A CASE OF COLON MIXED ADENONEUROENDOCRINE CARCINOMA PRESENTING WITH HEMATOCHEZIA: REPORT OF A CASE

要旨

症例は79歳，男性．血便，意識障害で当院緊急入院，出血性ショックの診断で下部消化管内視鏡検査を施行した．上行結腸に腫瘤性病変を認め同部位より出血を認めた．診断，止血治療目的に内視鏡的粘膜切除術（以下EMR）を施行したところ，病理学組織学的所見でmixed adenoneuroendocrine carcinoma（以下MANEC）と診断された．腫瘍は固有筋層まで浸潤しており追加切除で腹腔鏡下回盲部切除術（D3郭清）を施行した．（pT2 pN1 M0 stageⅢa）の診断で，術後補助化学療法としてXELOXを８コース施行，術後無再発で経過観察中である．大腸MANECは早期にリンパ節転移，遠隔転移を認めるなど予後不良な疾患で，集学的治療に抵抗性があるとされている．今回出血を契機に発見された大腸MANECの１例を報告する．

Ⅰ　緒　　言

大腸MANECは稀な疾患で，2010年のWHO分類以降，腺癌と神経内分泌癌の両成分を有する腫瘍のうち，いずれも30％以上を占めるものと定義されている ^1）．術前診断は困難であり，集学的治療にも抵抗性がある予後不良な疾患とされており診断，治療に難渋する疾患である．今回われわれは出血を契機に発見された大腸MANECの１例を経験したので報告する．

Ⅱ　症　　例

症例：79歳，男性．

主訴：血便，意識障害．

現病歴：上記主訴により当院当科緊急入院となり，出血性ショックの診断で下部消化管内視鏡検査を施行した．上行結腸に２cm大のIsp病変を認め，同部位より出血を来していた．診断，止血治療目的にEMR施行したところ，MANECと診断された．腫瘍が固有筋層まで浸潤していたため後日追加切除目的で手術施行となった．

既往歴，併存疾患：なし．

常用薬：抗血小板薬，抗凝固薬の内服なし．

初診時現症：体温36.5℃，血圧70/65mmHg，脈拍96回/分．腹部は平坦で軟．肛門鏡検査では，出血により観察不良であった．

血液学，生化学所見：Hb 7.1g/dl，その他腫瘍マーカーを含め異常所見なし．

下部消化管内視鏡検査所見：上行結腸に２cm大のIsp病変を認め同部位より出血を来していた．non-lifting sigh陰性で，周囲の正常粘膜の伸展不良なく，腫瘍の緊満感にも乏しかった．ただし基部において襞の引き連れを認めた（Figure 1-a，b）．NBIで腫瘍表面はJNET2Aで，腫瘍基部には血管の拡張と蛇行が見られたが，正常構造であった（Figure 1-c）．

Figure 1　

内視鏡所見．

a：上行結腸に２cm大のⅠsp病変を認め出血を認めた．

b：non-lifting sigh陰性で腫瘍の緊満感にも乏しかった．ただし基部において襞の引き連れを認めた．

c：NBIでは腫瘍表面はJNET2A，基部は正常構造だった．

PET-CT検査所見：上行結腸に憩室を散見するが，消化管に明らかな壁肥厚や腫瘤を認めなかった．周囲への浸潤，明らかなリンパ節転移，遠隔転移も指摘されなかった．

病理組織学的検査所見：内視鏡像，ルーペ像では腫瘍基部を境に腺癌成分，神経内分泌癌成分がそれぞれ領域をもって混在していた．腫瘍は固有筋層まで到達しており，垂直断端陽性であった（Figure 2-a～c）．腺癌成分，神経内分泌癌成分は同一病巣に存在しており，連続切片でも両成分は独立ではなく混在していることが確認できた（Figure 3-a，b）．免疫組織学的染色では，腺癌成分ではCK20（＋），chromogranin A（－），synaptophysin（－），CD56（－），神経内分泌癌成分ではCK20（－），chromogranin A（－），synaptophysin（＋），CD56（＋），Ki-67 40％であった．

Figure 2　

内視鏡像，ルーペ像の対比．

a，b：黒矢印を境界として腺癌成分（青矢印），神経内分泌成分（赤矢印）に分かれていた．

c：切除断端は陽性であった（黒矢印）（synaptophysin染色）．

Figure 3　

病理組織学所見．

a：腺癌成分（青矢印）と神経内分泌成分（赤矢印）は同一病巣に存在していた（HE染色×200）．

b：連続切片でも両成分は混在していた（synaptophysin染色×100）．

手術所見：腫瘍は周囲組織との癒着はなく，浸潤所見もなかった．吻合は機能的端々吻合で行った．手術時間は３時間50分，出血量は少量であった．

追加切除後病理組織学的所見：上行結腸にEMR後の瘢痕を認め粘膜側に腫瘍はなかったが，漿膜下に神経内分泌成分の孤在性の腫瘍を呈していた．リンパ節転移も認め，転移局所は神経内分泌成分であった．断端は陰性であった（Figure 4-a，b）．

Figure 4　

追加切除後病理組織学所見．

a：上行結腸にEMR後の瘢痕を認め（青矢印），リンパ節転移を認めた（赤矢印）．

b：転移局所は神経内分泌成分であった（黒矢印）（HE染色×100）．

経過：病理組織学的所見で（pT2 pN1 M0 stageⅢa）の診断で，術後補助化学療法としてXELOXを８コース施行し，術後１年経過した現在，無再発で経過観察中である．

Ⅲ　考　　察

大腸MANECは従来神経内分泌癌に分類されていたが，2010年のWHO分類において腺癌と神経内分泌癌の両成分を有する腫瘍のうち，いずれも30％以上を占めるものと定義された ^1）．神経内分泌癌はWHO分類において，核分裂数とKi67 indexによって分類され，Ki67 indexが20％を超えるものを高悪性度としており，MANECも同様の分類とされる ^2）．MANECは症例の蓄積が未だ不十分なため，疾患概念としてMANECは神経内分泌癌と同等とされている ^3）．

本症例は病理組織学的所見より，腺癌と神経内分泌癌成分がそれぞれ50％を占めており，神経内分泌癌成分ではKi67 indexが40％であったことからMANECの診断として矛盾せず，高悪性度の分類に属するものであった．

MANECの発生頻度は原発性大腸癌の0.2％程度で ^4），発生部位では本症例の上行結腸は，全体の10～20％で，その50％以上が直腸に存在するといわれており ^5），原発病変としては，比較的稀であった．

MANECの本邦報告例では，2010年のWHO分類の診断基準に沿って，2016年に今泉ら ^6）が34例，浅原ら ^7）が38例，2017年に御井ら ^8）が16例の検討を行っている．それらの検討では，内視鏡治療で診断された報告例はなくすべて初回手術時の診断であった．検討ではリンパ節転移，肝転移を認める予後不良なケースが多く，本症例はリンパ節転移を認めたものの１つで，遠隔転移はなく診断，止血治療目的に内視鏡治療を先行したことで結果的に比較的早期に発見されたといえる．

MANECには特異的な腫瘍マーカー，臨床的及び画像の特徴的な所見はなく，術前診断としては大腸癌と診断され治療が行われることがほとんどである ^8）．本症例の内視鏡所見では，NBIで腫瘍基部を境に表面はJNET2A，基部では正常構造を呈しており，同じ腫瘍内で異なりをみせていた．MANECの術前診断材料として，今回の内視鏡像のようにMANECと通常の腺癌病変とで，肉眼所見に違いがある可能性がある．

病理組織学的所見では，本症例では免疫染色まで行い，synaptophysin陽性，CD56陽性の診断を受け確定診断に至った．本来HE染色では低分化腺癌や未分化癌と鑑別が困難で診断がつかないことが多く，確定診断には免疫組織学検査が必要になる．MANECではsynaptophysin，CD56が陽性になる傾向があり ^9），今回もそれと一致した．

治療では本症例のように初回に内視鏡治療を施行した報告例はない．今回EMRを先行した経緯としては，診断同様止血治療目的であったこと，内視鏡像としては，non-lifting sigh陰性，周囲の正常粘膜の進展不良はなく，腫瘍の緊満感にも乏しく，NBIでもJNET2Aであり腺腫内癌程度を予想したためであった．基本的には大腸癌に準じた手術になることが大半 ^7），10），腹腔鏡と開腹あるいは拡大郭清の有無が予後に寄与した報告はない．

術後補助化学療法としてXELOX療法を用いたが，補助化学療法含めた薬物療法に関する一定の見解，確立されたレジメンはなく，肺小細胞癌に準じたCPT-11＋CDDP療法や大腸癌に準じたFOLFOXなどのレジメンが使用されることが多い ^{11），12）}．それぞれに長期的生存の報告もある ^8），13）が，一般的には集学的治療に抵抗性である ^{14）～17）}とされており，治療に難渋するケースが多い．

本症例は発症後１年経過し無再発の状況であるが，MANECは急速で高い増殖能をもち，早期に脈管侵襲及び遠隔転移を来す予後不良な疾患だとされている．La Rosaら ^18）はMANECの予後の検討をしていて，１年生存率で10～15％，平均生存期間で６カ月と報告していた．浅原ら ^7）の報告では，生存期間に有意差を認めるものとして，腫瘍径及びリンパ節転移の有無だとしている．早期にリンパ節，遠隔転移するケースが多いことも考慮すると，MANECの生存期間延長のためには早期診断が不可欠である．

本症例は診断，止血治療目的にEMRを施行したことにより結果的に早期に診断が可能であったため，腫瘍径が小さく，リンパ節転移は存在したものの数としては１つであった．しかし，見直し診断で襞の引き連れや基部の表面構造の異常が推測され，止血目的であっても色素内視鏡診断などを追加することで，詳細な診断と，断端陰性での適切な治療が可能となった可能性もある．

Ⅳ　結　　語

出血を契機に発見された大腸mixed adenoneuroendocrine carcinomaの１例を報告した．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献

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