2018 Volume 67 Issue 4 Pages 462-468
インスリン自己注射を行う際には適切な手技で皮下組織に薬剤を到達させる必要があり，不適切な注射手技により皮下硬結が生じた場合には，インスリンの吸収の変化により血糖管理に悪影響を及ぼす可能性がある。皮下組織の異常を把握するためには，視診や触診で皮下出血や皮下硬結を確認していることが多く，超音波検査（ultrasonography; US）で皮下組織の評価を行うことは少ない。今回我々は，USでインスリン療法患者の皮膚・皮下組織の評価を行いUS所見の傾向を知るとともに，USがインスリン注射手技の評価などに活用できるかを目的として検討を行った。対象は2013年11月から2016年12月に，USで皮膚・皮下組織の評価を行ったインスリン療法患者35例とした。硬結触知や皮膚色調変化を呈する注射部位のUS所見は対照側と比較して皮膚層が有意に厚く，皮膚層および皮下脂肪層のエコー輝度が有意に低い値を示し，皮膚層と皮下脂肪層の境界の不明瞭化や皮下脂肪層の層構造の消失を認めた。従来の視診や触診と比較し，USでは広範囲を効率よく観察することが可能であり，皮膚・皮下組織の変化部位を視覚的に認識できることから，より客観的な評価が可能となる。さらには，注射手技の是正や注射部位のローテーションなどの患者指導に応用することで，良好な血糖管理に寄与できる可能性がある。
本邦における糖尿病の総患者数は，厚生労働省の平成26年度患者調査の概況によると316万6,000人と発表されており，平成23年度の調査時よりも46万6,000人増加し，過去最高の患者数となった1)。総患者数の増加に伴いインスリン療法患者の増加も予測されることから，我々医療従事者はインスリン注射手技に関する問題点を把握し，適切なタイミングで患者指導に介入して注射手技の質的管理を行う必要がある。インスリン注射手技における問題点としては，皮膚のつまみ上げ不良，浅い刺入角度，不適切な部位への注射，注射部位のローテーション（サイトローテーション）不足などが挙げられる。また，インスリン注射部位に生じる皮膚・皮下組織の合併症には，皮下出血，インスリンアレルギー2)，insulin lipoatrophy3)，insulin lipohypertrophy，限局性アミロイド沈着などが存在し，これらの合併症は不適切な注射手技が一因となっている。合併症の中でもinsulin lipohypertrophyや限局性アミロイド沈着では，病変部位への注射によってインスリンの吸収障害がおこり，血糖コントロールの不安定化4)をきたすことが知られている。特に，限局性アミロイド沈着ではインスリン吸収不全の程度がより高度とされていることから5),6)，皮膚・皮下組織の合併症を早期に発見する意義は大きい。Insulin lipohypertrophyや限局性アミロイド沈着の発見の契機としては，高血糖や不安定な血糖変動，皮下腫瘤が多いとされており7)，血液検査所見や視診・触診などが主な発見の手段といえる。しかし，超音波検査（ultrasonography; US）を用いて皮膚・皮下組織の評価を行うことは少ない8)。今回我々は，インスリン注射部位の身体所見をもとにUSによる皮膚・皮下組織の評価を行い，US所見の傾向を知るとともに，USがインスリン注射手技の評価などに活用できるかを検討したので報告する。
2013年11月から2016年12月の期間に，当院糖尿病内分泌内科を受診した糖尿病患者のうち，USでインスリン注射部位の皮膚・皮下組織の観察，評価を行った35例（男性20例，女性15例，28歳～90歳）を対象とした（Table 1）。
| 性別（男性／女性） | 20/15 |
| 年齢（歳） | 70［62.5–76.0］ |
| BMI | 25.4［22.5–27.8］ |
| HbA1c（%） | 9.2［8.0–10.4］ |
| インスリン使用期間（年） | 9［4–11］ |
| インスリン使用単位（単位／日） | 40.0［24.5–55.0］ |
| インスリン注射回数（回／日） | 3［2–4］ |
median［IQR］
観察領域はインスリン注射部位である腹部とし，仰臥位において観察した。Bモード法により皮膚・皮下組織の横断像を描出し，安静呼気静止状態で撮像した。超音波診断装置は，東芝メディカルシステムズ社製Aplio300（TUS-A300）を使用し，探触子は中心周波数13 MHzリニア型（PLT-1204BT）を用いた。装置条件は本研究用に新規作成したSuperficial modeとし，画角視野深度は3～3.5 cmに設定，フォーカスポイントは3点で1点目を画角視野深度0 cmの位置に設定した。なお，本研究における超音波検査は，体表臓器領域を含む日本超音波医学会認定超音波検査士1名により施行した。
2） 評価部位正常部位における皮膚・皮下組織のUS像を示す（Figure 1）。皮膚・皮下組織をUSで観察すると，体表側から順に皮膚層（表皮＋真皮），皮下脂肪層，筋層が描出される。本研究における評価部位は，注射針の長さとインスリン製剤の到達範囲を考慮した上で，皮膚層および皮下脂肪層とした。
皮膚・皮下組織の超音波像（正常部位）
患側を硬結触知または皮膚色調変化（皮下出血）の身体所見が得られた部位と定義し，対照側を臍部より右側または左側に5 cmの部位かつ上記の身体所見の得られない部位とした。そして，患側と対照側におけるUS所見を比較検討した。US所見は，皮膚層および皮下脂肪層の厚み，皮膚層および皮下脂肪層のエコー輝度，皮膚層と皮下脂肪層間の境界の有無，皮下脂肪層の層構造の有無とした。エコー輝度の解析には画像解析ソフトImage Jを使用し，256階調（0～255）で数値化される8bit gray scaleを用いて皮膚層および皮下脂肪層の輝度を数値化した。また，撮像時のBモードゲインは一定（80）とした。
4） 硬結触知部位と皮膚色調変化部位におけるUS所見の比較患側と定義した硬結触知部位と皮膚色調変化部位のうち，硬結触知のみ認めた14例と皮膚色調変化のみ認めた8例のUS所見を比較検討した。US所見は，皮膚層および皮下脂肪層の厚み，皮膚層および皮下脂肪層のエコー輝度，皮膚層と皮下脂肪層間の境界の有無，皮下脂肪層の層構造の有無とし，エコー輝度は前述のごとく数値化した。
5） 患側における患者背景とUS所見の関連患者背景のうち，年齢，BMI，HbA1c（NGSP），インスリン使用期間，インスリン使用単位，インスリン注射回数とUS所見である皮膚層および皮下脂肪層の厚み，皮膚層および皮下脂肪層のエコー輝度について関連性を検討した。
3． 統計学的解析および倫理解析データの集計は，US報告書（Figure 2）に記載した患者背景や各検査値および画像ファイリングシステムに保存されたUS像をもとに後方視的に行った。統計学的解析は，対象において2標本のデータ比較の場合，名義尺度であればカイ二乗検定を用い，比率尺度であればマン・ホイットニーのU検定を用いた。また，2変数のデータ比較の場合，名義尺度であればカイ二乗検定を用い，比率尺度であればウィルコクソンの符号付順位検定を用いた。2変量の関連性については，スピアマンの順位相関係数を用いた。統計学的解析には統計ソフトR-2.8.1（CRAN）を使用し，有意水準は5%未満とした。なお，本研究に際しては対象者に，研究の目的と方法，研究に関するデータを取り扱う際には個人情報保護ための守秘化と適切な記録の保存，研究に伴う利益と不利益，研究の結果を公表する場合があることを説明し，対象者の同意を得た上で研究を開始した。
超音波検査報告
患側と定義した硬結触知部位または皮膚色調変化部位と対照側におけるUS所見の比較を示す（Table 2）。厚みは，患側の皮膚層が厚く有意差を認めた（p < 0.05）。エコー輝度は，患側の皮膚層および皮下脂肪層が低く有意差を認めた（p < 0.05）。皮膚層と皮下脂肪層間の境界は，患側で不明瞭傾向を示し有意差を認めた（p < 0.05）。皮下脂肪層の層構造は，患側で消失傾向を示し有意差を認めた（p < 0.05）。
| 評価部位 | 患側 | 対照側 | p値 | |
|---|---|---|---|---|
| 厚み（mm） | 皮膚層 | 2.5［1.9–2.9］ | 1.9［1.6–2.5］ | < 0.05 |
| 皮下脂肪層 | 16.0［14.0–18.0］ | 17.0［13.0–18.5］ | 0.085 | |
| エコー輝度 | 皮膚層 | 66.9［53.4–75.3］ | 78.9［67.3–99.2］ | < 0.05 |
| 皮下脂肪層 | 41.1［29.3–68.6］ | 63.3［50.7–75.5］ | < 0.05 | |
| 境界（有／無） | 皮膚層・皮下脂肪層間 | 7/28 | 35/0 | < 0.05 |
| 層構造（有／無） | 皮下脂肪層 | 4/31 | 35/0 | < 0.05 |
median［IQR］
硬結触知のみ認めた14例と皮膚色調変化のみ認めた8例におけるUS所見の比較を示す（Table 3）。エコー輝度は，硬結触知部位の皮下脂肪層が低く有意差を認めた（p < 0.05）。皮下脂肪層の層構造は，硬結触知部位で消失傾向を示し有意差を認めた（p < 0.05）。
| 評価部位 | 硬結触知（n = 14） | 色調変化（n = 8） | p値 | |
|---|---|---|---|---|
| 厚み（mm） | 皮膚層 | 2.4［1.9–2.6］ | 2.4［2.0–2.7］ | 0.837 |
| 皮下脂肪層 | 15.5［13.3–18.0］ | 15.5［11.8–17.5］ | 0.918 | |
| エコー輝度 | 皮膚層 | 66.7［56.2–74.5］ | 72.1［64.6–78.9］ | 0.365 |
| 皮下脂肪層 | 33.7［24.5–54.3］ | 79.8［65.4–85.0］ | < 0.05 | |
| 境界（有／無） | 皮膚層・皮下脂肪層間 | 5/9 | 3/5 | 0.933 |
| 層構造（有／無） | 皮下脂肪層 | 1/13 | 4/4 | < 0.05 |
median［IQR］
患側における患者背景とUS所見の関連を示す（Table 4）。相関を認めた項目は，BMIと皮下脂肪層の厚み（r = 0.52, p < 0.05），インスリン使用期間と皮下脂肪層のエコー輝度（r = −0.48, p < 0.05），インスリン使用単位と皮膚層のエコー輝度（r = −0.35, p < 0.05），インスリン使用単位と皮下脂肪層のエコー輝度（r = −0.41, p < 0.05）であった。
| 皮膚厚み | 脂肪厚み | 皮膚輝度 | 脂肪輝度 | |
|---|---|---|---|---|
| 年齢 | −0.16 | 0.08 | 0.16 | −0.02 |
| BMI | 0.03 | 0.52** | 0.08 | 0.04 |
| HbA1c | 0.12 | 0.10 | −0.12 | −0.08 |
| インスリン使用期間（年） | 0.24 | −0.27 | −0.02 | −0.48** |
| インスリン使用単位（単位／日） | 0.10 | 0.12 | −0.35* | −0.41* |
| インスリン注射回数（回／日） | 0.12 | −0.25 | −0.23 | −0.29 |
*p < 0.05
**p < 0.01
患側の皮膚層が厚くエコー輝度の低下を認めた原因の一つとしては皮膚層への注射針の物理的刺激が考えられ，皮膚層の厚みは最大で4.5 mmの症例が存在した（Figure 3）。近年の注射針は，インスリン注射の際に痛みがないように細く改良されており，皮膚・皮下組織への負担は極めて少なくなっている。しかし，サイトローテーションが不十分であったと仮定すれば，同一部位へ繰り返される注射針の連続的な刺激により，皮膚・皮下組織に炎症性変化などが生じたことで皮膚層が厚くなりエコー輝度の低下をきたした可能性も否定できない。また，長さ4 mmの注射針を使用している患者の皮膚層が4 mmよりも厚くなった場合，肥厚した皮膚層に注射をすればインスリンの吸収に変化をきたす可能性がある。糖尿病性浮腫性硬化症では真皮の著明な肥厚によって，インスリンの吸収障害が生じた症例が報告されていることから9)，皮膚層が肥厚した部位を発見した場合，患者にも肥厚部位を認識させ注射部位をすみやかに変更するように指導すべきと考える。なお，本研究では超音波検査の際に，対照側との画像の差異を患者に説明しながら検査を施行することで，皮膚・皮下組織の異常を視覚的に伝えることができ，患者の理解も深まったものと考える。
皮膚・皮下組織の超音波像（皮膚層肥厚部位）
硬結触知部位において皮下脂肪層のエコー輝度が低下したことについては，同部位で超音波の減衰により後方エコーが減弱し，エコー輝度が低下したものと考える。減衰が生じた原因としては膠原線維の増生などが考えられ，インスリン注射部位において真皮や皮下に膠原線維の増生がみられた症例も報告されている10),11)。ただし，膠原線維の増生のみといった報告例は僅かであり，楠ら10)は膠原線維の増生部位に接してアミロイドの沈着を認め，同部位の超音波画像は病変に一致した深部減衰を伴う血流の乏しい低エコーを呈したと報告している。すなわち，膠原線維の増生部分にアミロイドが沈着すれば，超音波が散乱または吸収により減衰し，後方エコーが減弱することでエコー輝度はさらに低下するものと考える。本研究における皮下脂肪層のエコー輝度低下例の中には，後方エコーが減弱し極低エコーを呈した症例が存在し（Figure 4），楠らの報告した超音波画像に極めて類似していたことから，同部位には膠原線維の増生に加えてアミロイドが沈着していた可能性がある。したがって，皮膚・皮下組織のUS所見については，組織の性状と超音波の関連性を示す超音波組織特性12)を考慮した判読を行うことで病変の組織学的な性状を推定できるものと考える。また，超音波を用いて体内組織の硬さ（弾性）の分布を画像化し，客観的に情報を提供できる方法として，組織弾性映像法（Elasticity Imaging, Elastography）がある13)～15)．本研究では硬結触知部位に対してElastographyを施行したところ，皮下脂肪層の一部で硬度上昇を示す青色を呈した．さらに，青色を呈した範囲はBモード法における後方エコーの減弱した極低エコー域と一致した（Figure 5）．したがって，Bモード法に加え，Elastographyを施行することで病変の範囲を容易に視認可能となり，より客観的な評価が可能となる．例えば，Elastographyを追加することで皮下硬結の経時的な変化（改善過程など）を捉えられた場合には，その所見が皮下硬結部位に対する注射制限解除の目安となる可能性があり，患者指導にも活用できると考える．一方，皮膚色調変化部位では肉眼的に皮下出血が生じており，インスリン注射の際に毛細血管を損傷したと推察される。また，皮膚色調変化部位のエコー輝度は皮下脂肪層において高エコーを示す傾向にあったことから（Figure 6），微細血管網の破綻に伴う血管成分などの錯綜を反映し，音響学的に後方散乱がより強く生じたことで，エコー輝度が上昇したものと考える．皮下出血部位へのインスリン注射が血糖コントロールに影響を与えるといった報告はないものの，頻繁に皮下出血が生じるようであれば，注射手技が不適切であることや注射針の交換が適切にされていないといった患者側の要因が考えられる。粗暴な注射手技の直後に広範な腹部皮下出血と巨大皮下血腫が生じ，意識消失を来した症例も報告されていることから16)，皮下出血が頻繁に生じる患者に対する注射手技の再確認は必要である。したがって，身体所見の異常から注射手技の問題点を分析することで，個々の患者に合わせた注射指導が可能になるものと考える。
皮膚・皮下組織の超音波像（皮下脂肪層極低エコー部位）
皮膚・皮下組織の超音波像（Elastography）
皮膚・皮下組織の超音波像（皮下脂肪層高エコー部位）
インスリン使用期間と皮下脂肪層のエコー輝度に負の相関を認めたことについては，長期間の使用であるためサイトローテーションが不十分な期間がより長かったことで皮下組織変化を来した可能性は否定できない。しかし，インスリン使用期間と皮膚層の所見に相関はみられなかったことから，サイトローテーションが不十分であったことだけが皮下組織変化の原因とは言い難く，インスリン製剤が皮下組織変化に何らかの影響を与えている可能性がある。一方，インスリン使用単位と皮膚層および皮下脂肪層のエコー輝度に負の相関を認めたことについては，インスリン製剤そのものが皮膚・皮下組織に影響を与えたと考えられる。すなわちインスリンの使用量が多いことに加え，サイトローテーションが不十分で同一部位への注射が繰り返されたことで代謝・処理されずに残存したインスリンが過剰に蓄積したものと推察する。インスリンが蓄積した場合にはインスリンを異物と認識して組織球が集簇し，異物型巨細胞さらには類上皮細胞肉芽腫が形成されたとの報告がある10),17)。そして，これらの変化は前述した膠原線維の増生部位やアミロイドの沈着部位にも認められたとされている。また，皮下硬結の生じる要因を患者背景からみた場合，インスリン使用期間が長い，インスリン注射回数やインスリン使用量が多い，サイトローテーションをしていないといった要因が報告されている7),18)。したがって，インスリン使用期間が長く，インスリン使用単位が多い患者は皮膚・皮下組織変化の高危険群と考えられ，USにおいてエコー輝度の低下所見を得た場合には，皮膚・皮下組織に何らかの異常が生じていると判断し，注射手技の確認やサイトローテーションの指導を徹底する必要がある。
今後の研究課題としては，インスリン注射部位に対するUSを患者指導に用いた場合の患者の理解度を調査すること，さらには，注射手技の是正やサイトローテーションにどの程度の効果があり，血糖値の改善に寄与できたのかを検討すること，そして，得られたUS所見と病理組織学的検査所見を対比することで，インスリン注射部位の超音波診断を目指し，血糖値に影響を与えるUS所見を検討することである。インスリン注射部位に生じる合併症に対する知見のみならず，今現在生じている合併症を患者と医療従事者が理解し共有することで，適切な血糖管理が可能となり，合併症の早期発見や発生予防につながるものと考える。
インスリン注射部位をUSで評価することは，従来の視診や触診に加え，皮下硬結などを発見するための手段の一つとして活用できると考える。また，皮膚・皮下組織の変化部位を画像として視覚的に認識できることから，より客観的な評価が可能となり，注射手技の是正や注射部位のローテーションなどの患者指導につなげることで，良好な血糖管理に寄与できる可能性がある。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
