2023 Volume 65 Issue 5 Pages 486-494
【目的】総胆管結石が疑われるがCTで検出できない場合，EUSと核磁気共鳴胆管膵管撮影（MRCP；Magnetic resonance cholangiopancreatography）のどちらが優れた診断ツールであるか，明らかなエビデンスはない．そこで，この研究ではCTで検出できない総胆管結石に対するEUSとMRCPの正診率を比較することを目的とした．
【方法】総胆管結石の存在が疑われる患者をEUSもしくはMRCP群にランダムに割り付けた．一次検査で，総胆管結石や胆泥が検出された患者はERCPを受け，検出されなかった患者は二次検査を受けた．二次検査はMRCPもしくはEUSで，先行検査と異なる検査であった．主要評価項目は正診率，副次評価項目は二次検査の総胆管結石検出率，有害事象発生率とした．
【結果】2019年４月から2021年１月まで，50人の患者が試験に参加した．正診率はEUS 92.3％でMRCP 68.4％（P＝0.055）であった．EUSの感度 100％，特異度 88.2％，陽性的中率 81.8％，陰性的中率 100％，MRCPの感度 33.3％，特異度 84.6％，陽性的中率 50％，陰性的中率 73.3％であった．二次検査での総胆管結石検出率はEUS陰性MRCP群 ０％，MRCP陰性EUS群 35.7％であった（P＝0.041）．有害事象は発生しなかった．
【結論】CTで総胆管結石が検出されない場合，EUSはMRCPと比較し優れた診断ツールである可能性が示唆された（UMIN000036357）．
Objectives: For suspected common bile duct stone (CBDS) missed on computed tomography (CT), there is no clear evidence on whether endoscopic ultrasound (EUS) or magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) is the better diagnostic tool. We aimed to compare the diagnostic accuracy of EUS and MRCP for cases of missed CBDS on CT.
Methods: Patients suspected of having CBDS were enrolled and randomly allocated to the EUS or MRCP group. Upon the initial examination, those having CBDS or sludge formation underwent endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), while those who were CBDS-negative underwent a second examination with either MRCP or EUS, which was distinct from the initial diagnostic procedure. The primary outcome was diagnostic accuracy, and the secondary outcomes were diagnostic ability, detection rate and characteristics of CBDS in the second examination, and the frequency of adverse events.
Results: Between April 2019 and January 2021, 50 patients were enrolled in the study. The accuracy was 92.3% for EUS and 68.4% for MRCP (P = 0.055). EUS showed 100% sensitivity, 88.2% specificity, 81.8% positive predictive value, and 100% negative predictive value, and MRCP showed 33.3% sensitivity, 84.6% specificity, 50% positive predictive value, and 73.3% negative predictive value. The CBDS detection rate in the second examination was 0% for MRCP after a negative EUS and 35.7% for EUS after a negative MRCP (P=0.041). No adverse events occurred in any of the patients.
Conclusions: Endoscopic ultrasound may be a superior diagnostic tool compared to MRCP for the detection of CBDS that are undetected on CT. (UMIN000036357).
総胆管結石を疑う患者は臨床の現場で頻繁に遭遇する．総胆管結石は黄疸や急性胆管炎，急性膵炎の原因となるため無症状であったとしても治療適応である 1）．内視鏡的逆行性膵胆管造影法（ERCP）は総胆管結石治療の第一選択となるが，有害事象を起こす可能性がある．特にERCP後膵炎は深刻な合併症で，重症例では死亡率が高い．ERCP後膵炎の発症率は2.6-3.5％であり，３％の患者が死亡する 2）～4）．ERCPはリスクの高い処置なので正確な診断法が必要である．総胆管結石を疑う患者に診断を確定するために推奨される検査は肝機能検査と腹部超音波検査である 5）．しかし，腹部超音波検査の感度と特異度はそれぞれ73％と91％であると報告されており，診断感度が不十分である 6）．そのため超音波検査に加えてCTを撮影することが多い．総胆管結石に対するマルチディテクターCTの感度と特異度は，それぞれ78％と96％だが，５mm未満の結石の診断能は低い 7），8）．超音波内視鏡（EUS）と核磁気共鳴胆管膵管撮影（MRCP；Magnetic resonance cholangiopancreatography）はCT陰性結石に対して頻繁に施行される．多くの研究がEUSとMRCPの診断能について報告しており，あるメタアナリシスは，EUSとMRCPの両方が総胆管結石の検出に関して正診率が高いことを示した 9）．しかし，CT陰性結石に対してどちらが優れているかは明らかではない．このランダム化比較試験の目的はEUSとMRCPの正診率を比較することである．
われわれは総胆管結石が疑われる患者に対するEUSとMRCPの正診率を比較するためにこのランダム化比較試験を行った．この試験は横浜労災病院で行われ，ヘルシンキ宣言および本邦の臨床研究倫理ガイドラインを遵守した．2019年３月18日に横浜労災病院の倫理委員会によって承認され，大学病院医療情報ネットワークセンターの臨床試験登録（UMIN000036357）に登録された．書面によるインフォームド コンセントは，すべての参加者から得た．またこの試験は，Consolidated Standards of Reporting Trials（CONSORT）声明に準拠した．
参加者2019年４月から2021年１月の間に総胆管結石の疑いで横浜労災病院を受診した患者がこの試験に登録された．急性胆管炎の診断基準および重症度評価は，Tokyo guidelines 2018（TG18）に準拠した 10）．
患者の選択基準は以下の通りであった．
1）20～89歳．
2）CTで総胆管結石が検出されず，TG18による重症度が「軽症」または「中等症」の急性胆管炎疑診または確診例．
3）書面によるインフォームドコンセントの取得．
CT画像は，非造影横断像を用いた．読影は２名の指定医（臨床経験20年以上の日本消化器病学会認定専門医）が担当した．
除外基準は以下の通りであった．
1）金属アレルギーのある患者．
2）鉄過剰症の患者．
3）上部消化管の解剖学的構造に変化がある，または術後の患者．
4）消化管出血を有する患者．
5）妊娠中または授乳中の女性．
6）TG18ガイドラインに基づいた「重症」急性胆管炎の患者．
7）その他，研究責任医師が臨床的判断に基づき不適格と判断した患者．
介入とランダム化臨床的に総胆管結石が疑われる患者をスクリーニングして，研究の適格基準を満たしているか判断した．研究責任医師は，適格性を確認し登録・ランダム化を行った．非盲検試験であるため，マスキングは適用されなかった．Webベースのソフトウェアを使用しブロック サイズ４の年齢と性別で層別化されたランダムな割り当てシーケンスを生成し，ランダム化を行った．
患者は，EUSまたはMRCP群のいずれかにランダムに割り付けられ，それぞれの検査を受けた．２つの検査（EUSまたはMRCP）のいずれかで総胆管結石または胆泥が検出された患者はERCPを受けたが，どちらの検査でも総胆管結石または胆泥が検出されなかった患者は，一次検査とは別のMRCPまたはEUSのいずれかである二次検査を受けた．二次検査は，一次検査から24時間以内に実施された．二次検査で総胆管結石または胆泥が検出された場合，ERCPを受けた．一次/二次検査の両方で総胆管結石または胆泥が検出されなかった場合，ERCPは行わなかった．
EUS処置前にミダゾラムを静脈内投与し，検査中は心拍数，血圧，および末梢酸素飽和度を測定した．術者は，300件以上のEUSを施行した２人の経験豊富な内視鏡医のうちのいずれかによって施行された．検査機器は，超音波システム（EU-ME2 プレミアム；Olympus Medical Systems Corp.，東京，日本）とコンベックス型超音波内視鏡（GF-UCT260；Olympus Medical Systems Corp.）を用いた．スコープ挿入後，まず十二指腸球部から総胆管を描出し，続いて十二指腸の下行脚から描出した．
MRCP1.5テスラ（EXCELART Vantage Powered by Atlas；Canon Inc.，東京，日本）または3.0テスラ（MAGNETOM Skyra；Siemens Healthineers AG.，Erlangen，ドイツ）のいずれかを使用した．検査は，絶食状態で行い検査前に1,200mgのフェリセルツ粉末（大塚製薬株式会社，東京，日本）を服用し施行した．撮像法は呼吸同期3D法にてT2強調画像およびT1強調画像を撮像し，MRCP元画像および多断面再構成画像，最大投影法（MIP；Maximum intensity projection）画像を作成して読影した．20年以上の経験を持つ日本消化器病学会の認定専門医である２人の医師が読影し評価を行った．
評価項目主要評価項目は一次検査におけるそれぞれの検査の正診率とした．副次評価項目は一次検査における診断能（感度，特異度，陽性的中率，陰性的中率），二次検査における総胆管結石検出率，そして有害事象発生率とした．
ERCPを総胆管結石診断のゴールドスタンダードとした．“真陽性”はERCPで明らかな結石の胆泥が排出されることで，“真陰性”はERCPで明らかな結石および胆泥が排出されないこと定義した．ERCPが施行されない症例においては，６カ月間胆管炎の再発がないことを“真陰性”と定義した 11），12）．
正診率は，すべての患者のうち正しく結石の有無が診断された患者の割合とした．
検出率は，二次検査を受けた患者のうち総胆管結石が検出された患者の割合とした．
有害事象は研究者によって評価され，Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v5.0に従ってグレードが付けられた．研究者は，電子カルテなどの資料から診断された疾患の名前，発症日，重症度，疾患が重篤か重篤でないか，使用された治療法，そしてその結果などすべてのデータを記録した．試験終了時に有害事象が持続した場合，研究責任医師は元の状態に戻り，その後の回復または臨床的安定が得られるまで追跡調査を実施した．
サンプルサイズの計算この試験の計画段階では，主要評価項目は二次検査における総胆管結石の検出率であった．そのため，サンプルサイズはこの評価項目を求めるために計算された．しかし，試験開始後，その評価項目にはバイアスのリスクがあると判断した．その結果主要評価項目は正診率に変更したが，サンプルサイズは変更されなかった．
2016年11月から2018年11月まで横浜労災病院で行ったパイロットスタディの結果に基づいて，EUS陰性MRCP群の検出率は０％，MRCP陰性EUS群の検出率は50％であると予測した．その結果は，総胆管結石の検出においてEUSがMRCPよりも優れていることを示唆する結果であったが，後方視的な結果でありバイアスのリスクがあったため，今回のランダム化比較試験を計画した．
フィッシャーの正確確率検定（両側検定）を用い有意水準0.05，検出力0.8とすると，各群15例ずつが必要なサンプルサイズであった．この試験では，二次検査は一次検査終了後24時間以内に行われるため脱落は非常に少ないと考えた．そこで各群15例ずつを必要なサンプルサイズとした．
統計解析患者のベースラインのデータ，正診率，二次検査での総胆管結石検出率，および有害事象の発生率は，フィッシャーの正確確率検定を用いて比較した．患者の年齢に関しては，Mann-Whitney U検定を用いて比較した．統計的有意性はP＜0.05に設定した．すべての統計分析は，EZR 64-bit（自治医科大学埼玉医療センター，埼玉，日本）を使用した．
2019年４月から2021年１月までに合計50人の患者が登録され，追跡調査は2021年２月までに完了した（Figure 1）．患者は一次検査としてEUS群（n＝28）およびMRCP群（n＝22）にランダムに割り付けられた．EUS群の２人とMRCP群の３人は追跡不能もしくは介入中止となった．したがって，EUS群とMRCP群それぞれ26人と19人の患者が解析対象となった．
試験プロトコルを要約したフローチャート．
MRCPは一次検査で，19人に1.5テスラ，５人に3.0テスラが使用された．
患者のベースラインのデータをTable 1に示す．年齢，性別，または急性胆管炎の重症度に有意差は認めなかった．総胆管結石は，どの患者も腹部超音波検査で検出されなかった．ERCPを提案されたすべての患者は，ERCPを受けた．
患者のベースラインのデータ．
一次検査の診断能をTable 2に示す．主要評価項目の正診率は，EUS 92.3％，MRCP 68.4％だった（P＝0.055）．
一次検査の診断能．
副次評価項目については，EUSの診断能はMRCPよりも優れていた．ただし，感度を除いて，有意差はなかった．どの患者にも有害事象は発生しなかった．
MRCPを受けた患者のうち大部分を占める1.5テスラのサブグループ解析の結果をTable 3に示す．
1.5テスラMRCPのサブグループ解析．
二次検査での総胆管結石検出率をTable 4およびFigure 2に示す．EUS群では，EUSで総胆管結石または胆泥が検出されたため13人の患者がERCPを受け，１人の患者が二次検査を拒否した．その結果，14人の患者は，EUSの結果が陰性であった後，二次検査としてMRCPを受けた．MRCP群では，MRCPで総胆管結石または胆泥が検出されたため，４人の患者がERCPを受けた．３人は追跡不能で，１人は二次検査を拒否した．その結果，14人の患者がMRCP陰性後の二次検査としてEUSを受けた．二次検査での総胆管結石検出率は，EUS陰性後のMRCPでは０％，MRCP陰性後のEUSでは35.7％だった（P＝0.041）．MRCP陰性EUS群は，EUS陰性MRCP群よりも有意に高い検出率を示した．さらに，MRCPは，二次検査で総胆管結石を検出しなかった．ERCPを受けなかった23人の患者は，６カ月以内に胆管炎の再発はなかった．
二次検査の総胆管結石検出率．
一次検査と二次検査の結果．
二次検査でEUSを施行し総胆管結石が検出された５人の患者をTable 5にまとめた．EUSにより，１人の患者は８mmの総胆管結石と診断され，他の患者は胆泥と診断された．結石や泥はすべて遠位胆管に位置していた．ERCP中に，１人を除くすべての患者で総胆管結石が確認された．EUSはMRCPでは検出されなかった胆泥または小さな結石のいずれかを発見した．Figure 3は，MRCPでは結石が検出されなかったが，EUSを行ったところ結石を認め，ERCPで胆泥を除去した患者を提示した．
二次検査のEUSで総胆管結石が検出された患者．
MRCP陰性後の患者におけるEUSおよびERCPの所見．
a：MRCPでは総胆管結石を検出できなかった．
b：EUSでは総胆管結石を検出できた．
c：ERCPを行い胆泥を除去した．
これは，CTでは検出できない総胆管結石に対するEUSとMRCPの診断能を比較した最初のランダム化比較試験である．
これまでいくつかの研究で総胆管結石の検出におけるEUSとMRCPの診断能が比較されてきたが，そのエビデンスは不十分だった．米国消化器内視鏡学会（ASGE；American Society of Gastroenterology）および欧州消化器内視鏡学会（ESGE；European Society of Gastroenterology）のガイドラインでは，総胆管結石のリスクが中程度の患者に対して，腹部超音波検査で結石が検出されなかった場合にEUSまたはMRCPを推奨しており，それらのガイドラインではCTは推奨されていない 5），13）．しかし，腹部超音波検査の診断能は不十分であり，CTは特に救急外来で急性腹症の鑑別診断および総胆管結石の検出目的によく撮影される．
日本は人口あたりのCT保有率が世界で最も高く，臨床の現場で総胆管結石の存在を疑う患者にCTを撮影することが多い 14）．しかし，CTで総胆管結石が検出されないにも関わらず臨床的に総胆管結石が疑われる場合，どのような対応をすべきか，という問題がある．したがって，われわれはCT陰性結石に対する２つのモダリティの正診率を比較した．
われわれの研究では，15人の患者がERCPで結石または明らかな胆泥が除去された．６人（40％）の患者は胆泥，５人（33％）はコレステロール結石，４人（27％）は色素結石だった．９人の患者の結石サイズの中央値（四分位範囲）は４mm（３-５mm），胆管の直径の中央値（四分位範囲）は５mm（４-７mm）だった．サイズが５mm以下の小結石は，CTでは検出できなかった．
CT陰性後のEUSの有用性はいくつかの研究で報告されている 15）～17）．しかし，総胆管結石に対するMRCPの診断能は低いと想定される．Kondoらは，MRCPおよびヘリカルCTの偽陰性症例は直径５mm未満の総胆管結石であったと報告しており 18），CTでは検出できない小さな結石はMRCPでも見逃されている可能性がある．
われわれの研究ではEUSの正診率は，有意差は認めないもののMRCPより高かった．同様にWeeらは，総胆管結石を疑うがMRCP陰性であった患者の15％がEUSで総胆管結石を検出された，と報告している 19）．
われわれの研究では，MRCPでは検出されずEUSで検出された総胆管結石は，小結石かもしくは胆泥であった．あるメタアナリシスでも，小結石の検出においてEUSの感度がMRCPよりも有意に高いため，EUSの全体的な診断オッズ比がMRCPよりも有意に高いことが報告されている 20）．MRCPによる総胆管結石の診断感度は比較的低く（33.3％），CT陰性総胆管結石の検出における役割は限られている可能性がありCTを受けた後の患者を対象にした場合MRCPの診断能は不十分だと考えられる．
また，EUSの陰性的中率は高かった（100％）．したがって，EUSで総胆管結石が検出されなかった患者はERCPを行う必要がない可能性がある．これはEUSが不要なERCPを回避する能力を有していることを示唆している．本研究と既報をふまえるとEUSはCT陰性結石に対して最初に行うべき最適な検査である可能性が示唆された．
EUSとMRCPにはそれぞれ長所と短所がある．EUSの検査の質は内視鏡医のスキルに依存している．逆に，MRCPはどの施設でも同様の品質の画像を生成できる．ただし，閉所恐怖症や心臓ペースメーカーなどの要因により，MRCPが撮影できない場合もある．検査の選択にあたっては，各症例の背景や内視鏡医の技量，施設の状況などを考慮する必要がある．
この研究にはいくつかのlimitationがあった．まず，登録開始後に主要評価項目を変更したため，サンプルサイズは主要評価項目を評価するのに適切ではなかった．この研究結果に基づいて，適切なサンプルサイズを再考し，ランダム化比較試験を実施する必要がある．第二に，これは単一施設の研究だった．したがって，この研究の外的妥当性は限られている．したがって多施設共同研究を行う必要がある．第三に，これは非盲検試験であり，EUSとMRCPの診断にバイアスを及ぼすリスクがあった．最後に，MRCPの条件を統一できなかった．当初，1.5テスラにMRIを統一する予定だった．しかし，これは施設，人員，および倫理的な問題のために困難だった．今後，MRCPの条件を統一し，多施設共同ランダム化比較試験を行う必要がある．
CT陰性結石に対する診断能は，EUSがMRCPよりも優れている可能性が示唆された．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
本論文はDigestive Endoscopy（2022）34, 1052-9に掲載された「Endoscopic ultrasound versus magnetic resonance cholangiopancreatography for the diagnosis of computed tomography-negative common bile duct stone: Prospective randomized controlled trial」の第２出版物（Second Publication）であり，Digestive Endoscopy誌の編集委員会の許可を得ている．
