2015 Volume 32 Issue 2 Pages 130-135
近年腎移植後の生着率や生存率が増加するとともに移植後の悪性腫瘍の発生が問題となっている。皮膚癌，腎癌などが多いとされる一方，甲状腺癌の報告も散見する。移植後悪性腫瘍の発生機序として様々な報告があるが，その中の一つとして免疫抑制薬の関与も示唆されている（FK506：Tacrolimus，MMF：Mycophenolate Mofetil，CYA：Cyclosporin A，AZ：Azathioprineなど）。また悪性腫瘍の種類により治療方針も変わってくる。腎移植後甲状腺癌についての治療方針についてはこれまでまとまった報告もなく，今後の症例の積み重ねが必要である。
免疫抑制薬の進歩に伴い，腎移植後の生着率や移植後の生存率が増加するとともに移植後の悪性腫瘍の発生が問題となっている。本邦の報告では腎移植症例の6.1％に悪性腫瘍が発生し，そのうち甲状腺癌は2.9％とされている［１］。健常人と比較するとレシピエントにおける標準化罹患比は悪性腫瘍全体で1.33～4.0，甲状腺癌で3.8～12.43と高く，移植後は発癌対策が重要となってくる［２～11］。また甲状腺癌は他癌と比較して予後良好であり，さらには頻度として多い微小癌（乳頭癌）の取扱いも昨今変わりつつあるため，レシピエントに発生した甲状腺癌の治療方針は今後の検討課題である［12］。今回腎移植後に発生した甲状腺癌３例を経験したので文献的考察を含めて報告する（表1）。
当院における腎移植後甲状腺癌３症例のまとめ
症 例：64歳，女性。
現病歴：2005年より甲状腺両葉の腫瘤を指摘され，過去３回右葉腫瘤のFNAを施行しclassⅡであった。2013年２月外来受診時に行った右葉腫瘤のFNAで乳頭癌と診断された。
既往歴：1996年６月父をドナーとする血液型一致の生体腎移植施行。以後免疫抑制療法（FK506 1mg，AZ50mg，mPSL4mg）。
血液検査所見：BUN23.1mg/dl，Cr1.06mg/dl，FT3 3.40pg/ml，FT4 1.13ng/ml，TSH0.348μIU/ml，Tg165ng/dl，TgAb16IU/ml。
超音波検査所見：右葉下極に16.3×15.6×16.3mm大の形状不整，境界不明瞭，内部は無～低エコーで不均一な腫瘤を認め乳頭癌が疑われた（図1a）。
a：頸部超音波検査：右葉下極16mm大の腫瘤を認め乳頭癌を疑った。
b，c：病理組織所見
（b）甲状腺両葉に多発する腫瘤を認めた。
（c）12×11×９mm大の壁在結節として乳頭癌を認め（〇），腺内転移も伴っていた（□）。
経 過：2013年４月甲状腺全摘術（D2a）を施行。術後再発なく経過。
病理組織学的検査：乳頭癌（T1b(m)N1aM0 StageⅢ），腺腫様甲状腺腫（図1b, c）。
症 例：63歳，男性。
現病歴：2012年６月二次性副甲状腺機能亢進症に対してPTxを施行し，その際に摘出した気管前リンパ節に乳頭癌転移を認めた。
既往歴：2009年10月妹をドナーとする血液型不適合の生体腎移植施行。以後免疫抑制療法（FK506 2.5mg，MMF1,250mg，mPSL4mg）。
血液検査所見：BUN24.0mg/dl，Cr1.12mg/dl，FT3 2.52pg/ml，FT4 1.26ng/ml，TSH3.698μIU/ml，Tg0.9ng/dl，TgAb＜10IU/ml。
超音波検査所見：左葉下極背側に11.0×5.2×8.1mm大の形状不整，境界不明瞭，内部は低エコーで点状高エコーを伴う腫瘤を認めた（図2a）。術前エコーでは同部位を副甲状腺腫瘍と判断しFNAを施行していなかった。
a：頸部超音波検査：左葉下極背側11.0mm大の腫瘤を認めた。
b：病理組織所見：12×６×10mm大の乳頭癌を認めた。
経 過：2012年９月甲状腺全摘術（D1）を施行。術後再発なく経過。
病理組織学的検査：乳頭癌（T1bN1aM0 StageⅢ）（図2b）。
症 例：39歳，女性。
現病歴：腎移植後に糖尿病を発症し，血糖コントロール目的に2009年７月教育入院した。その際に施行したエコーで甲状腺左葉に腫瘤を認め，FNAで乳頭癌と診断された。
既往歴：2002年８月父をドナーとする血液型一致の生体腎移植施行。以後免疫抑制療法（MMF750mg，CYA100mg，mPSL4mg）。
血液検査所見：BUN51.4mg/dl，Cr2.50mg/dl，HbA1c10.3％，FT3＜1.10pg/ml，FT4 0.84ng/ml，TSH1.49μIU/ml，Tg586ng/dl，TgAb＜0.3IU/ml。
超音波検査所見：左葉上極に15.4×15.3×31.6mm大の形状不整，境界不明瞭，内部は低～等エコーで微細高エコーを伴う腫瘤を認め乳頭癌を疑った。さらに左総頸動脈周囲に20mm大のリンパ節を数個認め転移が疑われた（図3a, b）。
a，b：頸部超音波検査：左葉上極に31mm大の腫瘤を認め乳頭癌を疑い，左総頸動脈周囲にリンパ節腫大を認めた。
経 過：2009年乳頭癌（T3(m)N1bM0 StageⅠ）に対して手術予定であったが，子供がインフルエンザとなり一旦中止とした。Oseltamivirを予防投与するも発熱し同月入院。重症肺炎による呼吸不全で死亡。
本邦における腎移植後悪性腫瘍の発生率は0.9～6.8％で，皮膚癌，腎癌，悪性リンパ腫の順に多く，甲状腺癌は全体の約2.9％とそれほど多くはない［1，13～15］（図4）。しかし50,861名を含むmeta-analysisでは非移植患者群と比較して腎移植患者群では甲状腺癌の標準化罹患比は6.9と高く（95％CI 5.6～8.7，p＜0.001），移植後から診断までの平均期間は６年と短いため移植後の検診および治療が重要である［16］。腎移植後甲状腺癌は多くが乳頭癌で，男女比が１:１であることや約４割に外側区域リンパ節転移を有することが通常の甲状腺癌の臨床的特徴と異なる［10，16，17］。
腎移植後悪性腫瘍の種類
腎移植後に発生する悪性腫瘍の原因として①ドナーによって持ち込まれるもの，②レシピエントが移植前より持っていたものが顕在化するもの，③移植後新たに発生するもの（de novo腫瘍）が挙げられるが，①②のリスクを軽減する目的で移植前にドナー，レシピエント共にスクリーニング検査を行っている。そのため③が原因となることが多い［３］。その機序として，免疫抑制療法によるリンパ細網系の免疫学的監視機構の抑制（immunological surveillance），免疫抑制薬自体の細胞に対しての直接腫瘍原性（oncogenesis），薬剤による環境内にある発癌物質の効果の増強（carcinogen），腫瘍性ウイルス感染（EB virus, papilloma virus B19，hepatitis C virusなど）の助長，腫瘍を攻撃する感作リンパ球に対する免疫抑制療法の影響，抗原による慢性的な免疫学的刺激，移植前段階での腎不全自体による免疫力の低下などがある［18～20］。リスクファクターとしては年齢，免疫抑制療法，ウイルス感染，人種が挙げられる。
このうち免疫抑制療法が原因と考えられる報告も多く，各々の免疫抑制薬の発癌リスクと発癌時のマネジメントについてもまとめられている（表2）［21］。CYA，FK506，AZ，MMFはいずれも発癌リスクがある一方，mTOR阻害剤であるEVL：everolimus，SRL：Srolimusは発癌リスクを低下させる。
免疫抑制薬の発癌リスクと発癌時のマネジメント
また，本邦でも腎移植の３割を占めるABO血液型不適合腎移植（ABO-incompatible：以下ABOi）はABO血液型適合腎移植（ABO-compatible：以下ABOc）と比較して十分な免疫抑制療法が必要となり，通常の免疫抑制薬内服に加えて抗体除去処置，脾臓摘出，rituximab投与などを追加する。そのためABOcより強い免疫抑制状態を作り出す可能性があり発癌リスクが高くなると思われがちだが，ABOiとABOc間で発癌リスクに差はないと報告されている［22］。
以上のことを考えると，腎移植後に悪性腫瘍が発生した場合の治療上の問題として免疫抑制薬を減量するかどうかの問題がある。早期の癌や甲状腺癌などの比較的予後良好な癌に対しては外科的治療と術後化学療法などの補助療法で十分である可能性もあり，拒絶反応の危険をおかして免疫抑制薬を減量する必要はないかもしれない［23］。問題となるのは中等度の進行癌の場合で，腎機能を保持しつつ悪性腫瘍を制御する必要があるため，免疫抑制薬の減量が必要になることもある。根治の望めないものには個々の症例で対応が必要となってくる。
本邦における腎移植後甲状腺癌の報告はわずか５例しかないが，AZ使用症例は３例，CYA使用症例は２例であった（表3）。移植から診断までの平均経過期間は115カ月と短く，組織型は乳頭癌３例，濾胞癌１例，不明１例であった。いずれの症例も免疫抑制薬を減量することなく，手術加療のみ行い全例生存している。
本邦における腎移植後甲状腺癌報告例
当院の症例はいずれも移植後新たに発生した甲状腺乳頭癌で，発癌リスクのあるFK506，AZ，CYAを内服していたことが発癌の要因となった可能性がある。乳頭癌は他癌と比較して予後が非常に良く，手術侵襲が少なく，術後内服の問題もないため免疫抑制薬の減量は行わず手術加療のみ行った。症例３は免疫抑制状態で罹患したインフルエンザ肺炎の悪化により死亡という結果になったが，症例１，２は再発することなく経過観察中である。当院における腎移植後の悪性腫瘍は５％に認められており，甲状腺エコーを含めた術後の癌検診が重要であると考えている。
分化型甲状腺癌は予後が良好であるため外科的切除を行うことに異論はない。その中でも10mm以下の乳頭癌である微小癌で，ⅰ）リンパ節転移や遠隔転移がない，ⅱ）反回神経や気管浸潤の症状がない，ⅲ）FNA所見が高悪性度でない，ⅳ）腫瘍が反回神経や気管に接していないような低リスクのものに関しては経過観察という選択肢も勧められている（特に高齢者）［12］。腎移植後甲状腺癌のほとんどが乳頭癌であるが，微小癌が多いという報告はこれまでなく，われわれの経験した症例はいずれも非微小癌であった。腎移植後甲状腺癌の標準化罹患比の高さと移植後から発癌までの期間の短さを考えると，非微小癌に対する外科的切除は勿論であるが，微小癌といえども免疫抑制状態下での急速な進行の可能性は否定できないため，積極的に外科的切除を行った方が望ましい。葉切除か全摘かの術式の問題については，本症例で２症例に腺内転移を認めたこと，免疫抑制状態で発生した乳頭癌であり通常の発癌状態と異なるかもしれないことを考慮すると，通常の乳頭癌と比較して腺内転移や再発のリスクが高くなっている可能性があるため全摘も選択肢の一つとなるかもしれない。但し，これまでにまとまった報告もなく，最小限の葉切除にとどめて以後のフォローアップを慎重に行うという方針も十分に許容されると思われるため，個々の症例に応じて対応することが望ましい。リンパ節郭清範囲については外側区域リンパ節転移陽性率が比較的高い報告があることからD2以上の郭清が必要かもしれない。腎移植後甲状腺癌のM1症例についてはこれまでに具体的な報告がなく，免疫抑制状態での放射性ヨウ素内用療法の二次的発癌リスクに対する影響については全く不明である。しかし，治療の必要性がある場合には，その後の臓器別フォローアップを慎重に行うという条件下で放射性ヨウ素内用療法の適応は十分にあると考える。その他の腎移植後甲状腺癌として濾胞癌，髄様癌，未分化癌の報告もあるがこれらは少数例で，非移植患者におけるそれらの臨床的特徴や治療方針との違いは明らかにされていない［10］。
甲状腺超音波検査は簡便で侵襲性も少なく，甲状腺癌の標準化罹患比の高さを考慮して腎移植後のフォローアップ中に積極的に行い，早期発見，早期切除を目指すことが重要である。一方で腎移植前にはレシピエントに対するスクリーニング検査を行っているが，甲状腺超音波検査をルーチンで行っている施設は全国的にも多くはない。しかし近年微小癌の発見率が増加傾向にあり，今後腎移植前のレシピエントで問題となってくるかもしれない。日本移植学会から生体腎移植ガイドラインが出ており，その中でレシピエントの適応基準に悪性腫瘍がないことが挙げられている。移植前に悪性腫瘍が発見されたレシピエントは少なくとも２年間の待機が必要とされているが，再発の報告もあるため再発のリスクをより回避するために５年間を推奨する意見もある。ただし，精巣癌や悪性リンパ腫を除く遠隔転移や播種のある癌はいかなるものでも移植を推奨しないとされている［24］。しかし十分なエビデンスがないのも事実であるため，個々の疾患においてTNM分類，年齢などを考慮した上で判断されていることが多い［25］。移植前に発見された甲状腺癌の取扱いについては，局所に限局した甲状腺癌は予後良好であり移植まで１～３年待機が望ましいとされている［24］。移植前の甲状腺癌については外科的切除が基本であるが，その後移植までの待機期間，遠隔転移がある場合の移植の適応については今後検討の必要がある。これまでの通常の甲状腺乳頭癌に関する報告を参考にすれば，N0M0症例で全摘術を必要としない症例が再発率としては当然低くなるが，顕微鏡的リンパ節転移症例を除外するという点では，さらにT2以下（腫瘍径２cm以下）に限定されてくる［26］。T1a（腫瘍径１cm以下）N0or1M0で術後５年，８年再発率はそれぞれ2.7％，5.0％で，その再発部位は遺残甲状腺1.1％，リンパ節再発1.4～3.1％と報告されている［27］。以上のことを考慮すると，移植前の甲状腺乳頭癌においてT1aN0M0で，根治的切除術（D2以上）を行った症例に限って短い待機期間で腎移植を行ってもいいかもしれない。甲状腺乳頭癌は他癌と比較して晩期再発が多く，安全な待機期間の設定自体が困難だが，待機期間の設定がある程度できない以上は腎移植自体が中止となる場合もある。待機期間の問題については腎移植ドナー，レシピエント両者にとって重要な検討項目であり，今後の症例の蓄積が必要である。
腎移植後に発生した甲状腺癌３例を経験した。現在，腎移植後甲状腺癌についての治療方針の明確な基準はなく，今後の症例の積み重ねが必要である。
本論文の要旨は第47回日本甲状腺外科学会学術集会（2014年10月31日，福岡）において発表した。
