RELATIONSHIP BETWEEN COLONIC DIVERTICULOSIS AND COLON NEOPLASMS IN JAPANESE PATIENTS

要旨

【背景】大腸憩室症と大腸腫瘍はリスク因子が共通するため，欧米では両者の関連性が報告されている．しかしながら，アジアでは十分に検討されていない．今回，われわれは本邦における大腸腫瘍と大腸憩室症の関連性を多施設研究で評価した．

【方法】2016年１月から2017年12月までの２年間に，３施設で下部消化管内視鏡検査と上部消化管内視鏡検査を受けた5,633人の患者を登録し，大腸腫瘍と大腸憩室の関連性およびリスク因子について調査した．

【結果】大腸憩室症例1,799例（31.9％）（平均年齢70.0歳，男性64.0％）に対して非憩室症例3,834例（66.0歳，男性52.9％）であった．大腸腫瘍の有病率はそれぞれ46.6％と44.2％だった．（P＝0.090）．早期結腸癌の予測因子を検討したところ，年齢（OR 1.02，95％CI 1.01-1.04，P＝0.010），緩下剤（OR 1.76，95％CI 1.17-2.64，P＝0.007），胃腫瘍（OR 2.16，95％CI 1.23-3.81，P＝0.008），および大腸憩室（OR 1.64，95％CI 1.16-2.31，P＝0.005）であった．左側結腸の早期結腸癌は，右側大腸憩室と有意に相関した（RR 2.50，P＝0.001）．

【結論】大腸憩室症を有する患者は，非憩室症例に比して早期大腸癌をより多く認めた．大腸憩室症の存在は，大腸癌を検出する上で，大腸内視鏡検査の重要な指標となる可能性があると考えた．（臨床試験登録：UMIN000038985）

　

本研究プロトコールは，新東京病院，島根県立中央病院，松江赤十字病院の施設内審査委員会で審査および承認された後，大学病院医療ネットワーク臨床試験レジストリ（UMIN 000038985）に登録した．なお，本研究はヘルシンキ宣言に則ったものである．

Ⅰ　緒　　言

大腸癌は世界中で増加しており，年間の新規発症が約140万例，死亡例は約70万人に達している ^1）．また，大腸憩室出血の原因となるアテローム性動脈硬化症および抗血栓薬を服用する高齢者が増加しており ^2）～4），下部消化管出血の診療において，大腸腫瘍だけでなく大腸憩室にも注視することが重要となってきている．大腸腫瘍と大腸憩室の危険因子の多くが共通していることはよく知られており ^4）～7），欧米では，大腸憩室を有する患者で癌を含む大腸腫瘍の有病率が有意に高かったと報告されている ^8）～13）．しかし，その関連性を否定する報告もあり一定の見解が得られていない ^{14）～16）}．興味深いことに，右側結腸の憩室はアジアに多く，一方欧米では左側結腸に憩室が多いのが一般的であるが ^{17）～21）}，この民族性の差異により，大腸腫瘍と大腸憩室の関連性はアジア諸国と欧米の患者とでは異なる可能性が示唆される．しかしながら，アジア諸国における大腸腫瘍と大腸憩室の関連性に関する報告は少ない．Wong ERらは，ブルネイでの有意な正の相関を報告し ^22），Yang Fらは中国人での解析で，女性においてのみ大腸ポリープが大腸憩室の予測因子であると報告した ^23）．一方で，Hong Wらは中国において大腸憩室は大腸腺腫のリスク因子ではないとしており ^24），両者の関連性はアジア諸国でも一定の見解が得られていない．

本邦では食習慣含め生活様式の欧米化が進んでおり，大腸腫瘍や憩室の危険因子となる高脂肪食の摂取および肥満などが増加することが示唆される．大腸癌は男性で高い有病率を示し，女性においても最も死亡率が高い癌となった ^25）．したがって，発癌危険因子の解明は大腸癌のスクリーニングに関して非常に重要となってきている．Cooper GSらは大腸憩室が大腸のすべてのセグメントでinterval cancerと強く関連していることを示し，その存在が大腸癌を検出するための下部消化管内視鏡検査の重要な指標である可能性があると報告した ^26）．本邦でも大腸ポリープの有病率は憩室症例が，非憩室例と比較して有意に高かったとの報告もあるものの ^27），この報告では患者の数が少なく，下部消化管内視鏡検査の抽出例が痔核手術後と直腸出血後のスクリーニング症例であったため，選択的バイアスを有する可能性がある．このように，本邦における大腸腫瘍と大腸憩室の関係性は十分に解明されていないため，今回，多施設による共同研究を企画した．

Ⅱ　対象・方法

2016年１月から2017年12月の２年間に，新東京病院，島根県立中央病院，松江赤十字病院において上部消化管内視鏡検査と下部消化管内視鏡検査の両方を受けた5,633人の患者（男性：3,158名［56.1％］，平均年齢：70.0［15〜97］歳）を抽出した．定期的フォローアップの内視鏡検査および便潜血反応検査陽性，さらに腹痛または不快感，便秘，下痢，出血などの臨床消化器症状のため内視鏡スクリーニングを受けた症例を対象とした．上部消化管内視鏡検査と下部消化管内視鏡検査は２カ月以内に実施されたものを抽出した．なお，今回の検討では毎年少なくとも300例以上の内視鏡を経験している内視鏡医により実施された症例のみを対象としている．

臨床背景因子として，年齢，性別，肥満度（Body mass index，BMI），喫煙，アルコール摂取，定期服用薬（緩下剤，アスピリン，抗血栓薬，スタチン，経口糖尿病薬，ウルソデオキシコール酸），胃癌や腺腫などの胃腫瘍，逆流性食道炎，萎縮性胃炎など上部消化管疾患を評価した．喫煙は，20本/日以上または20年以上の喫煙歴を有りと定義した．アルコール摂取量は，１日あたり20g/日以上または20年以上の飲酒歴と定義した．定期薬は６カ月以上の内服期間を有するものとした．逆流性食道炎はLos Angels分類のグレードA，B，C，またはDと定義した ^28）．萎縮性胃炎は，木村-竹本分類のO-Ⅰ，O-Ⅱ，O-Ⅲを萎縮有りと定義した ^29）．

大腸腫瘍には，大腸腺腫およびSM浸潤までの深達度であった早期癌を抽出した．また，右側結腸もしくは左側結腸（直腸を含む）で局在の評価も行った．組織診断は内視鏡的粘膜下層剝離術，内視鏡的粘膜切除術，ポリープ切除術での切除標本，または生検で行った．腺腫は直径が５mmを超える場合とした．大腸憩室は内視鏡所見で５箇所以上の場合とし，右側，左側，および両側と局在も分類して評価した ^30）．下部消化管内視鏡検査は小さな憩室を含む微細な病変の見落としを減らすため，すべての患者に対して透明なフードを使用した．不十分な内視鏡評価の症例，結腸切除後の症例，さらに，進行癌が存在した場合，口側の腫瘍や憩室評価が困難となることがあるため，今回の検討では進行癌を有する症例は除外した．研究期間中に複数回の内視鏡検査を受けた患者では，最初の検査データを評価に用いた．

本研究のprimary outcomeは，大腸憩室が大腸腫瘍において，特に早期結腸癌における予測因子であるかどうかの評価，secondary outcomeは，本邦の患者における大腸腫瘍と大腸憩室の局在に関する関連性の評価である．研究プロトコールは，各施設の倫理委員会および施設内審査委員会（新東京病院，IRB No. NTH 0160，島根県立病院，IRB No. R18-013，松江赤十字病院，IRB No. 407）によって承認された後，大学病院医療ネットワーク臨床試験レジストリ（UMIN 000038985）に登録した．また，本研究はヘルシンキ宣言に則って実施された．

サンプルサイズの計算

１カ月以内に上下部内視鏡検査を受けた515人においてのパイロット研究では，165例（32.0％）に大腸憩室を認めた．さらに，大腸憩室の89例（53.9％）と大腸憩室のない177例（50.5％）に大腸腫瘍を認めた．80％（両側）検出力かつ５％のαエラーとした計算結果では，5,157人のサンプルサイズであった．10％のドロップアウトが予想し，本研究には少なくとも5,711人の被験者が必要であると試算した．この計算は，EZRのソフトウェアを使用して計算された ^31）．

統計分析

χ ²分析とStudent-t検定を用いて単変量解析を実施した．また，大腸憩室に関連する因子を評価するために，多変量解析を行い，結果はオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を用いて表示した．大腸腫瘍と大腸憩室の局在性の比較した統計分析も，χ ²分析を使用した．Pが0.05以下の場合統計的有意性を示すものと定義した．これらの分析は，SPSS Ver．25.0（IBM Corp．，Armonk，NY，USA）を使用した．

Ⅲ　結　　果

研究期間中に検査された6,021人の患者のうち，除外基準の患者を除く5,633人が本研究に登録された．これは統計的に計算された最小サンプルサイズの条件を満たすものであった．大腸憩室は5,633例中1,799例（31.9％）に認められた．大腸腫瘍は大腸憩室症例のうちの46.6％（838/1,799）に認められ，大腸憩室のない症例では44.2％（1,693/ 3,834）に認められた（P＝0.090）．大腸憩室例と非憩室例における早期結腸癌の有病率については，5.3％（96/1,799）対3.7％（143/3,834）であり，統計学的に有意差を認めた（P＝0.007）．一方で，大腸腺腫に関しては大腸憩室との明らかな相関を認めなかった（Table 1）．早期大腸癌の有無における患者の背景因子を検討した単変量分析では，早期大腸癌（early colon cancer，ECC）の予測因子は年齢（ECC：71.5±11.1 vs 非ECC：67.1±13.3歳，P＜0.001），男性（63.5％ vs. 56.2％，P＝0.023），緩下剤の服用（23.8％ vs. 13.0％，P＝0.001），スタチンの服用（26.4％ vs. 18.3％，P＝0.003），胃腫瘍（9.5％ vs. 5.5％，P＝0.025）および大腸憩室（40.2％ vs 31.6％，P＝0.007）であった（Table 2）．

Table 1　

大腸腫瘍と大腸憩室の関連性に関する検討．

Table 2　

早期大腸癌の発見リスク因子に関する検討（単変量解析）．

上記の予測因子を用いて多変量解析を行った結果，年齢（OR 1.02，95％CI 1.01-1.04，P＝0.010），緩下剤（OR 1.76，95％CI 1.17-2.64，P＝0.007），胃腫瘍（OR 1.02，95％CI 1.01-1.04，P＝0.007）そして大腸憩室（OR 1.64，95％CI 1.16-2.31，P＝0.005）が早期大腸癌存在の正の独立因子であった（Table 3）．

Table 3　

早期大腸癌の発見リスク因子に関する検討（多変量解析）．

大腸腫瘍と大腸憩室の両方を有する患者においては，それらの局在に関する関連性を検討した．この結果，左側結腸の憩室を有する患者は，左側より右側結腸において多くの大腸腫瘍を認める傾向があったものの統計学的な有意性は認めなかった（Table 4）．早期結腸癌と憩室症の局在に関する関連性をTable 5に示す．右側結腸の憩室の症例において，左側結腸の早期結腸癌が有意により多く認められた（RR 2.50，P＝0.001）．一方，左側結腸の憩室症例では，右側と左側結腸のいずれにも有意な相関を認めなかった．

Table 4　

大腸腫瘍と大腸憩室症の局在に関する関連性の検討．

Table 5　

大腸憩室と早期大腸癌の局在性に関する検討．

Ⅳ　考　　察

本邦における大腸腫瘍と大腸憩室の関連性を多施設共同研究で調査を行った結果，大腸憩室は年齢，男性，喫煙などの既報の予測因子 ^32）に加え，早期大腸癌と有意な相関を認めた．しかしながら，これまで両者の関連性については様々な議論・報告がされている．その関連性は若年者のみ，あるいは女性においてのみ認めたとする報告や，腺腫を含む良性ポリープにおいてのみ憩室症と関連し，進行癌では関連性はないとの報告もある ^{13），27），33）}．大腸憩室の複数のリスク因子は大腸腫瘍のそれと類似することはよく知られており，日常診療でも大腸憩室と大腸腫瘍は共に認められるが多い ^{34）～37）}．サンプルサイズは小さいものの，Kim YJらは大腸憩室の存在は大腸癌を有する患者の同時性の大腸腺腫の存在と関連しており，結果的に異時性腺腫の発症リスクであると報告した ^38）．この報告は，本研究の結果を裏付けている能性があり興味深い．

大腸腫瘍と大腸憩室の関連性は未だ明確には解明されていないが，肥満が両者を紐づける重要な要因である可能性がある．肥満の人ではインスリン分泌の増加とそれに続くインスリン様成長因子が細胞増殖の加速を誘発し，大腸における細胞のapoptosisとadiponectinを阻害する一方で，leptinを増加させ，発癌活性も促進させる ^{39），40）}．さらに，別の研究では，adiponectinの阻害も大腸憩室の存在と関連すると報告している ^41）．一方で，脂肪の摂取による大腸腫瘍と大腸憩室の両者の発生メカニズムへの関与に加えて，憩室内粘膜または異常陰窩巣（Aberrant crypt foci）で発生する細胞増殖の加速が憩室症患者の結腸粘膜で検出されたと報告もある ^42）．

欧米で行われた疫学研究によると，憩室群は非憩室群に比して，左側結腸に10mm以上の腺腫や癌を多かったと報告している ^43）．われわれの研究では右側の大腸憩室は左側結腸の早期大腸癌と有意に相関していたが，アジアからの別の報告では，左側の大腸憩室と大腸癌，および右側と両側の大腸憩室と大腸ポリープの間に有意な関連があったとの報告もある ^22）．Cooper GSらは，集団ベース研究を行い，結腸のすべてのセグメントで大腸憩室とinterval cancerとの強い関連を示したと報告している ^26）．一方，Kieff BJらは，左側結腸の大腸憩室は女性においてのみ，左側結腸の進行癌と関連していたが，左側結腸の大腸憩室は性別に関わらず右側結腸の腫瘍とは有意な関連は認めなかったと報告した ^44）．欧米人には左側結腸に憩室が多く，アフリカ系民族は欧米白人と比べると右側結腸に憩室が多い ^45）．アジア諸国は左側または両側の大腸憩室と比較して右側の大腸憩室が多く，上記の如き民族の違いを示唆されるが，近年では欧米人パターンである左側および両側の大腸憩室の症例が増加していると報告されている ^{18），21），30），46）}．したがって，アジア系民族に多く認める右側結腸憩室と左側結腸癌の組み合わせは近い将来減少する可能性がある．いずれにせよ，本研究の結果は大腸憩室の存在が大腸癌の定期的サーベイランスにおける下部消化管内視鏡検査にとって重要な情報である可能性があることを明らかにした．右側結腸大腸憩室を認めた場合，特に左側結腸の大腸癌に注意を払う必要があるという点である．また本研究では早期大腸癌の背景因子として上部消化管の疾患についても検討した．胃癌の患者が同期または異時性に大腸癌を罹患しやすいことはよく知られているが ^{47）～49）}，同様に大腸癌と大腸憩室はバレット食道や逆流性食道炎の予測因子であることが報告されている ^30）．一方，ヘリコバクターピロリ感染は，大腸憩室と逆相関する報告もあり ^30），胃粘膜萎縮は大腸腫瘍および大腸憩室の予測因子である可能性がある．われわれの検討でも胃腫瘍は早期大腸癌の独立リスク因子であったことは興味深い．この結果は，胃癌と大腸腫瘍を同時期にスクリーニングすべきであるという臨床的に重要な示唆と考える．

今回の調査では大腸憩室そのものの有病率が，本邦で実施された他の研究と比較して高かった傾向にある（31.9％） ^45）．本研究では多くの高齢者がアスピリンなどの抗血栓薬を内服している背景があり，その結果憩室出血などでスクリーニングの下部消化管内視鏡検査を受けていた患者が多く登録されたことがこの高頻度の原因かもしれない．しかしながら，アスピリンは大腸癌のchemopreventionとして広く知られた薬剤であり，大腸腫瘍とは負の相関関係にあり，アスピリン投与のない症例ではさらに高い大腸腫瘍合併率を示す可能性もある．今後はアスピリン，NSAIDs投与と大腸腫瘍，大腸憩室との関連性に関してさらなる解明がなされることが望まれる．

本研究は，多施設研究として実施されたものの，後ろ向きデザインであり，選択的バイアスが存在する可能性がある．このバイアスを回避するために，下部消化管内視鏡検査のみの偏った登録ではなく，上部消化管内視鏡検査の両方を受けた患者を登録することで可能な限りバイアスを残さないデザインとした．また，後ろ向き研究のためにすべての背景因子を網羅できたわけではないため，いくつかの欠落した因子が研究結果に多少の影響を与えた可能性はある．また，進行癌の症例では腺腫病変や憩室の発見を妨げる可能性があるため ^26），本研究では進行癌の症例を除外したが，進行大腸癌と憩室症の関連性も興味のあるところであり，将来的には前向きでかつ進行癌症例も取り入れた研究が望まれる．また，前処置不良な患者では，内視鏡診断により注意が必要であり，大腸腫瘍および大腸憩室の発見率に影響を与える可能性がある．そのため，今回の解析では，前処置の状態，さらには内視鏡医の各スキルを包括的に評価する必要があったかもしれない．

Ⅴ　結　　論

今回の研究では全大腸腫瘍と大腸憩室症の間には関連性は認めなかった．しかしながら，大腸憩室症例では非憩室症例よりも有意に多くの早期結腸癌を認めた．胃腫瘍などのリスク因子に加えて大腸憩室の存在は，大腸癌の定期的スクリーニングを企図するための重要な指標となる可能性がある．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：石原俊二（EAファーマ，アステラス製薬，ゼリア新薬工業，第一三共，武田薬品工業より助成金または寄付），天野祐二（武田薬品工業より講演費）

文　献

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