ENDOSCOPIC DIAGNOSIS OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE-RELATED DISEASES

要旨

炎症性腸疾患（inflammatoy bowel disease：IBD）の診断において，腸管病変が非典型的所見を示し，潰瘍性大腸炎とCrohn病の鑑別困難症例や両者のいずれにも合致しない診断困難症例が存在する．近年，バルーン内視鏡検査やカプセル内視鏡検査の普及による小腸病変の診断力向上や遺伝診断学の進歩により，IBDおよびIBD類縁疾患診断において新しい知見や疾患概念が報告され，診断体系にも変化が生じている．本稿ではIBD類縁疾患のうち近年，特に注目度が高い疾患として，①腸管ベーチェット病（単純性潰瘍，trisomy 8関連腸炎），②非特異性多発性小腸潰瘍症/chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene（CEAS），③家族性地中海熱遺伝子関連腸炎（familial Mediterranean fever：FMF）について，疾患概念から診断，治療の現状について解説した．

Ⅰ　緒　　言

炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel disease（IBD））の診断は，臨床所見および内視鏡検査を中心とする画像所見よりなされ ^1），2），潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis（UC）），クローン病（Crohn’s disease（CD））ともに典型的な画像所見を呈する患者の診断は比較的容易である．一方で，非典型的な病変を示し，UCとCDの鑑別困難症例，すなわちindeterminate colitis（IC）やinflammatory bowel disease unclassified（IBDU）と呼称される症例が存在する ^3）．IC/IBDUは経過中にUCやCDに典型的な像を呈するようになり，25～79％の症例でいずれかの確定診断が可能となると報告されている ^4），5）．その反面，長期にわたって診断が確定できない症例も少なからず存在する．小腸や大腸にびらんや潰瘍が多発する慢性腸炎ではあるものの，IBDと断定し得えない症例に遭遇することも少なくない．このような診断困難なIBDの中には，UCやCDと異なる疾患単位である希少疾患，すなわち腸管ベーチェット病（Behcet’s disease（BD）），非特異性多発性小腸潰瘍症（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene（CEAS）），家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever：FMF）遺伝子関連腸炎，monogenic IBDなどの慢性腸炎が存在する．これらの疾患は内視鏡やX線造影検査だけではなく，遺伝子検査が診断確定に有用な場合もあり，疾患に関する知識と想起が求められる．さらに，これらは現在厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業『難治性炎症性腸管障害に関する調査研究』班（厚労省研究班）において希少疾患プロジェクトとして病態解明研究が進められており，IBD診療では特に注目度の高い疾患と言える．

本稿では，そのようなIBD類縁疾患の中でも近年特に注目を集める疾患として，①新規診療ガイドラインの発刊が予定されている腸管BD，単純性潰瘍（Simple Ulcer；SU）およびTrisomy 8関連腸炎，②原因遺伝子が特定され病態解明が大きく進歩したCEAS，③IBDUとの関連が重要視されているFMF遺伝子関連腸炎について，疾患概要と内視鏡診断を中心に解説する．

Ⅱ　腸管BD（単純性潰瘍，Trisomy 8関連腸炎）

１）疾患概念

BDは慢性再発性の全身多臓器の炎症性疾患であり，①口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍，②結節性紅斑や毛嚢炎様皮疹などの皮膚病変，③網膜ぶどう膜炎をはじめとする眼症状，④外陰部潰瘍，をきたす難治性疾患である ^6）．本邦におけるBD患者数は2014年には20,035人まで増加し，男性8,586名，女性11,449名と近年では女性が多い．平均の発症年齢は30歳代と報告されているが，患者の高齢化によりBD患者数のピークは男性が60代，女性が70歳以上となっている ^7）．ベーチェット病患者において，消化管症候は経過中の10～20％に認められるとされる ^8）が，最近の厚生労働省研究班調査 ^9），10）ではBD患者の約30％に腸管病変が指摘されている．

２）病因・病態

BDの病態は遺伝子素因の背景に多様な外因が関与し発症すると考えられている ^11）．BDに関与する疾患感受性遺伝子として，HLA関連遺伝子（HLA-B＊51，HLA-A＊26，MICA）などが報告されており，特にHLA-B＊51は古くより代表的な遺伝素因として研究が進められてきた．シルクロード沿いの好発地域ではHLA-B＊51の発現が健常者の10～30％に比し，BD患者では40～80％と高く，日本においても健常者の13.8％，BD患者の58.9％と報告されている ^12）．近年，ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study：GWAS）により，HLA以外の疾患感受性遺伝子として，IL23R/IL12RB2，IL10，STAT4，CCR1，KLRC4，TLR4，NOD2，ERAP1，MEFVなど，免疫や炎症にかかわる遺伝子がBD疾患感受性遺伝子として同定されている ^{13）～15）}．また，微生物由来の65kd heat shock protein（HPS）などの外因の関与 ^16）や自己炎症症候群との類似性 ^17），などBD発症にかかわる免疫応答機序の解明が進んでいる ^18）．一方，腸管BDに特異的な疾患関連遺伝子については，近年，韓国のグループより候補遺伝子がいくつか報告された ^{19），20）}ものの，明らかな遺伝子は同定されておらず，後述するSUやtrisomy 8を伴う骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome（MDS））に合併する腸管病変との異同も含め，さらなる遺伝子解析・探索が待たれる．

３）腸管BDの診断

腸管BDは厚労省調査班診断基準（Table 1） ^21）においては，神経型，血管型とならび特殊型に分類され，その診断基準には「完全型または不全型の基準を満たし，内視鏡で病変（部位を含む）を確認する」と記されている．また，腸管BD診療コンセンサス・ステートメント（2013年）（Table 2） ^22）では「典型的には回盲部を中心に円形または類円形の深掘れの潰瘍が内視鏡やX線造影検査で確認され，BD診断基準の完全型あるいは不全型の条件を満たす」と定められている．このように「腸管BD」の診断はあくまで「完全型および不完全型のBD」に「典型的な回盲部病変を認めた」際に用いる病名であり，回盲部病変のみで症候的にBD診断基準を満たさない症例は「腸管BD疑いまたはSU」との診断となる ^23）．また，すでに完全型・不完全型BDの診断が確定している患者であっても，消化管病変が非典型的な潰瘍やアフタのみの場合は，腸管BDとは呼称せずにBDに合併した消化管病変と呼ぶのが妥当とする意見もある ^24）．

Table 1　

厚生労働省ベーチェット病診断基準．

Table 2　

腸管べーチェット病診療コンセンサス・ステートメント（2013年改訂）．

典型（定型）病変

腸管BDの典型病変は回盲部の円形・類円形の深掘れ潰瘍であり，回腸終末部や盲腸のいずれか，または回盲弁に騎馬する形で管腔の１/４～２/３を占め，潰瘍底が白苔で覆われた大きな潰瘍が認められる（Figure 1）．病理学的には辺縁が断崖状に切れ込んだUL Ⅲ～Ⅳの深い潰瘍であり，特に潰瘍底が辺縁粘膜下へ深く入り込んだ潰瘍（フラスコ型）は「下掘れ潰瘍」と呼ばれ，正常粘膜を背景とした辺縁境界明瞭な潰瘍から「打ち抜き潰瘍」とも表現される ^25）．腸管BDの回盲部病変に関する多数例の検討 ^{26）～28）}では，潰瘍の大きさは70％以上が１cm以上と大きく，形態は深掘れ，円形・類円形，地図状をとることが多いと報告されている．

Figure 1　

腸管Behçetʼs disease：典型（定型）病変．

口腔内アフタ，毛嚢炎様皮疹，外陰部潰瘍を認める不全型BD症例．

a：回盲部の打ち抜き潰瘍．

b：近接所見．回盲弁に騎馬する下掘れ潰瘍を認める．

c：Infliximab＋azathioprine療法後の回盲部所見．潰瘍の瘢痕化を認める．

非典型（非定型）病変

BD患者に合併する腸管病変は，回盲部の典型病変以外にも大腸の他部位や食道，小腸にも認められることがある ^29）．Kobashigawaら ^30）は腸管BD患者の大腸潰瘍病変のうち54％は回盲部以外の部位に存在したと報告しており，また，YEら ^31）は腸管BDとCD患者の病変比較の検証において，腸管BD患者の74％に回盲部病変が認められたが，他部位においても９～17％に潰瘍が認められていたと報告している（Figure 2-a）．回盲部以外に見られる病変の多くはアフタや打ち抜き潰瘍を呈することが多いが，中には大腸にCD様の広範な縦走潰瘍を認めた症例 ^32）や，UC様のびまん性の粗糙粘膜が認められた症例の報告 ^33）も存在する．

Figure 2　

腸管Behçetʼs disease：非典型（非定型）病変．

a：S状結腸に認められた多発隆起性びらん．

b：食道に認められた卵円形の打ち抜き潰瘍．周囲の中～下部食道にも小さな類円形潰瘍が多発していた．

c：カプセル小腸内視鏡による空腸の多発小潰瘍．

※a-cは別々の症例に認められた所見．

BD患者における食道病変の合併は2.7～4.7％ ^{26），34）}，腸管BDに限っては6.7～18.5 ^{33），35）～38）}と報告されており，完全型よりも不完全型や疑い症例で頻度が高い傾向がある．厚生労働省研究班によるアンケート調査 ^39）では，食道病変の68％は打ち抜き潰瘍で，さらにその60％が単発病変であった．また，好発部位は中～下部食道であった（Figure 2-b）．

近年，腸管BDの小腸評価においてカプセル内視鏡（CE）を用いた評価の有用性が報告されており，腸管BD患者の90～100％と高率に発赤・びらん・潰瘍病変が認められるとされており（Figure 2-c），潰瘍の分布は遠位小腸に多い傾向がある ^{40）～44）}．腸管BD/SUはCDと比し重度の狭窄病変が少なく，また小腸X線造影検査では描出が難しい軽微な病変も多いため，CEを用いた小腸病変の施行価意義は高いと思われる．

また，非典型病変に関して腸管BDとSUを比較した検討では，食道，小腸ともにSUへの潰瘍病変合併頻度は少なく ^{33），35），37），44），45）}，両者の鑑別においても非典型病変の評価は重要と考える．

４）病理組織所見

腸管BD潰瘍病変は病理組織学的に非特異的炎症による多様な病変を呈しうるが，深掘れ潰瘍の内面を滲出壊死層，肉芽組織層，線維組織層が取り巻くのが典型像である．病変部粘膜には特異的所見はなく，生検診断は困難とされる ^22）．BD潰瘍はCDと比し炎症細胞浸潤や繊維化が軽度であるため穿孔が多いと考えられている．また，腸管BDの回腸における娘潰瘍は約60％が腸間膜付着対側に存在するが，腸間膜付着側にも約30％に認められ，一定の傾向を示さない．SUにおいてもこれらの病理学的所見は同様の傾向と報告されている ^{46），47）}．

５）腸管BDの治療

腸管BDの治療には5-ASAやSASP，栄養療法，ステロイド，シクロスポリンなどの免疫抑制剤や免疫調整剤などが挙げられるが，エビデンスレベルの高い治療は存在しない ^23）．本邦では腸管BDコンセンサス・ステートメントが作成され，治療の方向性が提示されている ^22）．コルヒチンは口腔内アフタや皮膚病変，眼病変などのBD症候に対して使用されるが，腸管BDに対する効果は不明であり，単独使用は推奨されていない ^48）．近年，抗TNF-α抗体療法の有効性に関して多くの報告がなされ ^{49），50）}，腸管BDコンセンサス・ステートメントにおいても標準治療とされている（Figure 1）．本邦における前向き試験では，アダリムマブとインフリキシマブは臨床症状，内視鏡所見ともに有効性が確認されている ^51）．治療目標については，コンセンサス・ステートメントおいて臨床症状の改善とCRPの陰性化が目標と記されている．抗TNF-α抗体療法による高い粘膜治癒率の報告もみられるものの ^52），有効性と安全性に関する十分なエビデンスは存在しないため，副作用発現に留意しながら適正な使用を心がけるべきである．

６）単純性潰瘍（SU）

1979年（昭和54年），武藤はCruveilhierの報告 ^53）にはじまる“simple ulcer”の病態を歴史的に検証し，原因不明で病理学的に非特異的とされる様々な小腸・大腸潰瘍と区別して取り扱うことを目的に，狭義の“simple ulcer”を「回盲部に限局し多くは単発性の慢性打ち抜き潰瘍」とすることを提案した ^54）．また渡辺らは単純性潰瘍を“境界明瞭な円形ないし卵円形で，下掘れ傾向が強く，回盲弁上ないしその近傍に好発し組織学的には慢性活動性の非特異性炎症所見を示すUl-Ⅳの潰瘍”と提唱した ^55）．腸管BDの典型的病変との形態学的な鑑別は困難であり，BD症候を伴わない回盲部潰瘍がSUと診断される（Figure 3）．厚労省の診断基準では，BD基準を満たさない症例は「BD疑い」と診断されSUの規定はないが，腸管BD病診療コンセンサス・ステートメントにおいては「BD診断基準を満たさない場合はSUと呼ぶ」と規定されている．一方，経過中に腸管BD疑いから不全型に移行する症例が存在すること ^{33），56）}や，口腔内アフタ合併SUの病態が完全型・不全型BDに類似すること ^{33），45）}などの報告もあり，BD疑い症例とSUの異同はさらなる検討が必要である．

Figure 3　

単純性潰瘍（simple ulcer）．

回腸終末部の打ち抜き潰瘍．

口腔内アフタ等のBehçet’s disease症候を伴わず，単純性潰瘍（simple ulcer）と診断した．

７）Trisomy 8（８番染色体異常）関連多発小腸潰瘍

BDとMDSや再生不良性貧血などの骨髄不全症が合併することが知られている ^{57）～60）}．特に，近年，MDSとBDの合併症例において消化管病変や血栓症を高率に合併することや８番染色体異常（trisomy 8）が認められることが報告されている ^{61）～64）}．trisomy 8は元々MDS患者の５～16％に認められる ^{65）～67）}が，BD合併例においては高率（54～87％）に認められると報告されている ^{57），62），68）}．Kimuraらは46名のMDS症例を解析し，trisomy 8を有するMDS患者８名のうち３名に消化管潰瘍が認められたが，trisomy 8陰性患者では消化管病変が認められなかったと報告している ^69）．また，韓国と中国からの報告ではtrisomy 8を有するBD患者の62.5～71.4％に消化管病変が認められていると報告されている ^{57），70）}．trisomy 8を伴うMDSとBD合併の機序に関しては未だ不明な点が多い．trisomy 8陽性MDS患者のCD34細胞においてTGF-βやIL-6，IL-7受容体，IL-10など免疫や炎症にかかわるサイトカイン発現が亢進していること ^71）や，BDとMDS合併症例において活動期に活性酸素種の産生がみられたこと ^72）などの報告がある．

本症における消化管病変は，腸管BDの典型である回盲部潰瘍の深掘れ潰瘍を伴わず，回腸～空腸に多発する打ち抜き様潰瘍の報告が多く ^73），SUやBD合併消化管病変の範疇となる症例が多くみられる ^74）．当科で経験した症例は，trisomy 8を伴う再生不良性貧血患者の空腸～回腸に大小の打ち抜き潰瘍が多発したが，BD症候は認められず，腸管BDの診断基準は満たさなかった（Figure 4）．治療に関しては，5-ASA，ステロイド，抗TNFα抗体療法が奏効した報告もみられるが ^{75），76）}，治療抵抗性を示し，手術や死亡に至った症例報告も多い ^77）．また，骨髄移植やアザシチジン療法などのMDS治療が消化管潰瘍性病変にも効果を示した報告もみられる ^{78），79）}．腸管BDとMDSの合併症例は予後不良のものも多く，治療方針も通常のBDとは異なるため，BD類似の多発消化管潰瘍に汎血球減少を合併した際には，薬剤性血球減少の他，MDSなどの骨髄不全症を念頭にした精査が重要である．

Figure 4　

trisomy 8関連腸炎．

a：回腸終末部の打ち抜き潰瘍．

b：下部回腸回盲部切除標本．下部回腸に打ち抜き潰瘍が多発していた．Behçetʼs disease症候は伴わずsimple ulcerと診断した．

c：病理組織像．Ul-Ⅲの深掘れ・下掘れ潰瘍．

d：骨髄生検では低形成骨髄所見でありMDSよりも再生不良性貧血が疑われた．

e：染色体検査にてtrisomy 8が認められた．

Ⅲ　非特異性多発小腸潰瘍症（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene：CEAS）

１）疾患概念

非特異性多発小腸潰瘍症は，若年時に発症する原因不明の慢性小腸潰瘍症として1960年代に岡部 ^80）・崎村 ^81）により提唱された疾患概念である．その後，八尾により慢性出血性小腸潰瘍症（chronic hemorrhagic ulcers of the small intestine；CHUSI） ^{82），83）}，Matsumotoらによりchronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine（CNSU） ^84）という名称が用いられたが，2015年，Umenoらにより，本症の原因がプロスタグランジン輸送体をコードするSLCO2A1遺伝子の変異による劣勢遺伝性疾患であることが解明され，本症の英語疾患名がchronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene（CEAS）と統一された ^85）．さらには本症の病態が細胞内プロスタグランジンの利用障害であることから，「プロスタグランジン（PG）関連腸症」という新しい概念も提唱されている ^86）．

CEASは厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患等克服研究事業）「腸管希少難病群の疫学，病態，診断，治療の相同性と相違性からみた包括的研究（日比班）」研究班による全国実態調査で有病者が150～200例と推測され ^87），診断基準（Table 3）策定を経て2015年に指定難病医療費助成制度の対象疾患に追加された．

Table 3　

非特異性多発性小腸潰瘍症　診断基準．

２）CEASの臨床像

2015年に報告された厚生労働省研究班の検討では，慢性的な貧血と低蛋白血症による顔面蒼白，易疲労感，浮腫，第二次性徴を含めた成長障害，女性では無月経が特徴とされている．また，梅野らは厚労省の診断基準を満たし，さらにSLCO2A1遺伝子変異が確認された45例において臨床像を詳細に検証している ^{88），89）}．男女比は１：2.5と女性が多く，若年発症とされていたが，実際は１～69歳（中央値17歳）と幅広く，血族結婚は29％，家族内発症が22％に確認された．貧血は必発であり，腹痛（40％），浮腫（25％）が認められるが，下痢や顕血便は少ない．血液検査ではCRPは比較的低値であり，低蛋白血症が認められた．本症に特異的なバイオマーカーは同定されていなかったが，最近，MatsunoらによりCEAS患者においてプロスタグランジンE-尿中主要代謝物（Prostaglandin E-major urinary metabolite：PGE-MUM）がCD患者よりも有意に高値であることが明らかにされており，PGE-MUMがCEASの診断バイオマーカーとして有用である可能性が示された ^90）．

３）消化管病変の特徴

CEASの消化管病変は中部・下部回腸に多発し，終末回腸には病変が存在しない点がCDやBDと大きく異なる．回腸以外にも，胃，十二指腸，空腸にも病変が認められ，上部消化管内視鏡検査でもCEASに遭遇する可能性がある．小腸の典型的形態は，境界明瞭で浅く平坦な地図状・テープ状潰瘍が，非対称性に緩やかに屈曲しながら輪走，斜走する（Figure 5） ^91）．曲線を描いた潰瘍（simple curved ulcer）が癒合し（fused curved ulcer），正常粘膜が島状に取り残されたisland of normal mucosa（INM）と呼ばれる形態を呈する ^{83），92）}．小腸内視鏡検査で評価可能な所見としては，近接多発する浅い横走・斜走潰瘍および瘢痕性狭窄，偽憩室が挙げられる．潰瘍周囲の介在粘膜は正常所見を呈し，通常反応性隆起や炎症性ポリープは伴わない．中心静脈栄養療法後には潰瘍は著明な治癒傾向を示し，螺旋状に横走・斜走する潰瘍瘢痕や偽憩室がみられる ^93）．CEでも特徴的な形態の潰瘍が描出されることがあるが，狭窄による滞留の可能性があり，CEASが疑われる症例に対してはパテンシーカプセルによる開通性の確認が必要である．小腸X線造影所見では，変形，潰瘍，狭窄の所見が認められる．非対称性で大小の彎入などの変形が近接多発する．潰瘍は平滑で浅いため二重造影法よりも圧迫法が有用であり，片側性の幅広い潰瘍，境界鮮鋭で輪走する潰瘍，癒合し枝分かれする潰瘍が特徴的所見である ^92）．

Figure 5　

非特異性多発性小腸潰瘍症/ chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene（CEAS）．

a，b：経口的DBE所見．中部小腸に軽度の狭小化を伴う浅い輪状の開放性潰瘍（a）や全周性の帯状の開放性潰瘍（b）を認める．

c：ゾンデ法小腸X線造影所見．中部小腸に腸管の短い狭小化（赤矢印）と辺縁硬化像を伴った帯状潰瘍（黄矢印）を認める．

※胃と腸 2016；51：1069-76より転載．

2016年に日本医療研究開発機構委託研究費難治性疾患実用化研究事業「難治性小腸潰瘍の診断法確立と病態解明に基づいた治療法探索（松本班）」研究班により画像診断アトラスが作成され ^93），CEASの臨床像と典型的で美麗な画像所見が多数紹介されている．厚労省「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班ホームページ（ http://www.ibdjapan.org/）からも閲覧可能であり参照されたい．

４）病理組織所見

潰瘍の大多数は浅く粘膜層または粘膜下層に限局し（Ul-Ⅰ～Ul-Ⅱ），潰瘍底にはリンパ球や形質細胞の軽度浸潤，線維芽細胞の増殖と毛細血管の増生と拡張がみられる．介在粘膜は正常所見である．腸間膜付着部との位置関係は一定の傾向は示さないとされる ^94）．

近年，YamaguchiらはCEASとCD症例の手術検体を用いた病理組織学的検討を行い，CD症例ではSLCO2A1が血管内皮細胞に強く発現していたが，CEAS症例では２/３の症例で陰性を示したことを報告した．陽性を示した症例は不完全なSLCO2A1蛋白に反応した偽陽性と考えられている ^95）．また，Yanaiらは胃十二指腸粘膜生検の免疫組織化学法を用いた検討により，CEAS症例はCD症例に比し，SLCO2A1蛋白発現が著しく低いことを報告している ^96）．SLCO2A1蛋白発現はCEASとCDの鑑別診断にPGE-MUMと共に有効な検査方法として期待される．

５）鑑別疾患

CEASとの鑑別を要する小腸多発性潰瘍疾患として，結核，CD，腸管BD/SU，薬剤性腸炎が挙げられる．結核においては組織学的に乾酪性肉芽腫や結核菌が確認されることや萎縮瘢痕帯の存在，IGRAの確認などが重要である．CDは回盲部に後発すること，介在粘膜に敷石像や炎症性ポリープが認められること，腸間膜付着側に縦走潰瘍が生じること，組織学的に類上皮非乾酪性肉芽腫が確認されることでCEASとの鑑別が可能である．腸管BD/SUでは回盲部に打ち抜き様潰瘍を呈するが，CEASは回腸終末部には病変をきたさない点が異なる．薬剤性腸炎として最も注意が必要なのはNSAIDs潰瘍である．本症はCOX阻害による腸管粘膜のPG減少をきたすことが要因であるため，粘膜障害の発生機序的にもCEASに類似した病態（PG関連腸症）と言える．NSAIDs服用者の50％以上に小腸潰瘍が認められることが明らかとなっており，空腸よりも回腸に多く認められる ^97）．内視鏡所見の特徴としては，輪状潰瘍や縦走潰瘍，膜様狭窄（Figure 6）が有名であるが，微小な粘膜欠損や小潰瘍など多彩な形態の病変が観察される．背景粘膜はCEAS同様，正常粘膜所見で炎症性ポリープなどは伴わない．組織学的にはアポトーシス小体が特徴的とされる ^98）．形態学的にはCEASと類似するため，NSAIDsの使用歴の聴収と，使用中止による病変の改善が確認されることが両者の鑑別に重要である．

Figure 6　

NSAIDs潰瘍．

経肛門的DBE所見．回腸に軽度の狭小化を伴う浅い輪状の開放性潰瘍を認める．

本症例はジクロフェナク常用者でありNSAIDs潰瘍と診断した．服薬中止により潰瘍は瘢痕化した．

６）腸管外徴候

CEASの原因遺伝子であるSLCO2A1は肥厚性皮膚骨膜症の原因遺伝子としても知られている．同症は太鼓ばち状指，長管骨の骨膜性肥厚，皮膚肥厚を３主徴とし ^99），Umenoらの検討ではCEAS患者の30％にいずれかの症候が認められている．また，これらの徴候は男性に多く認められており，３徴候すべてが揃った患者はすべて男性であった．一方，腸管病変（CEAS）は男性よりも女性に多く，同じSLCO2A1遺伝子異常に起因する疾患であっても，性別にかかわる何らかの因子が疾患表現型に影響している可能性が考えられている ^89）．

７）治療

本症に対する有効な治療は確立されておらず，副腎皮質ステロイド，アミノサリチル酸製剤，免疫調整剤，Infliximabなどは無効である．中心静脈栄養療法は潰瘍治癒に効果が認められ，経腸栄養療法も貧血や低蛋白血症改善に寄与する．しかし，経口摂取を再開されると再燃し，貧血や栄養状態改善といった対症的な治療が中心となる．狭窄に対する外科的切除は早期に再発するため可能な限り回避することが推奨され，潰瘍が浅く膜様狭窄をきたすことが多いことからもバルーン内視鏡を用いたバルーン拡張術が有効と考えられる ^92）．

Ⅳ　FMF遺伝子関連腸炎

１）疾患概念

FMFは周期性発熱と漿膜炎を主徴とする自己炎症性疾患（自然免疫異常）である ^100）．ユダヤ系の民族を中心にアルメニア，トルコ，アラブ人など地中海沿岸地域を起源とする民族に多くみられる常染色体劣性遺伝病であり，1997年にFMFの責任遺伝子としてMEFV（Mediterranean fever）遺伝子が同定され ^{101），102）}，さらにその遺伝子産物はpyrinと命名された．pyrinは好中球や単球，樹状細胞，線維芽細胞などに発現しており，インフラマソームと呼ばれる細胞質内蛋白複合体内のcaspase活性を制御することで ^103），IL-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン産生を抑制する．FMFはMEFV遺伝子変異に伴うpyrinの機能障害に伴うIL-1β，IL-18の産生亢進が病態の中心と考えられている ^104）．

近年，FMF患者にIBD様の腸管病変を認めた症例や，治療抵抗性の腸炎にMEFV遺伝子異常が認められた症例の報告が増加しており，IBDUと診断されている患者の中に本疾患が含まれている可能性が示唆されている．現在，本邦において厚生労働省「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」の課題のひとつとして，「家族性地中海熱遺伝子関連腸炎診断法の確立」（研究代表者札幌医科大学消化器内科学講座教授仲瀬裕志）研究班により，FMF・MEFV遺伝子変異と消化管病変との関連に関する研究が進められている．

２）FMFの臨床症状と診断

FMFは発熱と漿膜炎・滑膜炎が代表的な症状であり，検査所見としてはCRPや血清アミロイドA（SAA）の上昇，赤沈の亢進などの炎症反応が認められるが，FMFに特異的な検査はない．炎症が遷延する場合には二次性アミロイドーシスの合併が予後に大きく影響する．FMFの診断基準として海外ではTel-Hashomer criteria ^105）が用いられることが多く，症状により典型例と非典型例（不完全型）に分類されている．しかし，FMFは浸透率が高くなく，本邦においては約４割が非典型的な臨床症状を示し，MEFV遺伝子に疾患関連変異が認められない症例も認められる．2009年に行われた全国調査においては本邦のFMF症例は発症年齢が18.2±14.3歳と海外より高く，腹痛（腹膜炎症状）は65.8％，アミロイドーシス合併が3.1％と海外より少ないことが報告された ^106）．このような状況を踏まえ，2015年に厚生労働省「自己炎症性疾患とその類縁疾患の診断基準，重症度分類，診療ガイドライン確立に関する研究」班により診断基準（Table 4）が公表された．すなわち，必須項目として12～72時間持続する38℃以上の発熱を繰り返し，炎症検査所見の著明な上昇が認められ，補助項目として漿膜炎症状やコルヒチンの効果が認められることでFMFと診断される．さらに，同研究班によりMEFV遺伝子解析の結果とコルヒチンへの反応性を加味したフローチャートも作成されている ^107）．

Table 4　

家族性地中海熱（FMF） 診断基準（「自己炎症性疾患とその類縁疾患の診断基準，重症度分類，診療ガイドライン確立に関する研究」研究班）．

３）FMFの消化管病変

近年，本邦においてFMFの消化管病変に関する症例報告が増えており，CDやUC疑診例やIBDUの診断経過中に，MEFV遺伝子変異の確認やコルヒチンの著効などによりFMFの診断に至った症例報告が多くみられる．十二指腸病変としては，発赤・びらん，浮腫状結節粘膜，多発結節 ^108），空腸・回腸では，びらん，充血，浮腫 ^109），周囲に白色の裾状変化を伴う花弁状発赤 ^110），回腸終末部の浅い潰瘍 ^{111）～113）}，大腸においては，盲腸の区域性UC様のびらん・血管透見性低下 ^114），上行結腸の多発潰瘍 ^112），右側結腸のCD類似の偽ポリポージス ^115），盲腸からS状結腸にかけてのUC様びまん性発赤・顆粒状粘膜（Figure 7） ^{116），117）}など小腸・大腸の多彩な内視鏡所見が示されている．また，FMF患者の回盲部に円形の深掘れ潰瘍を生じ，SUとの合併と考えられた症例も報告されている ^118）．さらにコルヒチン反応性のIBDU患者22人の検討において，全例にびらんや潰瘍などの大腸病変が確認され，その特徴として主座が右側大腸，rectal sparing，UC-like病変であることが報告された ^119）．また，65％にアフタや潰瘍などの小腸病変が存在することが明らかにされた ^120）．

Figure 7　

家族性地中海熱遺伝子関連腸炎．

a：盲腸は軽度浮腫状で，血管透見性は消失しており，びまん性に発赤が散在していた．

b：盲腸のインジゴカルミン撒布像．

c：横行結腸も軽度浮腫状で粘液が付着しており，血管透見性はみられず，ところどころに潰瘍とびらんを認めた．

d：下行結腸も軽度浮腫状で，粘膜は顆粒状であり，血管透見性は消失していた．

e：直腸にはアフタはみられず，血管透見性もほぼ保たれていた．

※胃と腸 2015；50：943-9.より転載．

トルコからはFMFの消化管内視鏡検査所見に関する複数症例での検討が散見される．Demirら ^121）は41人のFMF患者に上・下部消化管内視鏡検査と十二指腸・回腸終末部からの生検，CEを施行し，有意な大腸病変は皆無であり，CEにおいて44％に小腸びらん・潰瘍病変，29％に浮腫が認められた．Gurkanら ^122）は嘔吐や下痢を有する11人のFMF患者にCSを施行した結果，全例に大腸病変を認め，粘膜のうっ血や潰瘍，アフタが認められている．また，Aginら ^123）は腹痛や吐気，下痢などに対し上下部消化管内視鏡検査を受けた28人のFMF患者を遡及的に検討し，50％（14/28人）に前庭部胃炎，12％（２/16人）に回腸終末部の潰瘍が認められた．このようにFMF患者においては比較的高い割合で消化管病変の合併が報告されているが，その特徴は必ずしも一致していない．FMF患者には二次性アミロイドーシスの合併も多いため，これらの報告の中にも腸管アミロイドーシスの病変が含まれている可能性も否定できず，またMEFV遺伝子変異のvariationや人種差などの影響も考えられ，本邦におけるFMF関連腸炎の実態については厚労省研究班の調査結果が待たれる．

４）FMF遺伝子関連腸炎の治療

FMFではコルヒチンが有効であり，90％以上に効果が認められる ^124）．典型例へのコルヒチンの有用性は無作為化比較試験で証明されており，発熱発作予防にも合併症予防にも第一選択薬とされている ^125）．先述の研究班による調査 ^119）では，FMF関連腸炎の約２/３が非典型例と報告され，治療に関するエビデンスレベルの高い報告は存在しないが，上記報告の多くでコルヒチンの有効性が認められており，消化管病変を有するFMFに対しても第一選択としてはコルヒチンが推奨される．ただし，コルヒチンには下痢などの胃腸症状の副作用が出現しやすいため，少量投与から開始することが推奨される．コルヒチン抵抗性のFMFに対しては，近年抗IL-1βモノクローナル抗体であるカナキヌマブが保険承認されており，コルヒチン不応のFMF関連腸炎症例に対し有効であった症例も報告されている ^120）．この他，インフリキシマブやエタネルセプト ^{111），113）}を使用した症例の報告もあるが，ガイドラインにおいて抗TNFα製剤の使用は積極的には推奨されていない ^125）．

Ⅴ　おわりに

IBD類縁疾患のうち近年特に注目度の高い疾患として，腸管BD，SU，trisomy 8を伴うMDS，CEAS，FMF遺伝子関連腸炎について概説した．これらの疾患は，消化器画像所見のみでは確定診断に至りにくい疾患群であり，IBDに類似した診断困難症例に遭遇した際に鑑別疾患として想起できるか否かが重要である．診断と治療，さらには予後にも影響するため，希少疾患と言えど疾患に対する十分な認識を要する（Table 5）．

Table 5　

代表的な炎症性腸疾患類縁疾患の特徴．

また，これらの疾患は厚労省の難治性疾患政策研究事業『難治性炎症性腸管障害に関する調査研究』の研究課題として現在全国規模の研究が進められており，今後さらなる病態解明と診断・治療に関する知見の発展が期待される．

謝　辞

本原稿執筆にあたり，症例画像をお貸し頂いた福岡大学消化器内科平井郁仁先生，福岡大学筑紫病院消化器内科安川重義先生に深謝いたします．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

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