ANTIREFLUX COVERED METAL STENT FOR NONRESECTABLE DISTAL MALIGNANT BILIARY OBSTRUCTION: MULTICENTER RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL

要旨

【背景】非切除中下部悪性胆道閉塞に対する逆流防止弁付き金属ステントは十二指腸胆管逆流を抑制することでステントの開存期間（TRBO，time to recurrent biliary obstruction）を延長することが期待されている．しかし，従来型カバー付き金属ステントに対する優位性は十分に検証されていない．

【方法】漏斗型の逆流防止弁付き金属ステントにより従来型カバー付き金属ステントに対して長いTRBOを得られるかを検証するため，金属ステントを留置されたことのない非切除中下部悪性胆道閉塞患者を対象にした多施設共同無作為化比較試験を実施した．副次評価項目として，RBO（recurrent biliary obstruction）の原因，有害事象，患者生存期間を検証した．

【結果】本邦の11施設において，104例（各群52例）を登録した．TRBOは，逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群で有意差は認めなかった（中間値，251日 vs. 351日；P＝0.11）．胆泥あるいは食物残渣によるRBO率も，逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群で有意差は認めなかった（13％ vs. 9.8％，P＝0.83）．逆流防止弁付き金属ステント群では，従来型カバー付き金属ステント群と比較して逸脱を認めることが多かった（31％ vs. 12％，P＝0.038）．全有害事象率は，20％ vs. 18％であった（P＝0.97）．患者生存期間は有意差を認めなかった（P＝0.26）．

【結論】今回検証した漏斗型の逆流防止弁付き金属ステントの従来型カバー付き金属ステントに対するTRBOの延長効果は認めなかった．この形状の逆流防止弁付き金属ステントを非切除中下部悪性胆道閉塞に対して第一選択で使用するためには，逸脱防止機構を始めとしたさらなる改良が必要である（UMIN-CTR臨床試験登録番号：UMIN000014784）．

Ⅰ　背　　景

内視鏡的金属ステント留置術は，プラスティックステントに対する開存期間の長さから非切除中下部悪性胆道閉塞に対して第一選択で行われている ^{１）～５）}．カバー付き金属ステントは，カバーによってステント内増生を防ぐことで，カバーなし金属ステントに代替し得る治療法として期待されてきた ^{６）～11）}．さらに，カバー付き金属ステントの胆管内での安定性が改善されてきたため，逸脱のリスクが低減されてきた ^10）．このような現況では，胆泥と食物残渣がカバー付き金属ステントのRBO（recurrent biliary obstruction）の原因として大きな割合を占めてきている ^12）．中下部悪性胆道閉塞に対して金属ステントを留置した後は，乳頭括約筋機能が働かなくなり，プラスティックステントの閉塞原因である細菌の定着（バイオフィルム） ^13）以外に十二指腸液や食物残渣などの粗大な十二指腸胆管逆流がRBOの大きな原因となる ^{14）～16）}．

逆流防止弁付き金属ステントは，十二指腸端に逆流防止弁を付加した金属ステントである ^{17）～22）}．各報告で逆流防止弁の形状が異なるが ^23），逆流防止弁付き金属ステントは概してステント閉塞と非ステント閉塞性胆管炎のリスクを従来型の金属ステントに対して低減させることができる可能性が報告されてきた．われわれは，漏斗型の逆流防止弁付き金属ステントが，従来型カバー付き金属ステントが十二指腸胆管逆流で閉塞した症例 ^{24）～26）}においても良好な開存期間が得られる可能性 ^27），また，中下部悪性胆道閉塞症例に対して初回の金属ステントとして安全に使用可能であることを報告した ^28）．これらの結果を踏まえて，逆流防止弁付き金属ステントと従来型カバー付き金属ステントでTRBOを比較する多施設共同無作為化比較試験を実施した．

Ⅱ　方　　法

試験デザイン

本邦11施設で行った無作為化比較試験である．非切除悪性胆道閉塞に対して初回の内視鏡的金属ステント留置術を受ける症例において，逆流防止弁付き金属ステントの従来型カバー付き金属ステントに対する優位性をTRBOの点で検証した．逆流防止弁の効果を純粋に評価するために，対照群として逆流防止弁付き金属ステントと弁以外の構造が同一の従来型カバー付き金属ステントを使用した．副次評価項目として，RBO（recurrent biliary obstruction）の原因，有害事象，患者生存期間を検証した．

各施設のIRB（institutional review board）で承認後に実施した（UMIN-CTR臨床試験登録番号：UMIN000014784）．治療は，全例で文書を使用した説明と同意を行った後に行った．

対象患者

2014年９月から2016年６月まで，胆管金属ステント留置歴のない非切除中下部悪性胆道閉塞患者を登録した．中下部悪性胆道閉塞は左右肝管合流部から２cm以上距離のある悪性胆道閉塞と定義した．逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群に，ウェブシステムにより１：１で施設によって層別化した上で割り付けた．除外基準は，１）肝門部胆管閉塞あるいは主乳頭から遠位側の十二指腸閉塞がある場合，２）術後再建腸管の場合（Billroth-Ⅱ法，Roux-en-Y法，胆管空腸吻合術後），３）performance statusが４．退院後，２-４週毎に外来へ通院し，通院不可能となった場合は電話により死亡あるいは2017年１月31日までフォローした．

逆流防止弁付き金属ステントと従来型カバー付き金属ステント

検証した逆流防止弁付き金属ステントは，従来型のフルカバー金属ステントの十二指腸端に逆流防止弁を付加したものである（Taewoong Medical社製，韓国） ^{27），28）}．対照群として，ステント本体が同一の構造をしている従来型フルカバー金属ステント（Niti-S COMVI胆管ステント，Taewoong Medical社製） ^{29），30）}を使用した．ステント本体は，expanded polytetrafluoroethyleneの膜を２層のナイチノール製のステントが挟み込んだ構造をしている．逆流防止弁は７mm長の漏斗型をしており，形状保持のための５mm長のナイチノールのバーを４本含んだexpanded polytetrafluoroethylene製である（Figure 1）．ステント径は10mmで，試験期間中，逆流防止弁付き金属ステントは60mm長と80mm長が，従来型カバー付き金属ステントは60mm長，70mm長，80mm長が使用可能であった．両ステントとも，試験期間中，本邦で市販されていた．

Figure 1　

逆流防止弁付き金属ステントと従来型カバー付き金属ステント留置後の内視鏡像．

a：逆流防止弁付き金属ステント．

b：従来型カバー付き金属ステント．

留置法は，従来通りに行った ^31）．管腔内超音波を併用した胆道造影で狭窄を評価し，副肝管がないことを確認した．乳頭切開術は術者の判断で施行した ^32）．逆流防止弁付き金属ステントは，金属部分５-10mmが十二指腸に出るように留置した．

評価項目

評価項目は，TOKYO criteriaにより定義した ^{33），34）}．TRBOは金属ステント留置からRBO（閉塞あるいは逸脱）までの期間とした．経過観察が不可能となった場合やRBOを発症せず死亡した場合は，それぞれ最終経過観察時あるいは死亡時に打ち切りとした．有害事象とその重症度は，米国消化器内視鏡学会のガイドラインにより定義した ^35）．

統計学解析

主要仮説検定は，逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群で，TRBOをKaplan-Meier法で推定し比較することで行った．胆道ドレナージが全く行えなかった症例では，TRBOが評価不可能であること，超音波内視鏡下胆道ドレナージや経的ドレナージや外科的胆道ドレナージ症例ではRBOや有害事象の特性が大きく異なることから，本試験での研究は，per-protocol解析を行った ^34）．留置６カ月時の非RBO率が両群で20％異なる（具体的に，逆流防止弁付き金属ステント65％ vs. 従来型カバー付き金属ステント45％）と仮定し，36カ月の患者登録期間と12カ月の経過観察期間を設け，両側αレベル0.05，検出力0.80を設定し，98例が必要と推定した．追跡不能となる症例を考慮し，合計104例（各群52例）の登録を予定した．

名義変数はχ２乗検定かフィッシャーの正確検定で比較し，連続変数はウィルコクソンの順位和検定で比較した．TRBOと患者生存期間はカプラン・マイヤー法で推定し，ログランク検定で比較した．なお，患者生存期間は，intention-to-treatに基づいて推定した ^34）．逆流防止弁付き金属ステント群の従来型カバー付き金属ステント群に対するRBOのハザード比を推定するために，コックスの比例ハザード回帰モデルを使用した．群間の比例ハザード性の仮定の検証に，Schoenfeldの残差プロットを使用し，逸脱を認めなかった（P＝0.48）．両側P値0.05未満を統計学的有意差と定義した．すべての統計学的検定は，Rソフトウェア（バージョン3.3.1）とパッケージsurvivalで行った．

Ⅲ　結　　果

1.8年の期間中，予定通りの104例（各群52例）を登録した（Table 1，Figure 2）．膵癌が悪性胆道閉塞の原因の大部分を占めていた．従来型カバー付き金属ステント群に対して，逆流防止弁付き金属ステント群では，年齢が若く，総ビリルビン値が高く，化学療法を受けている傾向にあった．これらの傾向は，per-protocol populationsでも認めた（Table S1（電子付録））．金属ステントが留置されなかった症例を除外して，逆流防止弁付き金属ステント群45例（87％），従来型カバー付き金属ステント群51例（98％）を解析した（P＝0.060，Figure 2）．フォローアップが途絶えてしまった症例はなかった．

Table 1　

逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群の患者背景．

Figure 2　

症例の登録，割り付け，経過観察のフローチャート．

乳頭切開術は，逆流防止弁付き金属ステント群34例（76％），従来型カバー付き金属ステント群41例（80％）で施行した．逆流防止弁付き金属ステント群では，60mm長のステントが17例（38％）で，80mm長のステントが28例（62％）で使用された．従来型カバー付き金属ステント群では，60mm長，70mm長，80mm長がそれぞれ，13例（25％），５例（9.8％），33例（65％）で使用された．

逆流防止弁付き金属ステント群では，従来型カバー付き金属ステントに比較して，TRBOの延長を認めなかった（P＝0.11，Figure 3）．TRBO中央値は，逆流防止弁付き金属ステント群で251日（4分位範囲，127-450日），従来型カバー付き金属ステント群で351日（4分位範囲，187日-75％は到達せず）であった．RBO非発症率は，逆流防止弁付き金属ステント群で，3カ月時90％，６カ月時67％，12カ月時25％であり，従来型カバー付き金属ステント群で，３カ月時87％，６カ月時76％，12カ月時47％であった．逆流防止弁付き金属ステント群の従来型カバー付き金属ステント群に対するRBOのハザード比は，1.71（95％信頼区間，0.88-3.32）であった．全RBO率は，逆流防止弁付き金属ステント群で47％，従来型カバー付き金属ステント群で29％と有意差は認めなかった（Table 2）．胆泥あるいは食物残渣によるRBOはそれぞれ13％と9.8％で認めた（P＝0.83）．逆流防止弁付き金属ステント閉塞を認めた症例では，しばしば胆泥を伴って潰れた逆流防止弁が観察された（Figure 4）．逆流防止弁付き金属ステント群では，従来型カバー付き金属ステント群と比較して，高率にステント逸脱を認めた（31％ vs. 12％，P＝0.038）．逆流防止弁付き金属ステントが逸脱した症例では，遠位側への逸脱を10例（71％），近位側への逸脱を４例（29％）で認めた．中央値231日の経過観察期間中，両群合わせて58例（56％）が死亡した．生存期間中央値は，逆流防止弁付き金属ステント群で429日（４分位範囲，143-621日），従来型カバー付き金属ステント群で265日（４分位範囲，109-549日）であった．

Figure 3　

逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群のtime to recurrent biliary obstructionを比較したカプラン・マイヤー曲線．

Table 2　

逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群におけるrecurrent biliary obstruction.

Figure 4　

閉塞した逆流防止弁付き金属ステントに対する再インターベンション時の内視鏡像．

全有害事象の発生率は，逆流防止弁付き金属ステント群で20％，従来型カバー付き金属ステント群で18％であった（P＝0.97，Table 3，詳細はTable S2（電子付録））．膵炎の発症率と重症率は群間で有意差を認めず，全例保存的治療で改善した．

Table 3　

逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群におけるステント関連有害事象．

Ⅳ　考　　察

今回の多施設共同無作為化比較試験では，非切除中下部悪性胆道閉塞症例において，漏斗型逆流防止弁付き金属ステントの従来型カバー付き金属ステントに対するTRBOの延長効果は認めなかった．現行の漏斗型逆流防止弁の十二指腸胆管逆流防止効果は不十分であり，高い逸脱率が観察された結果であった．このデザインの逆流防止弁付き金属ステントを非切除中下部悪性胆道閉塞症例に対する初回金属ステントと使用するためには，逆流防止弁の改良と効果的な逸脱防止機構の開発が望まれる結果であった．

逆流防止弁付き金属ステントを支持するエビデンスは蓄積されてきている ^{20），22）}．112例を対象に行われた中国の無作為化比較試験では，乳頭型の逆流防止弁付き金属ステントは，金属ステント留置後の胆管炎のリスクを低くするのみでなく，従来型カバーなし金属ステントに対して開存期間の延長効果を有することが示された（13カ月 vs. 10カ月） ^20）．しかし，この試験は，対照群としてカバーなし金属ステントを使用したために，この群のRBOが多くの例で腫瘍のステント内浸潤によりもたらされ，純粋に逆流防止弁の効果を検証したものとは言えなかった．その後に行われた，77例を対象に行われた韓国の無作為化比較試験で，初めて従来型カバー付き金属ステントを対照群として逆流防止弁付き金属ステントが検証された ^22）．この試験では，20mmに及ぶ長い吹き流し型逆流防止弁付き金属ステントが使用され，従来型カバー付き金属ステントに比較して有意に長い開存期間が観察された（14カ月 vs. ７カ月）．金属ステント留置後に経口バリウムを使用して，逆流防止弁付き金属ステント群で十二指腸胆管逆流が防止できることを証明したことも特筆すべき点である．われわれの無作為化比較試験では，逆流防止弁付き金属ステントの従来型カバー付き金属ステントに対する優位性は観察されなかった．Figure 4を参考にすると，使用した逆流防止弁は，長い経過観察期間の間，十二指腸胆管逆流を防止し続ける耐久性を有していないと考えられた．本邦から報告された59例を対象にした後ろ向き観察研究でもわれわれと同様の結果であった ^36）．上述した有望な逆流防止弁付き金属ステントでは閉鎖型かかなり長い逆流防止弁を使用しており ^{20），22）}，より効果的な十二指腸胆管逆流の抑制が達成できたものと考える．一方，今回の逆流防止弁付き金属ステントでは逸脱を高率に認めた．逆流防止弁付加による胆汁の順行圧上昇が原因である可能性も考えたが，数例では近位側へのステント逸脱を認めたため，逆流防止弁付加による金属ステントの十二指腸端の拡張不十分も一因ではないかと推測した．化学療法は腫瘍縮小により金属ステント逸脱のリスクを増加させる可能性がある ^37）．本研究でも，逸脱率の差は化学療法を受けた群でのみ認められたことが，この可能性を示唆する．流防止弁付き金属ステント用の逸脱防止機構（フレア構造やaxial forceの低減化 ^{38）～40）}など）がこれらの状況を打開するために有効かもしれない．今回の試験では，現行の流防止弁付き金属ステントの初回の金属ステントとしての優位性は示されなかったが，十二指腸胆管逆流による金属ステント機能不全のリスクが高い患者群に絞った解析により優位性を示される可能性がある ^{41）～43）}．

今回の試験には，無作為化比較の試験デザイン以外にも特筆すべき長所がある．内視鏡手技は，多くの施設の様々な経験を有する内視鏡医によって行われ，よって結果の一般化可能性は高いと考えられる．これまでに報告された無作為化比較試験と異なり，対照群として逆流防止弁付き金属ステントと同じステント本体を有したカバー付き金属ステントを使用して，逆流防止弁自体の十二指腸胆管逆流防止による開存期間への寄与について検証し得た．ほぼ完全な登録症例の経過観察を行えたことも長所である．

今回の試験には，いくつかの短所がある．ファントムモデルなどを使用した逆流防止弁の機能の臨床前評価が行われていない ^{19），23）}．金属ステント留置を担当した内視鏡医とデータ収集を行った医師に割り付けられた治療群は隠されていなかった．

結論として，今回の多施設共同無作為化比較試験では，非切除中下部悪性胆道閉塞症例において，現行の漏斗型逆流防止弁の付加は，カバー付き金属ステントのTRBOの延長には貢献できないと考えられた．このデザインの逆流防止弁付き金属ステントを非切除中下部悪性胆道閉塞症例に対する初回金属ステントと使用するためには，逸脱防止機構の開発を初めとしたさらなる改良が必要である．

謝　辞

本研究のデータ収集につきまして，多くの先生方に御協力を頂きました．御礼申し上げます．石垣和祥先生，武田剛志先生，齋藤圭先生，渡邉健雄先生，内野里枝先生，高原楠昊先生，多田稔先生（東京大学大学院医学系研究科 消化器内科），奥野充先生（岐阜大学大学院医学系研究科 第一内科），白田龍之介先生，野口賢作先生（日本赤十字社医療センター 消化器内科），秋山大先生（JR東京総合病院 消化器内科），岩野博俊先生（埼玉医科大学国際医療センター 消化器内科），毛利大先生（東芝病院 消化器内科），土井晋平先生（帝京大学医学部附属溝口病院 消化器内科）．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：本研究は，公益財団法人内視鏡医学研究振興財団の多施設共同研究助成を受けて実施された．本財団は，研究計画，データ収集と解析，論文発表の決定，論文原稿の準備のいずれにも従事していない．

補足資料

Table S1　逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群の患者背景（per-protocol populations）．

Table S2　逆流防止弁付き金属ステント群と従来型カバー付き金属ステント群におけるステント関連有害事象の重症度と発症までの期間．

文　献

• 1.   Isayama  H,  Yasuda  I,  Ryozawa  S et al. Results of a Japanese multicenter, randomized trial of endoscopic stenting for non-resectable pancreatic head cancer（JM-test）:Covered Wallstent versus DoubleLayer stent. Dig Endosc 2011; 23: 310-5.
• 2.   Walter  D,  van  Boeckel PG,  Groenen  MJ et al. Cost Efficacy of Metal Stents for Palliation of Extrahepatic Bile Duct Obstruction in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2015; 149: 130-8.
• 3.   Schmidt  A,  Riecken  B,  Rische  S et al. Wing-shaped plastic stents vs. self-expandable metal stents for palliative drainage of malignant distal biliary obstruc­tion:a randomized multicenter study. Endoscopy 2015; 47: 430-6.
• 4.   Almadi  MA,  Barkun  A,  Martel  M. Plastic vs. Self-Expandable Metal Stents for Palliation in Malignant Biliary Obstruction:A Series of Meta-Analyses. Am J Gastroenterol 2017; 112: 260-73.
• 5.   Dumonceau  JM,  Tringali  A,  Papanikolaou  IS et al. Endoscopic biliary stenting:indications, choice of stents, and results:European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE）Clinical Guideline-Updated October 2017. Endoscopy 2018; 50: 910-30.
• 6.   Isayama  H,  Komatsu  Y,  Tsujino  T et al. A prospective randomised study of “covered” versus “uncovered” diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction. Gut 2004; 53: 729-34.
• 7.   Nakai  Y,  Isayama  H,  Komatsu  Y et al. Efficacy and safety of the covered Wallstent in patients with distal malignant biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2005; 62: 742-8.
• 8.   Saleem  A,  Leggett  CL,  Murad  MH et al. Meta-analysis of randomized trials comparing the patency of covered and uncovered self-expandable metal stents for palliation of distal malignant bile duct obstruction. Gastrointest Endosc 2011; 74: 321-7. e1-3.
• 9.   Kahaleh  M,  Talreja  JP,  Loren  DE et al. Evaluation of a fully covered self-expanding metal stent with flared ends in malignant biliary obstruction:a multicenter study. J Clin Gastroenterol 2013; 47:e96-100.
• 10.   Kitano  M,  Yamashita  Y,  Tanaka  K et al. Covered self-expandable metal stents with an anti-migration system improve patency duration without increased complications compared with uncovered stents for distal biliary obstruction caused by pancreatic carci­noma:a randomized multicenter trial. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1713-22.
• 11.   Kogure  H,  Ryozawa  S,  Maetani  I et al. A Prospective Multicenter Study of a Fully Covered Metal Stent in Patients with Distal Malignant Biliary Ob­struction:WATCH-2 Study. Dig Dis Sci 2018; 63: 2466-73.
• 12.   Tringali  A,  Hassan  C,  Rota  M et al. Covered vs. uncovered self-expandable metal stents for malignant distal biliary strictures:a systematic review and meta-analysis. Endoscopy 2018; 50: 631-41.
• 13.   Bang  BW,  Jeong  S,  Lee  DH et al. The biodurability of covering materials for metallic stents in a bile flow phantom. Dig Dis Sci 2012; 57: 1056-63.
• 14.   Okamoto  T,  Fujioka  S,  Yanagisawa  S et al. Placement of a metallic stent across the main duodenal papilla may predispose to cholangitis. Gastrointest Endosc 2006; 63: 792-6.
• 15.   Misra  S,  Dwivedi  M. Reflux of duodenal contents and cholangitis in patients undergoing self-expanding metal stent placement. Gastrointest Endosc 2009; 70: 317-21.
• 16.   Wen  F,  Lu  Z,  Mao  X et al. Bridging across the ampulla with metal stents:evidences for intestinal bile reflux. Hepatogastroenterology 2013; 60: 1903-5.
• 17.   Hu  B,  Wang  TT,  Shi  ZM et al. A novel antireflux metal stent for the palliation of biliary malignancies:a pilot feasibility study（with video）. Gastrointest Endosc 2011; 73: 143-8.
• 18.   Lee  KJ,  Chung  MJ,  Park  JY et al. Clinical advantages of a metal stent with an S-shaped anti-reflux valve in malignant biliary obstruction. Dig Endosc 2013; 25: 308-12.
• 19.   Kim  DU,  Kwon  CI,  Kang  DH et al. New antireflux self-expandable metal stent for malignant lower biliary obstruction:in vitro and in vivo preliminary study. Dig Endosc 2013; 25: 60-6.
• 20.   Hu  B,  Wang  TT,  Wu  J et al. Antireflux stents to reduce the risk of cholangitis in patients with malignant biliary strictures:a randomized trial. Endoscopy 2014; 46: 120-6.
• 21.   Hamada  T,  Isayama  H,  Nakai  Y et al. Antireflux metal stent with an antimigration system for distal malignant biliary obstruction:a feasibility pilot study. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2015; 25: 212-7.
• 22.   Lee  YN,  Moon  JH,  Choi  HJ et al. Effectiveness of a newly designed antireflux valve metal stent to reduce duodenobiliary reflux in patients with unresectable distal malignant biliary obstruction:a randomized, controlled pilot study（with videos）. Gastrointest Endosc 2016; 83: 404-12.
• 23.   Kwon  CI,  Moon  JP,  Yun  H et al. Evaluation of valve function in antireflux biliary metal stents. BMC Gastroenterol 2018; 18: 150.
• 24.   Schmassmann  A,  von  Gunten E,  Knuchel  J et al. Wallstents versus plastic stents in malignant biliary obstruction:effects of stent patency of the first and second stent on patient compliance and survival. Am J Gastroenterol 1996; 91: 654-9.
• 25.   Ornellas  LC,  Stefanidis  G,  Chuttani  R et al. Covered Wallstents for palliation of malignant biliary obstruc­tion:primary stent placement versus reintervention. Gastrointest Endosc 2009; 70: 676-83.
• 26.   Togawa  O,  Isayama  H,  Tsujino  T et al. Management of dysfunctional covered self-expandable metallic stents in patients with malignant distal biliary obstruction. J Gastroenterol 2013; 48: 1300-7.
• 27.   Hamada  T,  Isayama  H,  Nakai  Y et al. Novel antireflux covered metal stent for recurrent occlusion of biliary metal stents:a pilot study. Dig Endosc 2014; 26: 264-9.
• 28.   Hamada  T,  Isayama  H,  Nakai  Y et al. Antireflux Metal Stent as a First-Line Metal Stent for Distal Malignant Biliary Obstruction:A Pilot Study. Gut Liver 2017; 11: 142-8.
• 29.   Isayama  H,  Kawabe  T,  Nakai  Y et al. Management of distal malignant biliary obstruction with the ComVi stent, a new covered metallic stent. Surg Endosc 2010; 24: 131-7.
• 30.   Perri  V,  Boskoski  I,  Tringali  A et al. Prospective evaluation of the partially covered nitinol “ComVi” stent for malignant non hilar biliary obstruction. Dig Liver Dis 2013; 45: 305-9.
• 31.   Hamada  T,  Isayama  H,  Nakai  Y et al. Tips and troubleshooting for transpapillary metal stenting for distal malignant biliary obstruction. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2014; 21:E12-8.
• 32.   Hayashi  T,  Kawakami  H,  Osanai  M et al. No benefit of endoscopic sphincterotomy before biliary placement of self-expandable metal stents for unresectable pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1151-8. e2.
• 33.   Isayama  H,  Hamada  T,  Yasuda  I et al. TOKYO criteria 2014 for transpapillary biliary stenting. Dig Endosc 2015; 27: 259-64.
• 34.   Hamada  T,  Nakai  Y,  Isayama  H. TOKYO criteria:Standardized reporting system for endoscopic biliary stent placement. Gastrointest Interv 2018; 7: 46-51.
• 35.   Cotton  PB,  Eisen  GM,  Aabakken  L et al. A lexicon for endoscopic adverse events:report of an ASGE workshop. Gastrointest Endosc 2010; 71: 446-54.
• 36.   Morita  S,  Arai  Y,  Sugawara  S et al. Antireflux Metal Stent for Initial Treatment of Malignant Distal Biliary Obstruction. Gastroenterol Res Pract 2018; 2018: 3805173.
• 37.   Nakai  Y,  Isayama  H,  Mukai  T et al. Impact of anticancer treatment on recurrent obstruction in covered metallic stents for malignant biliary obstruction. J Gastroenterol 2013; 48: 1293-9.
• 38.   Isayama  H,  Mukai  T,  Itoi  T et al. Comparison of partially covered nitinol stents with partially covered stainless stents as a historical control in a multicenter study of distal malignant biliary obstruction:the WATCH study. Gastrointest Endosc 2012; 76: 84-92.
• 39.   Nakai  Y,  Isayama  H,  Kogure  H et al. Risk factors for covered metallic stent migration in patients with distal malignant biliary obstruction due to pancreatic cancer. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: 1744-9.
• 40.   Bordacahar  B,  Perdigao  F,  Leblanc  S et al. Clinical efficacy of anti-migration features in fully covered metallic stents for anastomotic biliary strictures after liver transplantation:comparison of conventional and anti-migration stents. Gastrointest Endosc 2018； 88：655-64.
• 41.   Hamada  T,  Isayama  H,  Nakai  Y et al. Duodenal invasion is a risk factor for the early dysfunction of biliary metal stents in unresectable pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 2011; 74: 548-55.
• 42.   Hamada  T,  Nakai  Y,  Isayama  H et al. Duodenal metal stent placement is a risk factor for biliary metal stent dysfunction:an analysis using a time-dependent covariate. Surg Endosc 2013; 27: 1243-8.
• 43.   Nakai  Y,  Hamada  T,  Isayama  H et al. Endoscopic management of combined malignant biliary and gastric outlet obstruction. Dig Endosc 2017; 29: 16-25.