

初回精査あるいはフォローアップ時にIPMN患者に併存膵癌が認められることが多数報告されている 2），8），13）～17）．また，IPMN併存膵癌はIPMN切除後の残膵にも生じ得る 18）～20）．本研究では，２例にIPMN併存膵癌の発生を認め，分枝型IPMNの初回切除からそれぞれ41カ月後，48カ月後に指摘された．興味深いことに，CTとEUSを使用した厳重なサーベイランスを行っていたにも関わらず，これらの２例はEUSでのみ診断された．本研究の結果を鑑みても，IPMNの外科的切除後においても，残膵にIPMN併存膵癌を生じる可能性がある．

われわれの知る限りでは，IPMN切除後の残膵のフォローアップにおけるEUSの有用性を検討した研究はない．われわれの施設では，PDが行われた症例の多くで膵胃吻合が施行されている．これにより，胃と残膵の距離が短くなり，EUSによる十分な残膵の評価が可能となる．しかし，膵空腸吻合が施行された２症例においてもEUSによる残膵の精査が可能であった．このように，EUSを用いた残膵の膵実質全体のスクリーニングが可能であることが示唆された．本研究に登録されたIPMN134例のうち，33例（24.6％）に対して切除後にEUSを併用した経過観察を行った．EUS併用群から２例でIPMN併存膵癌が発生し，１例で拡張した主膵管内に造影効果のある壁在結節が発生した．これらは小病変であり，その描出が可能であったということから，EUSはIPMN外科的切除後のサーベイランスに非常に有用な検査方法であることが示唆される．また，CH-EUSはCE-CTでは検出できないような小さな膵腫瘍の鑑別診断に有益であるという報告がある 4）．その他の利点として，CH-EUSは従来のBモードEUSでは描出が難しい不明瞭な腫瘍に対して，その輪郭を明瞭に描出できることがある 6），15）．CH-EUSによって膵腫瘍が描出されれば，病理診断のためEUS-FNAを行うことも可能となる．本研究では，IPMN併存膵癌の１例においてCH-EUSが唯一腫瘍の描出に有用な画像診断法であった．核磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging：MRI）は膵管の評価を得意とするが，CTやEUSと比較すると遠隔転移やIPMN併存膵癌などの病変の検出に対しては有用性に劣る．そのようなこともあり，われわれはIPMN術後のサーベイランスにMRIを積極的には用いなかった．本研究結果に基づいて，IPMN術後患者に対して推奨されるサーベイランス方法をフローチャートに示す（Figure 4）．フォローアップ期間中に，CTや通常のEUSにおいて異常所見を認めた場合や，血液検査で腫瘍マーカー値の上昇を認めた場合には，CH-EUSを併用することを推奨する．しかしながら，再発やIPMN併存膵癌の早期発見に対して，EUSを併用したフォローアップがCT単独のそれよりも優れているかどうかについては，今後大規模な症例での無作為試験が必要である．

Figure 4　

IPMN切除後に推奨のサーベイランス．

*LGD：年１回．

HGD：最初の１年は年２回，その後年１回．

Invasive：最初の２年間は３-４カ月に１回，その後年２回．

**膵全摘術を施行された症例を除く全症例：年２回．

本研究にはいくつかの限界がある．まず，本研究はレトロスペクティブな研究であることや全症例に対してEUSを併用したフォローアップを行っていないことが挙げられる．そのため，本研究では比較解析を行っていない．次に，CT単独群とEUS併用群で，切除後病理診断の異型度に差があり，選択バイアスを否定できない．また，本研究は小数例での検討であり，膵空腸吻合が施行された症例に対してもEUSによる残膵の描出が可能であるかどうかは多数例での検討が必要である．最後に，EUSは遠隔転移再発の発見には不向きであることが挙げられる．

結論として，IPMN切除後フォローアップにEUSを併用することはIPMN併存膵癌や壁在結節を早期発見するという点において有用であることが示唆された．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献
 
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