2021 Volume 63 Issue 5 Pages 1137-1146
【背景・目的】経口内視鏡的筋層切開術（POEM）は，食道アカラシアに対する有効かつ安全な救済療法として報告されているが，まとまった報告は限られている．そこでわれわれは，従来の内視鏡治療や外科的治療の効果が不十分であった症例に対するPOEMの臨床的成功率と有害事象の発生率を報告した研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを行った．
【方法】内視鏡治療または外科的治療の効果が不十分である食道アカラシア患者におけるPOEMの有効性と安全性を報告する論文を対象に，2018年12月までの文献検索を行った．Primary outcomeは臨床的成功率とし，臨床的成功はPOEM後Eckardtスコア≦３と定義した．Secondary outcomeは，手技時間，POEMに関連する逆流性食道炎（GERD）および手技に関連する有害事象の発生率とした．
【結果】487人の患者の転帰を報告した７つの研究がメタアナリシスに含まれる研究として基準を満たした．POEMの臨床的成功率は88％（95％信頼区間（CI）：79～94％）であった．平均手術時間は64分（95％CI：44～85分）であった．POEMに関連したGERDは20％（95％CI：16～24％）の患者に認められた．全有害事象の推定発生率は10％（95％CI：５～18％）であり，出血，mucosotomy，気胸，気腹，胸水・縦隔炎，皮下気腫の各々のリスクは１～４％であった．
【結論】従来の内視鏡治療または外科的治療の効果が不十分な食道アカラシア患者に対するPOEMは効果的で安全な治療法である．食道アカラシアに対するPOEMの持続的な有効性を検証するためには，より多くの患者を対象としたさらなる長期追跡調査が必要である．
食道アカラシアは下部食道括約筋（LES）弛緩不全と食道体部蠕動運動の欠如が特徴である一次性食道運動機能障害であり，近年診断される機会が増えてきている 1）．アカラシアの治療の目的は，LES安静時圧を下げることで症状を緩和することである．従来の治療法には，内視鏡的処置（例：拡張療法（Pneumatic dilation：PD），ボツリヌス毒素注射），および外科的処置（例：Heller-Dor手術（HM））がある 2）．2010年に井上らにより経口内視鏡的筋層切開術（POEM）が報告されて以来 3），POEMは治療のファーストラインの選択肢の１つとして行われるようになり，多くの研究でその安全性と有効性が示されている 4）～11）．
アカラシアのファーストライン治療としてPOEMを評価したシステマティックレビューでは，技術的にも臨床的にも90％以上の成功率が報告されている 6），7）．POEMと腹腔鏡下HMを比較したいくつかのメタアリシスでは，臨床的な有効性と安全性に差はなかった 12）～14）．他のシステマティックレビューでは，POEMでは術後胃食道逆流症（GERD）の発生率がHMより高いが，嚥下障害を緩和するという点において，短期間の追跡調査ではHMよりもPOEMの方が効果的であることが示されている 15），16）．最近では，過去に従来の内視鏡治療やHMを施行されたが効果不十分であった患者に対してPOEMが有効であることを示した研究もある 17）～31）．しかし，各々の研究における患者数は限られており，救済療法としてのPOEMの治療効果は十分に評価されていない．
そこで本研究では，従来の内視鏡治療や外科的治療で効果不十分であったアカラシア患者に対して救済療法としてPOEMを行った場合のPOEMの有効性と安全性について，システマティックレビューとメタアナリシスを行った．
従来の内視鏡治療または外科的治療の効果不十分であったアカラシア患者におけるPOEMの有効性と安全性を評価する研究について，Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis（PRISMA） 32）のガイドラインに従って，MEDLINE（開始から2018年12月１日まで）およびEMBASE（開始から2018年12月１日まで）の系統的な文献検索を行った．また，医学会議（Digestive Disease Week，American College of Gastroenterology，United European Gastroenterology Week）の抄録と同定された論文の書誌を検索し，追加の参考文献を検索した．研究は，「Per oral endoscopic myotomy（POEM）」，「POEM」，「Heller myotomy」，「salvage」，「pneumatic dilation」，「botox injection」などの用語を組み合わせて検索した．検索は，査読付きジャーナルに英語で発表された研究に限定し，英語以外の言語で発表された原稿は必要に応じて翻訳した．本メタアナリシスのプロトコルは，International prospective register of systematic reviews （PROSPERO 134440）に登録されている 33）．
研究の選択２人の著者（R.H.とY.T.）が独立して，スクリーニングされた論文のタイトルと抄録をレビューした．１人のレビュアーが各研究からデータを抽出した．２人目の査読者がデータ抽出を確認した．内視鏡治療または外科的治療の効果不十分であったアカラシア患者におけるPOEMの有効性と安全性を評価した研究を含めた．臨床的成功や有害事象を記載していない研究や症例数が10例未満の研究は除外した．また，エディトリアル，レター，ディスカッション，専門家の意見，システマティックレビューも除外した．内視鏡治療または外科的治療の効果不十分であったアカラシア患者におけるPOEMの有効性と安全性を記述したレトロスペクティブ，プロスペクティブのすべての論文を適格性の評価対象とした．選定された研究の全文をレビューし，各著者が適格性を決定した．研究の適格性に関する意見の相違は，議論または第３の査読者によって解決された．著者名，発表年，国，研究の種類，サンプルサイズ，患者の年齢，性別，前治療，手技関連の特徴，手技関連の特徴，手技の転帰や副作用の発生率などの研究関連の特徴に関するデータは，標準化されたデータ抽象化フォームに抽出された．どの研究でどのようなパラメータが定量的合成に考慮されたかについての情報は，結果と図で後述する．必要に応じて，対応する研究の著者に連絡を取り，追加情報を得た．データ抽出の詳細についてはFigure 1に示す．
本研究のフローチャート．
主要評価項目は臨床的成功とした．臨床的成功は，POEM後に症状が改善し，Eckardtスコアが３以下に低下したことと定義した．副次評価項目としては，手技時間，内視鏡検査で確認されたPOEM関連GERD，安全性（手技後出血，mucosotomy，気胸，気腹，胸水・縦隔炎，皮下気腫などの手技後の有害事象の発生率で評価された）が挙げられた．各研究で関心のあるアウトカムを満たした患者の割合を計算した．データは，試験報告で許可されている場合はどこでもintention-to-treat分析として抽出した．各研究の方法論の質に関する情報を記録した．質の評価は，STROBEチェックリストを用いて実施した 34）．
統計解析メタアナリシスでは，DerSimonianとLaird 35）によって提案された概念と方法論に従った．アウトカムは，weighted pooled rates（WPR）によって記述され，対応するForest plotが構築された．これらはランダム効果モデルを用いて分析された．研究間の不均一性はI2統計量を用いて記述した．p値＜0.05は統計的に有意であるとした 36）．前述のように，I2統計量の25％，50％，75％はそれぞれ低レベル，中程度，高レベルの異質性を表している．出版バイアスは，Funnel plotを使用して，必要と思われる場合にはBeggの検定およびEggerの検定を用いて目視で調査した 37）．すべての統計解析は，Comprehensive Meta-Analysis software（version 2.0; Biostat; Englewood, NJ, USA）を使用して実施した．
このメタアナリシスのための研究の選択プロセスをFigure 1に示す．最初の検索では，重複を除去した後，1,211件の文献が得られた．適用できない参考文献（n＝1,054）は除外し，157件の文献をフルテキストでスクリーニングした．事前に定義された選択基準に基づき，142件の無関係な研究を除外した．患者数が10人未満の研究３件が除外された．他の２件の研究は重複しており，有害事象に関する詳細な情報がない３件の研究は除外した．患者数487人（うち男性50.3％）の残りの７研究は，今回のメタアナリシスに含まれた 17）～23）．含まれた研究の各データをTable 1にまとめた．含まれた研究はすべて2013年１月から2018年12月までに発表されたものである．合計227例（46.6％）の患者がPOEMの前にHMで治療を受けていた．含まれた研究では，穿孔や致命的な有害事象はなかった．
内視鏡治療・外科的治療後にサルベージ療法としてPOEMを施行され，本研究の解析に含まれた過去の報告．
内視鏡治療または外科的治療が失敗した後のPOEMの臨床的成功率は88％（95％CI：79～94％）であった（Figure 2）．異質性は高度であった（I2＝75.5％，P＜0.001）が，これはNgamruenpongら 20）によって報告された研究での臨床的成功率の低さによるものであった．Ngamruenpongらの研究を除外すると，I2値は75.5から53.5％に低下した（Figure S1（以下，S1～S3は電子付録））．
Primary outcomeのメタアナリシス結果．
A：POEMの臨床的成功率のForrest plot.
B：POEMの臨床的成功率のFunnel plot.
手技時間
平均手技時間は64分（95％CI：44～85分）であった（Figure 3-A）．異質性は高度であった（I2＝98.1％，P＜0.001）が，これは各研究で報告された手技時間が異なることに起因していると思われる．Begg検定とEgger検定では出版バイアスは認められなかったが，Funnel plotを確認したところ，否定的な結果を示した研究が出版されていない可能性が示唆された（Figure S2-A）．
Secondary outcomeのメタアナリシス結果．
A：手技時間のForrest plot.
B：POEM後GERDのForrest plot.
C：POEM後合併症（GERDを除く）のForrest plot.
POEMに関連するGERD
逆流はPOEM後に最もよく観察された術後イベントで，プールされた統合発生率は20％（95％CI：16～24％）であった．含まれた研究の間では不均一性は確認されなかった（I2＝０％）（Figure 3-B）．Funnel plotを確認したところ，出版バイアスは存在しないことが示唆され，これはBegg検定とEgger検定によって支持された（Figure S2-B）．
GERD以外の術後有害事象
GERD以外の有害事象の統合発生率は10％（95％CI：5～18％）であった．含まれた研究間では有意な不均一性が認められた（I2＝70.2％）が，これは有害事象の発生率が１～23％の範囲で変動していることに起因すると考えられる（Figure 3-C）．Funnel plotを確認したところ，出版バイアスは存在しないことが示唆され，これはBegg検定とEgger検定によって裏付けられました（Figure S2-C）．
手技後の出血
手技後出血の統合発生率は1.4％（95％CI：0.6～3.4％）と低かった．対象となった研究間では不均一性は認められなかった（I2＝０％）（Figure S3-A）．
Mucosotomy（粘膜損傷）
POEM中のmucosotomyは3.2％（95％CI：1.2～8.6％）で発生した．対象となった研究の中には，中程度の不均質性が認められた（I2＝56.5％）（Figure S3-B）．Tyberg et al.およびLiu et al.の研究を削除すると，それぞれ不均一性が減少した（Tyberg et al.の研究を削除するとI2＝8.08％，Liu et al.の研究を削除するとI2＝25.04％）が，前者は報告されている合併症率が高い（12％）ために，後者はサンプルサイズが大きい（n＝245）ために不均一性に寄与していることが示唆された．
気胸
気胸の統合発生率は3.2％（95％CI：0.9～11％）であった．対象とした研究間では有意な不均一性が認められた（I2＝72.8％）（Figure S3-C）．Zhouらの研究を除くと，不均一性は減少した（I2＝０％）が，気胸の発生率が33％と報告されていることから，不均一性に寄与していることが示唆された．
症候性気腹症
症候性気腹症は2.4％（95％CI：0.6～９％）で報告された．対象とした研究間では，中程度の不均一性が認められた（I2＝65.6％）（Figure S3-D）．Zhouらの研究を除くと，不均一性は減少した（I2＝０％）ことから，この研究において気腹症が25％と報告されているために，不均一性に寄与していることが示された．
胸水／縦隔炎
胸水／縦隔炎は1.7％（95％CI：0.8～3.6％）と報告された．含まれた研究間で有意な不均一性は確認されなかった（I2＝０％）（Figure S3-E）．
ここ最近，POEM手技は普及してきており，食道アカラシアの第一選択治療としてのPOEMのメタアナリシスでは93～98％の成功率が示されている 6），13）．さらに最近では，いくつかの研究で先行治療が効果不十分であったアカラシア患者に対する救済療法としてPOEMが提唱され，高い臨床成功率が報告されており，最近発表されたガイドラインでも救済療法の選択肢としてPOEMが言及されている 38），39）．本研究では，内視鏡治療や外科的治療で効果不十分であったアカラシア患者に救済療法としてPOEMを実施した研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを実施した．救済療法としてのPOEMの臨床的成功率は85.6％，手技時間中央値は64.4分であり，内視鏡治療や外科的治療で効果不十分であったアカラシア患者に対するPOEMは技術的に可能であることが示された．一次治療としてのPOEMの大規模な多施設レトロスペクティブ研究では，平均手技時間が116分と報告されており 8），救済療法としてのPOEMの手術時間は，一次治療としてのPOEMの手技時間に劣らないと考えられる．
食道アカラシア患者のうち一部は，最初の内視鏡治療や外科的治療が成功した後も，症状再発や持続的な症状持続が見られる．内視鏡的拡張療法（PD）とHMを比較した前向き無作為化比較試験では，PDの25％が再拡張を必要としたにもかかわらず，５年間の成功率は同等であった（HMでは82％，PDでは91％） 40）．PDは外科的筋層切開術後の症例を含む難治性のアカラシアにも適用されていたが 41），42），長期的な転帰は満足できるものではなかった．HM後の症状再発に対してPDを行った28人の患者を対象としたレトロスペクティブな研究では，１年後の追跡調査では89％の患者にPDが有効であったが，２，３，４年後の追跡調査では16，25，42％の患者に症状が再発したと報告されている 41）．これらの研究は，難治性のアカラシアにおいてはPDの効果が十分ではないことを示唆している．同様に，一次治療としてのHMに不応性の患者に対する再施行HMの臨床的成功率は，一次治療としてHMを施行した場合に比べて低いと報告されており 43）～45），穿孔率は20％にも及ぶとの報告もある 46）．先行治療に不応性の患者に対する救済療法は，先行治療介入によって生じた線維化の存在と先行する筋切開という要因により，救済療法において筋切開が可能な領域が制限されているために困難である．（HM後の症例ではposterior approachがほとんどの場合，唯一の選択肢である）．
本研究の結果からは，難治例に対するPDやHMを繰り返すのと比較して，POEMが代替の救済治療となりうることを示している．また，POEMは手技時間や関連する合併症という観点においても外科的処置よりも利点がある．POEMによる主な有害事象は，専門家によって施行された大規模研究では，非常に低い（0.5～3.3％）と報告されている 8），12），14）．POEMの長期的転帰は外科的処置に比べて非劣性であると報告されており 47），POEM後のQOLは外科的管理に比べて良好であると報告されている 48）．POEMの技術と適応は拡大しており，POEMを繰り返した研究でも，85％の臨床成功率が示されている 49）．
本研究では，POEMに関連するGERD（20％）およびGERD以外の術後有害事象（10％）を含む有害事象のリスクも評価した．出血（1.4％），mucosotomy（3.2％），気胸（3.2％），気腹（2.4％），胸水・縦隔炎（1.7％）など，個々の手技に関連した有害事象のリスクはまれであった．GERDに関しては，アカラシアに対する一次治療としてのPOEMのシステマティックレビューで29.4％の発生が報告されている 10）．また，最近の多施設大規模後ろ向き研究では，穿孔（リーク），mucosotomy，粘膜切開，気胸，気腹，胸水，縦隔炎の累積発生率は，それぞれ0.7％，0.2％，2.8％，0.5％，1.2％，0.2％であった 8）．本研究における有害事象の発生率は，一次治療としてのPOEM治療成績のデータと矛盾しないと考えられる．
この研究にはいくつかのlimitationがある．第一に，有害事象や術後観察期間など，いくつかのアウトカムには一定の不均一性があった．これは，いくつかの研究でアウトカムの発生率が異なることや，各研究の症例数の差によるものである．報告されたアウトカムの違いは，内視鏡医のスキルの差による可能性があるが，年齢，併存疾患，アカラシアのサブタイプなどの患者の背景も不均一性の一因となっている可能性がある．第二に，アカラシアの救済療法として行われたPOEMの研究の大半は短期的な結果しか報告されておらず，われわれの研究で長期的な結果を分析することができなかった．被験者数が少ない研究はバイアスがかかりやすく，メタアナリシスで使用される加重平均法の懸念があるため，患者数が10人未満の研究を除外した 50）．短期的なアウトカムしか報告されていない研究が多いのは，POEMがアカラシアの救済療法として適用されるようになったのは最近のことであるためと思われるが，今後の研究には長期的なアウトカムに関するデータが含まれるべきと思われる．第三に，POEM前に行われた先行治療（PDやHMなど）と救済療法としてのPOEM後の臨床転帰との関連性を比較評価するには，本研究に含まれた研究の症例数が不十分であった．現在，各先行治療と救済療法後の臨床転帰を比較する多施設共同研究が進行中である．救済療法としてのPOEMの臨床的不成功に関連する因子は，今後の研究で評価されるべきである．外科的筋層切開術後の症例のみを含む研究 17），20）～22）では，救済療法としてのPOEMの累積成功率は88.6％（164/185）であった．このことから，以前の外科的筋層切開を施行された症例は，以前にPDで治療された症例と比べても，救済療法のPOEMの治療効果は劣っていないのではないかと推測される．最後に，含まれている研究のほとんどが非対照試験であり，POEM関連GERDの定義は各研究によって異なるため，われわれは各研究で規定されているPOEM関連GERDの定義に従った．
われわれは内視鏡治療または外科的治療の効果が不十分である食道アカラシア患者に対する救済療法としてのPOEMのメタアナリシスを初めて行った．本研究は，救済療法としてのPOEMが技術的に実現可能であり，安全であることを示唆している．難治性アカラシアにおける救済療法としてのPOEMの持続的な有効性と安全性を検証するために，さらなる前向きの長期追跡研究が必要である．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
補足資料
Figure S1 （１つの研究を除いた）POEMの臨床的成功率のForrest plot.
Figure S2
A：手技時間のFunnel plot.
B：POEM後GERDのFunnel plot.
C：POEM後合併症（GERDを除く）のFunnel plot.
Figure S3 GERD以外の各合併症のメタアナリシス結果．
A：POEM後出血のForrest plot.
B：POEM中mucosotomyのForrest plot.
C：POEM後気胸のForrest plot.
D：POEM後気腹のForrest plot.
E：POEM後胸水・縦隔炎のForrest plot.
