MUCOSAL INCISION-ASSISTED BIOPSY FOR GASTRIC SUBEPITHELIAL TUMORS
2022 Volume 64 Issue 8 Pages 1482-1489
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2022 Volume 64 Issue 8 Pages 1482-1489
粘膜下腫瘍（submucosal tumor：SMT）表面の粘膜を切開し，生検鉗子を用いて露出した病変から目視下に直接組織を採取する粘膜切開生検（mucosal incision-assisted biopsy：MIAB）は，病理診断のgold standardであるEUS-FNAに比し遜色ない診断能を有し，EUS-FNAで採取困難な小型のSMTに対しても高い組織採取率を示す有用な手段である．高周波デバイスがあれば施行可能であるため，特に消化管内視鏡治療医には技術的ハードルが低く，アプローチしやすい手技であるといえる．しかしながら現時点ではエビデンスが十分とはいえず，多数例での有用性評価，長期経過も含めた安全性の確認および手技の標準化が望まれる．
Mucosal incision-assisted biopsy (MIAB) is a technique that involves cutting the mucosa covered with subepithelial tumors (SET) to obtain biopsy specimens from the exposed lesions under endoscopic guidance. The diagnostic ability of MIAB for histopathological confirmation of gastric SETs is comparable with that of EUS-FNA, and this procedure is particularly useful for small lesions or in cases in which EUS-FNA-guided tissue retrieval is challenging. MIAB does not require specialized devices; therefore, most therapeutic gastrointestinal endoscopists are familiar with this technique, which is performed across many hospitals. However, few studies have reported this technique; therefore, large-scale studies with long-term follow-up are warranted in future to investigate the usefulness and safety of MIAB for standardization of the procedure.
胃がん内視鏡検診の普及をはじめ消化管内視鏡に対するニーズが拡大するにつれ，無症候性の粘膜下腫瘍（submucosal tumor：SMT）が指摘されるケースが増えている 1）．それらは概ね小型であり，通常内視鏡のみではそれ以上の鑑別が困難なことが多く，実際には非腫瘍も含まれていることから多くは経過観察とされるが，一方で最も頻度が高いとされている消化管間葉系腫瘍（gastrointestinal stromal tumor：GIST）の中には急速増大をきたした報告もあり，悪性化ポテンシャルの評価が難しいのも事実である．医療者側にとっても，SMTという総称のみでその後の診療方針を決定し患者に説明することの困難さを感じることもあり，また患者側にとっても「腫瘍」と診断されながら無治療経過観察を推奨された場合，不安を感じることも少なくない．
2014年に発行された「GIST診療ガイドライン（第３版）」 2）においては，有症状，５cm以上，病理学的にGISTの診断，悪性所見（潰瘍形成，辺縁不整，増大，内部実質不均一など）ありのいずれかに該当するSMTは手術適応とされ，無症状で悪性所見がなく，病理診断の得られていない病変は経過観察もしくは相対的手術適応となっている．しかし，それら無症候性のSMTに対する手術移行の判断は各施設で異なり，また経過観察を選択したとしても，適切な観察期間やモダリティについてのエビデンスは乏しく，担当医の判断に委ねられているのが現状である．
病理診断が得られればその後の治療方針が立てやすいと考えられるが，上皮性腫瘍と異なりSMTは非腫瘍粘膜が病変を覆っていることが多いため，組織採取が簡便に行えず，確定診断をつけにくいことがSMT診療を難しくしている要因の一つといえる．本稿ではSMTに対する組織採取法を概観したうえで，今回のテーマである粘膜切開生検法（mucosal incision-assisted biopsy：MIAB）について詳述する．
生検鉗子による組織採取は，主に上皮性腫瘍の鑑別および範囲診断，背景粘膜の組織学的炎症の程度などを評価する目的に日常診療で広く行われている内視鏡手技である．内視鏡の鉗子孔に生検鉗子を通し，先端にある開閉式の２-３mmのカップにて対象組織を鈍的に採取する方法であるが，組織の主な対象は管腔の最も内側の組織である粘膜であり，粘膜層より深部にあるSMTの組織採取は困難である 3）．特に粘膜の厚い胃の場合，少なくとも１回のみの生検では病変への到達はほぼ不可能である．一方で，潰瘍を有するSMTの場合は潰瘍底にすでに病変が露出していることから，通常の生検で十分に組織採取が可能である．
②ボーリング生検通常の生検手技を同一部位に繰り返し行う方法であり，bite-on-bite techniqueとも表現される 4）．通常生検よりも組織採取率は高いと考えられるが，概ね30-40％程度である．大型のカップを有する鉗子（ジャンボバイオプシー鉗子）を使用し，ボーリング生検を繰り返して腫瘍組織を露出させ，病変を確実に目視したうえで狙撃生検を行う手法（unroofing technique）はさらに確実性が増すと考えられ，診断率は92％であったとの報告がある 5）．
本法は上皮の薄い食道では病変に到達しやすく安全性も高いため，有効な手段と考えらえる．一方，胃では病変によって採取しやすさが異なり，GISTなど間葉系腫瘍は生検鉗子が病変に到達しにくい一方，主に粘膜下層を主座とする軟らかい脂肪腫は本手技によって脂肪組織が観察・脱出してくるため，診断は比較的容易である（Figure 1）．
胃脂肪腫に対するボーリング生検．
a：前庭部前壁に12mm大，わずかに黄色調の軟らかい粘膜下腫瘤を認める．
b：圧迫で容易に変形する（cushion sign陽性）．
c：超音波内視鏡検査では第３層を主座とするhyperechoic lesionとして描出される．
d：ボーリング生検にて脂肪組織が露出する．
本手技は膵病変を含む管外病変に対する病理診断を目的として確立されたが，管腔側からみて粘膜“外”に位置するSMTにも理論的に適応可能であり，現在では粘膜下腫瘍における組織採取の標準手技となっている．胃SMTに対するEUS-FNAはこれまで多くの臨床研究が行われ，その診断能が評価されている 6），7）．本手技は安全性が高いものの，組織診断能は膵病変に対するものよりやや劣り，概ね60-95％とされている．この要因として，膵疾患と異なり胃SMT，特に間葉系腫瘍は組織が硬く，穿刺の際に病変が針に押されて動いてしまうため，適切な穿刺が難しいことが挙げられる．２cm以下の小型病変ではさらに手技的難度が高くなり，組織採取率が低くなる．なお，組織採取率は使用する穿刺針の太さや種類，また採取直後の迅速診断（rapid on-site evaluation）が可能かどうかによって多少のばらつきがある．
④粘膜切開生検SMTの病理診断を困難にしている原因の一つは，直接病変を視認できないまま組織採取を行わざるを得ないという点である．上述のunroofing techniqueのように，病変を目視しながら直接生検鉗子を腫瘤に押し当てて採取すれば診断の確実性は向上すると考えられる．この発想のもと，病変を覆っている粘膜を切開し，露出した病変に対して生検鉗子を用いて組織採取を行う方法がMIABである．適応は内視鏡下に観察可能な腫瘤性病変であり，１cm程度の小病変でも手技的に可能であるが，内腔から観察できない壁外発育型腫瘤や十分な切開距離を確保できないほどの微小病変は適応外となる．また，CTもしくは超音波内視鏡（EUS）にて明らかに富血管性である腫瘤は慎重に適応を考える必要がある．具体的には以下の通りである．
・内視鏡スコープ
本手技を行うにあたり特別なスコープは不要であり，上部消化管汎用スコープで十分に施行可能である．しかし，粘膜切開時に止血操作が必要となることもあるので，送水機能付きスコープであることが望ましい．なお，近接操作にて病変を拡大観察することで腫瘤表面か周囲の正常組織かが区別できることもあるため，当院では拡大機能付きスコープを使用している．
・アタッチメント
内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）など他の内視鏡治療手技と同様，粘膜切開および組織採取を行う際には適切な距離を保って良好な視野を維持する必要があるため，先端アタッチメントは必須である．ストレートタイプのディスポーザブル先端アタッチメント（D201；オリンパス）で十分であるが，小型病変など粘膜切開距離を短くせざるを得ない場合はSTフード（DH-28G；富士フイルム）を用いることがある．その際は病変の硬い隆起によってスコープ先端がはじかれやすくなるため，安定した視野確保が難しくなることを念頭に置く必要がある．
・高周波ナイフ，高周波電源装置，止血鉗子
いわゆる先端系の高周波デバイスであればどのようなものでも施行可能である．Dualknife J（KD-655L；オリンパス）などのESD用ナイフが最適であるが，針状メスや高周波スネア先端でも粘膜切開可能であり，当院ではそれらを好んで使用している．粘膜切開を行うので，VIO-3（エルベ）のようなdry cutやendo cutなどの切開モードが搭載された高周波電源装置を用いる．切開時の出血に対しては高周波ナイフの先端で凝固止血を行うが，止血困難な出血に備えて必ずCoagrasper（FD-410LR；オリンパス）などの止血鉗子を用意し，いつでも使用できる体制を整える．
・生検鉗子
上部消化管内視鏡検査で用いられている通常の生検鉗子（Radial Jaw 4；ボストンサイエンティフィック）を用いる．最近は生検後出血を勘案し先端カップも小型化する傾向にあるが，当院でも小児用の2.0mm鉗子を日常診療で用いており，それで十分に採取可能である．ジャンボバイオプシー鉗子はかえって病変部に到達しにくい印象がある．いずれにせよ剪断力の高いカップを有する鉗子が望ましい．
・クリップ
生検後出血を予防するために切開後の粘膜をクリップで縫縮する．EZ clip（HX-610-090L；オリンパス）など汎用クリップで概ね縫縮可能であるが，腫瘤の突出によって表面粘膜の張力が高い場合には粘膜が寄せにくいことがある．その場合に備えて開閉可能クリップを用意しておくのが望ましい．当院ではQuick Clip Pro（HX-202LR；オリンパス）を適宜使用し，確実な創閉鎖を行っている．
②処置前に必要な検査・腹部CT
精査前にぜひ施行しておきたい非侵襲的画像検査である．ある程度の大きさをもった脂肪腫や囊胞はCTのみで診断可能であり，明らかに富血管性の病変や胃静脈瘤は造影CTが有用となる．しかし，間葉系腫瘍を含む他のSMTにおいては概して鑑別が難しく，小病変に至っては存在診断すら難しいことがある．なお，上部消化管内視鏡検査で胃SMTが疑われた93病変のうち16例（17％）は壁外性圧排であったとの報告もあり 8），非腫瘤性病変を除外する目的においても有用である．
・血液検査
MIABを安全に行うために事前に凝固機能や血小板数を確認しておく．また，予期せぬ大量出血に備えて貧血の有無を把握しておくことも大切である．
・EUS
SMTの精査に欠かせない画像診断法である．病変に最も近接した位置から超音波端子で走査できるメリットがあり，最も精緻な病変画像が得られる．EUS専用機は病変の正確な位置情報が得られるのみならず，血流評価やエラストグラフィーによる硬度測定も可能である．一方で，１cm以下の小病変に対してはしばしばEUS条件では描出しにくいこともあり，その場合内視鏡観察下に病変を視認しながら細径プローブを用いて観察する．EUSによって壁外性圧排，脂肪腫（高エコー），囊胞（無エコー），静脈瘤（無エコー＋ドップラーにてhigh flow）などは容易に鑑別可能であり，MIAB適応外病変を除外できる．
③内視鏡観察と粘膜切開検査前に十分な説明を行い，同意を得たうえで施行する．静脈麻酔下に左側臥位とし，まず通常内視鏡による観察を行う（Figure 2-a，b）．なお，この時点で病変の頂部に潰瘍があればMIABの適応外と判断し，観察のみあるいは通常生検による組織採取を行って終了とする．潰瘍がないことを確認後，高周波デバイスの先端で腫瘤直上の隆起部粘膜を粘膜筋板までの深度で直線状に切開する（Figure 2-c，d）．粘膜下局注を行うことで粘膜切開自体は容易になるが，過度の局注はかえって病変位置の把握が難しくなることから，当院では局注を行わずに直接切開を行っている．
胃GISTに対する粘膜切開生検．
a：胃角部前壁に８mm大の腔内突出型粘膜下腫瘍を認める．
b：cushion sign陰性である．
c：針状メスで腫瘤直上の粘膜を直線状に切開する．
d：粘膜下組織越しに腫瘤が透見される．
e：白色の組織表面に腫瘍血管が観察される（黄矢印）．
f：切開部をクリップで縫縮する．
病変直上を切開できていればやがて病変が粘膜下組織あるいは腫瘤の被膜越しに透見されるようになる．その後できるだけ周囲組織を凝固処理し，腫瘤表面を露出させる（Figure 2-d）．この際，できるだけ熱変性が病変に及ばないように細心の注意を払うことが重要である．また，出血すると病変の視認が困難となることから，丁寧に止血を行う．この際も周囲組織，特に腫瘤そのものに極力熱の影響が及ばないよう心がける．病変によっては露出した表面を観察するだけで鑑別が可能となる．間葉系腫瘍の場合，白色の組織の表面に正常の胃組織では観察されない腫瘍血管が観察される（Figure 2-e）．また，迷入膵では黄白色調の多房性腫瘤が観察される．
④組織採取露出された病変表面に対して生検鉗子を進め，直視下に腫瘤を把持して組織を採取する．鉗子を閉じた状態で病変直前まで鉗子を進め，周囲組織をカップの裏で押し広げるように開いてからさらに進め，腫瘍に押し付けるようにして病変を掴むとより多くの組織が採取できる．病変を掴んだままゆっくり引き抜くと，腫瘤自体が内腔に引き寄せられ粘膜切開部からさらに露出されるため視認性は良くなるが，病変周囲の組織を鈍的に傷害する可能性もあり，疼痛や病変裏からの出血を誘発する危惧がある．したがって，病変が確実に把持されていることが確認できたら，できるだけ鉗子先端をスコープ側に引き寄せ，スコープ先端のアタッチメントで病変の脱出を防ぎつつスナップを利かせて瞬時に鉗子を引くのがコツといえる．
生検鉗子のカップ内に明らかに腫瘤由来の組織が含まれていることが確認され，内視鏡にて腫瘤の一部が組織採取の影響で崩れていることが観察できれば終了とする．生検後の出血によって２回目以降は視野確保に難渋することがあるため，初回の生検が最も重要となるが，実際には最低でも３-４回行うのが通例である．生検の影響で腫瘤の一部が崩れることでそれ以降の生検にて組織の把持がしやすくなることもあるため，生検後の観察も重要である．
⑤粘膜閉鎖組織採取後はクリップで確実に縫縮を行う（Figure 2-f）．ESD後の粘膜欠損部と異なりMIABにおいては直線状の切開創となるため，クリップ閉鎖は比較的容易である．しかし，上述のように腫瘤が硬く壁内に突出している場合は通常クリップでは閉鎖困難な場合がある．上述のように開閉可能なクリップ等を用いて確実に創閉鎖を行う．
⑥術後管理鎮静下内視鏡後の対応に準じて覚醒まで安静のうえモニタリング管理とする．その後は通常内視鏡時の生検後の対応に準じて注意事項を伝え，出血時の対応について指導を行う．当院では本手技を主に外来で行っており，覚醒が得られた時点で帰宅可としている．MIAB後出血についての多数例での検討はないが，散見される既報からは非常に低頻度であると考えられる．当院ではMIAB後２日目で黒色便を認めた症例を経験して以降，ボノプラザン20mg/日を２週間処方している．
本手技に関していくつかの論文が報告されている 9）～20）．多くは単施設からの限られた症例による単アームもしくは対象群を設定しての遡及的解析である．MIABの組織診断率は60-100％と幅があり，生検数や施行医の組織採取に対する確信度によって変化しうるものの，対象病変径が２cm前後であることを考慮すれば良好な診断能を有していると考えられる．施行時間に関してはEUS-FNAに比し長いとする報告がある一方で，短時間であったとの報告もある．処置後出血に代表される偶発症は多くの論文で認めず，安全な手技であると認識されている．その他，MIABは小型で腔内発育型病変が良い適応である 11），腫瘤表面をしっかりと露出させることが組織採取率を高めるコツである 19），などと考察されている．
なお，当院で2020年10月～2021年７月に施行したMIAB21例における組織採取率は100％，診断率は91％であり，既報と遜色のない結果であった（Table 1）．１病変あたりの生検回数中央値は４回（２-７回），粘膜切開からクリップ閉鎖までに要した時間は16分（10-23分）であったことから，ある程度の時間的余裕は必要であり，特に外来で施行する際にはパラメディカルへの周知も含め周囲の環境を整えてから臨むことが望ましい．
当院における胃粘膜下腫瘍に対する粘膜切開生検の成績．
本手技は内視鏡治療が行える環境が整えられている施設であれば施行可能であり，特別な機器やデバイスを必要としないが，現時点でMIABそのものに対する保険収載はなされていない．したがって，その導入にあたっては費用対効果の観点からも十分に検討することが望まれる．また，技術的にはESDレベルの内視鏡治療が行える技量があれば十分可能であるが，病変部位によっては処置が難しく，また小型であるほど穿孔のリスクも高くなる．経験が少ないうちはより大型で内視鏡アプローチの容易な病変を主に対象とするのが無難であろう．さらに，粘膜切開時の高周波デバイスによるburning effectが腫瘍に与える影響についても議論の余地がある．現在までのところ本手技による熱刺激が腫瘍細胞の増殖を促進したと考えられる臨床的なエビデンスはないが，その可能性を否定するのも難しい．実際には腫瘍への熱のダメージを極力避けることを心がけつつ，本手技のメリットとデメリットを勘案しながら慎重に適応を決めていく姿勢が重要である．
内視鏡治療手技の隆盛に伴い，現在本邦でも経口回収可能な小型の胃SMTに対する内視鏡的全層切除術（endoscopic full-thickness resection：EFTR）が先進医療として認定され，複数の申請施設で精力的に行われている．それと並行して「胃粘膜下腫瘍の内視鏡切除に関する研究会」が日本消化器内視鏡学会の附置研究会として発足し，安全で再現性のある手技の確立が検討されている．胃SMTに対する切除において，外科的手術に代わるより低侵襲な内視鏡治療としてのEFTRが保険収載された暁には，より多くのSMTが精査加療されると予想される．小型のGISTに対する治療の是非については議論の尽きないところであるが，少なくとも小病変を含むSMTを高い精度で組織診断できるMIABは，将来のSMT診療を論じるうえで欠かせない診断法の一つになりうると考えられる．上述の課題も解決しつつその有用性を示していくためにも，今後さらに多数例での検討が必要である．対象疾患である胃SMT自体がそれほど多くない状況で，単施設で症例を蓄積していくのは限界もあり，多施設共同での解析が望まれるところである．
当院の経験をもとに，胃SMTに対する組織診断法の一つとしてのMIABを紹介した．MIAB自体は特別目新しい手技といったものではなく，臨床現場において病理診断が不可欠となった状況で，他の方法では組織採取ができなかったSMTを前にした内視鏡医が工夫の末試みた，という環境で手技の認識が徐々に浸透してきたものと推測される．したがって，この手技は特定の先駆者によって定型化されているものではなく，手技の詳細やコツは施設間，施行医間で異なっているはずである．より安全・確実で効率的な各施設独自の方法が模索され，それらがエビデンスとして集約・定型化され，標準的な診断法として臨床に普及するのを望むばかりである．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
