PROPHYLACTIC PANCREATIC DUCT STENTING FOR PREVENTION OF POST-ERCP PANCREATITIS
2024 Volume 66 Issue 6 Pages 1357-1365
Details
2024 Volume 66 Issue 6 Pages 1357-1365
ERCPとそれに関連する処置は胆膵診療において必要不可欠な内視鏡手技である．しかし，ERCPは偶発症の危険を伴い，中でもERCP後膵炎（post-ERCP panceratitis：PEP）は，他の偶発症と比較して頻度が高く，重篤になり得る．PEPを予防するためには，PEPのリスク因子の理解が重要である．PEPのリスク因子には患者および手技によるものが存在し，膵管内圧や膵組織圧の上昇，乳頭浮腫による膵液鬱滞が要因である可能性がある．PEPの高リスク症例に対して，一時的膵管ステントの留置がPEPの予防に効果的とされている．本稿では，PEPのリスク因子などについて概説し，予防法の一つである一時的膵管ステント留置の方法について述べる．
ERCP and related procedures are essential for diagnosing and treating pancreaticobiliary diseases. However, ERCP is associated with several adverse events, with post-ERCP pancreatitis (PEP) being a more frequently encountered adverse event than others. Understanding the PEP risk factors, including patient-related and procedural, is imperative for preventing this complication. Elevated intraductal pancreatic duct and tissue pressure and pancreatic fluid congestion resulting from papillary edema are potential contributing factors to PEP. Placement of prophylactic pancreatic duct stent prevents the increase in intraductal pancreatic pressure caused by papillary edema and is effective in PEP prevention, particularly in high-risk cases. This paper outlines the PEP-associated risk factors and describes the prophylactic pancreatic ductal stenting procedure.
内視鏡的逆行性膵胆管造影（ERCP）は，膵癌 1）や胆道癌 2）の診断，急性胆管炎 3）や閉塞性黄疸 4），膵石症 5），6）などの治療における低侵襲な内視鏡手技として確立されている．しかしながら，偶発症の一つであるERCP後膵炎（post-ERCP panceratitis：PEP）は，頻度が高く，重症例では死亡に至る可能性もある．
PEPは，「ERCP施行後より新たに急性膵炎の臨床兆候を呈し，膵酵素の上昇を伴うもの」と定義されている 7）．PEPの発症頻度は0.4-5.6％ 8）～10）と他の内視鏡手技と比較して高い．日本で行われたPEPの疫学調査によると，重症例は0.12％，致命率は0.02％程度と報告されている 11）．一方，2022年までのランダム化比較試験145編をまとめたメタ解析によると，PEPの頻度は10.2％と報告され，そのうちリスク因子を有する症例のPEPの頻度は14.1％と高いことから 12），ERCP施行時にはリスク因子の有無を確認し，PEP発症に対する対策を十分に行うことが重要と考えられている．PEPの予防法として，内視鏡的手技や薬物による予防法があげられる．本稿では，PEPのリスク因子や予防法とともに，内視鏡的手技によるPEPの予防法の一つである一時的膵管ステント留置に関して概説する．
PEPは，造影カテーテルや高周波による乳頭浮腫，十二指腸液の膵管内流入，乳頭括約筋攣縮に伴う膵液の流出障害による膵管内圧上昇や血流障害のために膵管上皮が傷害され，更に膵腺房細胞障害によるトリプシンの活性化と高サイトカイン血症の誘導など様々な機序が複雑に関与して膵炎が発症すると考えられている 13）．
PEPのリスクは主に①患者側関連因子と②手技による因子がある 14），15）．患者因子には，女性，若年者，ERCP後膵炎の既往，Oddi括約筋筋機能不全，再発性膵炎，肝外胆管拡張なし，非慢性膵炎，血清ビリルビン値正常，膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms：IPMN）などがあげられる．手技による因子は，内視鏡的乳頭括約筋切開術（EST）や内視鏡的乳頭拡張術（Endoscopic papillary balloon dilation：EPBD），膵管口切開などの乳頭処置，プレカット，カニュレーション困難例，膵管挿管および造影，ガイドワイヤーによる穿孔など多岐に渡る．
PEPの予防法は，内視鏡的手技における乳頭浮腫や膵管内圧上昇の予防と，薬物による膵炎進展予防に大別される．
（a）内視鏡的手技によるPEPの予防（１）一時的膵管ステント
一時的膵管ステントを用いたPEP予防に関する論文は数多く報告されている．ランダム化比較試験８編と非ランダム化試験10編を引用したメタ解析によると，膵管ステント留置群でPEPの発症を低下させることが報告された［odds ratio（OR）0.22；95％ CI 0.12-0.38；P＜0.01］ 16）．８編のランダム化比較試験に基づくメタ解析によると，760例の膵管ステント留置群と781例の膵管ステント非留置群を比較したところ，膵管ステント留置群で有意にPEPの発症が低下することが報告されている［relative risk（RR）0.39；95％ confidence interval（CI）0.29-0.53；P＜0.001］ 17）．一時的膵管ステントがPEPを低下させることは明らかであるが，胆管処置後に膵管へアプローチすることは逆に膵炎の危険性を増加させる危険性もあり，対象症例は慎重に選択する必要がある．
（２）Wire-guided cannulation
Wire-guided cannulation（WGC）は，ガイドワイヤーを先進させてガイドワイヤーの抵抗とレントゲンの透視画像を用いて胆管と膵管の方向を確認して選択的挿管を行う方法で，膵管への造影剤注入を行わないためにPEPの発症予防として期待されている．日本から報告された３編のランダム化比較試験では選択的胆管挿管率，PEP発症率のいずれもWGCと従来のERCPに有意差が認められなかった［Nambu T et al. PEP発症率 WGC群/非WGC群＝2.3％/6.0％；p＝0.275］［Kobayashi G et al. PEP発症率 WGC群/非WGC群＝6.1％/6.3％；p＝0.95］［Kawakami H et al. PEP発症率 WGC群/非WGC群＝4.0％/3.0％；no significant difference（一部改変）］ 18）～20）．しかし，海外の論文を集積したメタ解析によると，WGCは従来のERCPと比較し選択的胆管挿管率が高く，PEPの発症も低いことが報告されている［Cennamo V et al. PEP発症 OR 0.23；95％ CI 0.13-0.41］［Cheung J et al. PEP発症 RR 0.38；95％ CI 0.19- 0.76］ 21），22）．WGCは，ガイドワイヤーによる乳頭部後壁の穿通や膵管分枝の損傷などの危険性もある 23）ことから，術者の技量や施設毎の判断で考慮される手技である．
（３）内視鏡的乳頭切開術
ESTは，内視鏡的胆管ステント挿入術（Endoscopic biliary stenting：EBS）による急性膵炎発症を回避する可能性がある．しかし，５編のランダム化比較試験と12編の観察研究のメタ解析によると，ESTはEBS時の急性膵炎の危険性を低下させる効果を認めなかった［risk difference（RD）-0.01；95％ CI -0.03 to 0.01］ 23）．膵癌による胆管閉塞に対して金属ステントを用いた胆道ドレナージのランダム化比較試験によると，ESTの付加によるPEPの予防効果は認められなかったが，膵管閉塞のない胆管癌症例に対する金属ステント留置のランダム化比較試験では，EST付加によるPEPの予防効果が認められた 24）．膵機能や膵管閉塞の状態によってESTの必要性は考慮される必要性がある．また，挿管困難症例に対してプレカット群と通常のcannulation群を比較したメタ解析によると，いずれの報告もPEPのリスクを減弱させた 25）～28）．
（b）薬物によるPEPの予防（１）Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs（NSAIDs）
インドメタシン50mg挿肛群と非挿肛群の多施設二重盲検ランダム化比較試験の結果によると，インドメタシンは有意にPEPの発症を低下させることが報告された［PEP発症率 インドメタシン挿肛群/非投与群＝9.2％/16.9％；p＝0.005］ 29）．本邦からのメタ解析でも経肛門的NSAIDsによるPEPの予防効果が明らかにされている［RR 0.58；95％ CI 0.44-0.76］ 30）．しかし，日本の医療保険上PEPの発症予防目的にNSAIDsの投与が認められていないこと，日本人におけるNSAIDsの種類やその投与量，副作用の問題など更なる検討が必要である．
（２）蛋白分解酵素阻害薬
Nafamostat mesialteはPEPの発症を低下させるとのランダム化比較試験の報告がある［PEP発症率 Nafamostat mesialte投与群/非投与群＝2.8％/9.1％；p＝0.03］ 31）が，18編のランダム化比較試験のメタ解析によると，蛋白分解酵素阻害薬によるPEPの予防効果は低いことが報告されており［pooled RD -0.029；95％ CI -0.051 to -0.008］ 32），蛋白分解酵素阻害薬のPEP予防の効果は懐疑的である．
（３）その他
ソマトスタチン 33），34）やステロイド 35），ニトログリセリン製剤 36），37）のPEP予防効果も期待され，様々な検討が行われたが，その効果は少なくPEP予防に用いられることは少ない．
一方，重症急性膵炎の治療として短時間の急速輸液が重要であるが，近年，膵臓の微小循環悪化を回避しPEP発症を予防する目的で，ERCP前後における急速輸液療法の有用性に関して報告された 38）．ランダム化比較試験において，ERCP前後における大量輸液がPEPの発症の抑制および重症化の進展を予防することが示された［PEP発症率 大量輸液投与群/非投与群＝4.3％/9.8％；p＝0.016］ 39）．短時間の急速輸液による心不全などの合併症の問題がなければ，輸液療法はPEP予防法として簡便かつ安価な方法であり，更なる検討が望まれる．
PEPのリスクを有するすべての症例に一次的膵管ステント留置を行うことは現実的ではなく，高危険群に対象を限定する必要がある．実臨床において，膵管にガイドワイヤーが挿入されずに胆管の処置が終了した症例に対して，改めて膵管挿管し一時的膵管ステントを挿入することは逆にPEPの危険性を増加させる可能性がある．膵管ガイドワイヤー法を用いて胆管挿管を試みた挿管困難例や，膵管造影を行った症例などは一時的膵管ステントの良い適応である．ESGEのガイドラインでは，膵管ガイドワイヤー法を用いて胆管挿管を試みた症例への一時的膵管ステント留置を推奨している 40）．しかし，日本においてPEP予防目的の膵管ステント留置は保険償還がないことを留意する必要がある．
2．膵管ステントの選択膵管ステントには主に，近位端がストレート型とpig-tail型に分けられ，更に遠位端のフラップの有無によって形状が分類される（Figure 1）．形状による一時的膵管ステントの定義は定められていない．PEP予防のための一次的膵管ステント留置には，乳頭浮腫が改善する数日間ステントが留置されていればいいことから，内視鏡的抜去の必要がない遠位端にフラップのない自然脱落型の膵管ステントを用いることが多い．一方，もう一度ERCPなどの内視鏡を行う予定がある場合には，脱落を予防するために遠位端にフラップのある膵管ステントを用いてもよい．
膵管ステントの形状．
膵管ステントには主に，近位端がストレート型とpig-tail型に分けられ，更にフラップの有無によって形状が分類される（写真はCook Medical社，Boston Scientific社より提供）．
a：片側pig-tail型フラップあり膵管ステント（Boston Scientific社，AdvanixTM Pancreatic Stent）．
b：ストレート型フラップあり膵管ステント（Cook Medical社，GeenenⓇ Pancreatic Stent Sets）．
c：片側pig-tail型フラップなし膵管ステント（Boston Scientific社，AdvanixTM Pancreatic Stent）．
d：ストレート型フラップなし膵管ステント（Cook Medical社，GeenenⓇ Pancreatic Stent Set with No Internal Flap）．
一次的膵管ステント留置の際には，ガイドワイヤーを膵管の尾側まで挿入しておくことが望まれる．ガイドワイヤーの先端を巻いてループを形成し挿入する方が，膵管損傷を予防できるのみならず，ガイドワイヤーの硬性部が膵管内に挿入されることでデバイス挿入の安定性も得られる（Figure 2）．近年，先端のループ形成に優れたガイドワイヤーも入手可能になり，手技の安全性や確実性が改善されている．
膵管へのガイドワイヤー留置の実際．
膵管損傷予防やデバイス挿入の安定性のために，ガイドワイヤーの先端を巻いてループを形成し挿入する．
a：ガイドワイヤーの先端でループを形成し得た症例（矢印：ループ形成部位）．
b：ガイドワイヤーの先端でループ形成が困難な場合，ガイドワイヤーの先端をなるべく尾部まで誘導し，ガイドワイヤーの硬性部を膵管内に留置することを心がける（矢印：硬性部の先端）．
ステント長の短いステントを挿入する際には，迷入に注意する必要がある．迷入をさせないポイントとして，ゆっくりステントを挿入することと，ダウンアングルをかけることによって十二指腸乳頭と内視鏡の先端の距離をとり，ステントを目視することが重要である．膵管ステントの近位側のフラップやマーカーなどの目印を内視鏡で目視してから，ガイドワイヤーを抜去する．ゆっくりガイドワイヤーを抜去することで，膵管内に迷入することが防止でき，正確な位置に膵管ステントが留置される．一時的膵管ステントの留置後に，胆管ステント留置など胆管への処置が必要な場合には，膵管ステントの脱落に注意が必要である（Figure 3）．
一時的膵管ステント留置の実際．
（１）迷入の危険性のある挿入法．
a：X線透視像（矢印：ループ形成部位）．
b：内視鏡像．
アップアングルをかけ乳頭に近接しながらステントを挿入すると，ステント長が短いために迷入する危険性がある．
（２）迷入を回避するための挿入法．
c：X線透視像（矢印：ループ形成部位）．
d：内視鏡像．
ダウンアングルをかけながら，十二指腸乳頭と内視鏡の先端の距離をとり，膵管ステントの近位側のフラップやマーカーなどの目印を目視しながら挿入する．
一次的膵管ステントは，PEPの予防に重要な役割を担う一方，偶発症も報告されている．一次的膵管ステント留置に関するメタ解析によると，偶発症の発生頻度は4.4％であり，偶発症の内訳はステント閉塞7.9％，ステントの迷入・逸脱4.9％，胆管炎・胆囊炎3.1％，感染症3.0％，膵仮性囊胞3.0％，出血2.5％，後腹膜穿孔1.2％，膵壊死0.4％，膵管穿孔0.8％と報告されている 41）．一時的膵管ステントの偶発症で最も対応に難渋するのは，迷入である 42）．迷入は，放置すると膵炎を起こしかねず，膵液の流出障害などから手術が必要になるなど重篤な状態を引き起こしかねない．また，膵管は胆管と比較して細く屈曲しているために，抜去するためのデバイスを挿入することが難しい．様々なデバイスを用いて迷入した膵管ステントを抜去し得た症例報告やケースシリーズが報告されている 43）～48）．膵管鏡 43）や把持鉗子 44）を用いて抜去した報告もあるが，膵管は細いために使用できる症例は少ない．ワイヤーでループを作成した自作ステント抜去デバイスの報告 45）やスネアを用いてステントを抜去した報告もあるが，狭い膵管内でワイヤーによるループやスネアを用いてステントを把持することができない症例も多い．一時的膵管ステントは細径のものを挿入することが多いために，ステントレトリバーの使用も難しい．一方，over the wire型のバスケットカテーテルは，迷入した膵管ステントを抜去するために有用なデバイスの一つである 46）．ガイドワイヤーとバスケットカテーテルの軸がずれているために，ガイドワイヤーを迷入したステントの脇を深部まで挿入してから，バスケットを開くことによって，ちょうどステントの位置とバスケットの位置が合致し抜去することが可能になる症例が多い．モノレール式バスケットカテーテルは，モノレールの部分が迷入したステントに接触し，ガイドワイヤーを深部へ挿入後ステントの奥までバスケットを誘導することが難しい場合がある．その他，乳頭拡張用バルーンを用いて迷入したステントを抜去する方法も報告されている 42），47），48）．その際に，ガイドワイヤーをステントの脇を通してステントの横でバルーンを拡張させて抜去する方法や，ガイドワイヤーをステントの中を通してステント内でバルーンを拡張させて抜去する方法などの報告がある．迷入した膵管ステントの抜去による偶発症として膵炎があるために，迷入ステントの抜去後には膵液のドレナージ目的に内視鏡的経鼻膵管ドレナージ（Endoscopic naso-pancreatic drainage：ENPD）が有用である．当院では，幸い一時的膵管ステントの迷入症例の経験はないが，慢性膵炎の治療目的に留置した膵管ステントが迷入し，抜去に難渋した症例を経験したので呈示する（Figure 4）．
迷入した膵管ステントの抜去の実際．
a：慢性膵炎の主膵管狭窄に対して留置されていた膵管ステント（ストレート型フラップあり 7Fr ７cm）が迷入しかけていた．
b：膵管ステントの近位端を把持鉗子保持し除去しようと試みたところ，膵管ステントが膵管内で断裂し,膵管ステントの一部が膵管内に迷入した．
c：迷入した膵管ステント（矢印：断裂部位）のX線透視像．
d：膵管内ガイドワイヤーを留置後に，over the wire型のバスケットカテーテルでステントを把持した．
e：ステント抜去に成功した．
慢性膵炎や膵外傷の膵管狭窄や膵液瘻の治療にENPDの有用性が報告されている 49），50）．また，膵上皮内癌の診断目的にENPDを用いた膵液細胞診の有用性が報告されている 51）～54）．ENPDは，膵液を採取するのみでなく，膵管狭窄を超えて尾側膵の膵液うっ滞を予防しPEPの予防的役割も担う．クローン病など腸管狭窄症例のERCPの際に，安易な一時的膵管ステントを留置することは，自然脱落したステントが腸管の狭窄を通過せず，腸管穿孔や腸閉塞の原因となり得る．ENPDならば，PEPが発生していないことを確認後，ベッドサイドでも抜去可能であり，安全に乳頭浮腫による膵管狭窄を予防できる．しかし，ENPDによるPEPの危険性に関する報告は認められるものの，PEP予防に対するENPDの有用性の報告は認められないことから，更なる検討が必要である．
PEP予防のための一時的膵管ステント留置の実際について解説した．PEPを予防するためには，PEPのリスク因子や予防法の理解が必要不可欠であり，ERCPを施行する全例に対して，PEPを回避するために最大限の努力を行う必要がある．症例の適応を吟味して，適切な方法で一時的膵管ステントを留置することにより，PEP症例の減少が期待される．
本論文内容に関連する著者の利益相反：山本博徳（富士フイルム（株），富士フイルムメディカル（株））
