2019 Volume 68 Issue 2 Pages 376-382
乳腺癌の稀な特殊型である腺様嚢胞癌は，トリプルネガティブ（ER陰性，PgR陰性，HER2陰性）であるにも関わらず，予後良好である。その画像診断は容易ではないが，特徴的な細胞像を呈するため，穿刺吸引細胞診が診断に有用である。今回，術前の穿刺吸引細胞診で診断可能であった乳腺原発腺様嚢胞癌を経験したので報告する。症例は，81才女性。検診で左乳房腫瘤を指摘され，浸潤性乳管癌疑いで当院紹介となった。画像検査（CT，乳腺エコー，MRI）で，左乳房C領域に境界明瞭な径12 mm大の腫瘤影を認めた。穿刺吸引細胞診が行われ，その細胞像は，粘液状物質を取り囲む様に大小の細胞集塊が多数採取され，重積性が目立つ集塊や篩状構造も認められ，腺様嚢胞癌が示唆された。乳腺針生検では，硝子化を伴う間質結合織を背景に小型で異型に乏しい腫瘍細胞の小増殖巣や胞巣状増殖巣を認めた。小腺腔や篩状構造がみられ，腺腔内に粘液様物質を含んでおり，腺様嚢胞癌と診断した。免疫組織学的染色では，管腔内腔側の腫瘍細胞がCEA，CK7，ç-kit陽性，管腔外側がp63，α-SMA陽性と二相性が窺えた。また，腫瘍細胞は，ER境界域，PgR陰性，HER2陰性であった。センチネルリンパ節生検併用で左乳房部分切除術を行い，最終病期はpT1pN0M0，Stage Iであり，現在再発なく経過良好である。
A rare special subtype of breast carcinoma, adenoid cystic carcinoma, is characterized by the presence of a dual-cell population. Although breast adenoid cystic carcinoma is triple-negative (neoplastic cells are devoid of estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 expression, and excess basal cell markers) and has basal-like features, the malignancy exhibits an indolent clinical behavior. Identification of this type of cancer is challenging, as its imaging features are not specific. This malignancy can be diagnosed on the basis of the characteristic features observed in fine-needle aspiration (FNA) cytology. In the present case report, an 81-year-old female patient in whom left breast cancer was suggested on the basis of a mammographic abnormality (mass) without microcalcifications was admitted to the Department of Breast Surgery for further examination and treatment. Her radiologic examinations including CT, MRI, and ultrasonography revealed a tumor nodule measuring 12 mm in diameter in the C-area of the left breast. Small and large cell clusters were collected around the mucous material, suggesting adenoid cystic carcinoma. Subsequent histopathological and immunohistochemical (CEA, CK7, c-kit, p63, and α-SMA) examinations of the core-needle biopsy (CNB) specimen and the resected tumor confirmed the cytological diagnosis. Cancer cells were slightly positive for ER and negative for PgR and HER2. No recurrence and metastasis were found after 16 months of follow-up.
腺様嚢胞癌は唾液腺に好発するが，子宮頸部，皮膚，気管支，腎，食道，前立腺にも発生する1)。しかし，乳腺における発生は極めてまれであり，全乳癌に対する発生頻度は0.1%以下とされている1)。発生年齢分布は19～97歳と幅広く，50～60歳に多い2)。乳腺原発腺様嚢胞癌は，通常乳輪下腫瘤や乳房の疼痛で発見されることが多く2)，その組織像は唾液腺原発腺様嚢胞癌と同様であるが，予後は唾液腺原発腺様嚢胞癌に比べて良好で，遠隔転移や再発は稀である1)。また，乳腺原発腺様嚢胞癌はエストロゲン受容体（estrogen receptor; ER）−，プロゲステロン受容体（progesterone receptor; PgR）−，ヒト上皮成長因子受容体2（human epidermal growth factor receptor type 2; HER2）−とトリプルネガティブである3)にも関わらず，乳癌の他の組織型に比し，予後良好で，局所再発や遠隔転移は極めて少ない1)。今回，乳腺原発腺様嚢胞癌の症例を経験したので，その特徴的な細胞像，組織像および免疫組織学的所見について報告する。
患者：81歳，女性。
主訴：特になし。
現病歴：乳癌精密検査（2次検診）のマンモグラフィー検査および超音波（乳腺エコー）検査で左乳房腫瘤を指摘され，浸潤性乳管癌疑いで当院乳腺外科へ紹介となった。
現症：CT（Figure 1a），MRI（Figure 1b），乳腺エコー（Figure 1c）で左乳房C領域に境界明瞭な径12 mm大の腫瘤影を認め，乳頭腺管癌を疑い，穿刺吸引細胞診施行を施行した。両側腋窩や頚部，縦隔内に有意なリンパ節腫大は認めなかった。
(a) The mass on the CT image indicates an irregular mass lesion (circle) showing hypermetabolism. (b) Dynamic breast MRI shows irregular tumor (circle) measuring 12 mm in the C area of the left breast. (c) Ultrasonography shows a hypo-echoic solid lesion (circle) with a regular contour measuring 12 mm.
血液生化学検査：特記すべきことなし。
粘液状物質を取り囲む様に大小の細胞集塊が多数採取され，小型で異型に乏しい細胞で構成されていた（Figure 2a, b）。集塊には核の重積性や配列の不整，結合性の低下がみられ，背景には裸核細胞を認めた（Figure 2c）。篩状構造を呈し，メイ・グリュンワルド・ギムザ（May-Gruenwald Giemsa; MG）染色にて，粘液状物質はメタクロマジーを示した（Figure 2d）。これらの細胞所見より，腺様嚢胞癌を疑い，確定診断のための組織診施行となった。
(a) There is moderately cellular, and clusters are consisted mostly of tightly cohesive aggregates of relatively small, uniform tumor cells. (b) The cells have nuclei with fine granular chromatin and prominent nucleoli. Variably-sized central cores of homogeneous material were seen filling the cystic spaces. (c) Nuclear overlapping, nuclear disarrangement, and decrease in cell attachment are observed in the tumor cell cluster. Naked cell are also found in the background. (d) The mucinous substance showed metachromasia in the May-Gruenwald Giemsa stain. (a) Papanicolau stain, ×20; (b) Papanicolaou stain, ×40; (c) Papanicolau stain, ×20; and (d) May-Gruenwald Giemsa stain, ×40.
硝子化を伴う間質結合織を背景に小型で異型に乏しい腫瘍細胞の小増殖巣や胞巣状増殖を認めた（Figure 3a, b）。小腺腔や篩状構造がみられ，粘液様物質を含んでいた（Figure 3a, b）。篩状構造の腔は，過よう素酸シッフ（periodic acid-Schiff; PAS）反応が陽性の真の腺腔（Figure 3c）と腔に対して極性がなくアルシアン青（Alcian Blue）染色陽性の偽嚢胞が観察された（Figure 3d）。免疫組織化学的染色では腫瘍細胞は胎児性抗原（carcinoembryonic antigen; CEA），α平滑筋アクチン（α-smooth musle actin; α-SMA），サイトケラチン7（cytokeratin 7; CK7），vimentin，p63，c-kitが陽性，ER境界域（Figure 4a），PgR陰性（Figure 4b），HER2スコア0（Figure 4c）という結果であった。
(a) Hematoxylin and Eosin (H & E)-stained CNB show small basaloid neoplastic cells in a cribriform arrangement. (b) There is a dual-cell population of tumor cells with cribriform pattern, suggesting adenoid cystic carcinoma. (c) The true spaces are filled with Periodic Acid-Schiff (PAS) reaction-positive mucinous materials. (d) Pseudoglandular spaces are filled with mucinous materials positive for alcian-blue. (a) H & E stain, ×20; (b) H & E stain, ×40; (c) PAS reaction, ×40; and (d) Alcian-blue stain, ×40.
Tumor cells are slightly positive for (a) ER and negative for (b) PgR, and (c) HER2. (a) ER-immunohistochemistry, ×40; (b) PgR-immunohistochemistry, ×40; and (c) HER2-immunohistochemistry, ×40.
部分切除された左乳房のC領域に境界明瞭な長径約10 mmの灰白色腫瘍を認めた（Figure 5a）。腫瘍には粘液様物質を容れた腺腔～腺様嚢胞がみられ，大小の篩状構造を呈しながら浸潤・増殖する特徴的な構造を示す腫瘍細胞が観察された（Figure 5b）。周囲脂肪織への浸潤と周囲乳管内への進展も認められ，腫瘍浸潤径は0.8 × 0.5 cmであった。免疫組織化学的染色結果は針生検でのそれと同様で，篩状構造の管腔側腫瘍細胞はCK7（Figure 6c），CEA（Figure 6d），c-kit（Figure 6e）が陽性であり，筋上皮基底細胞にp63（Figure 6f），α-SMA（Figure 6g）が陽性であった。なお，MIB-1陽性率はhot spotで7.5%であった。
(a) Resected specimen contains a small whitish tumor (red circle). (b) The tumor is mostly consisted of small basaloid cells. The tumor cells surround pseudoglandular spaces forming variable sized cribriform nests. H & E stain, ×40.
The neoplastic cells are positive for (a) CK7, (b) p63, (c) CEA, (d) a-SMA, and (e) c-kit. (a) CK7-immunohistochemistry, ×40; (b) p63-immunohistochemistry, ×40; (c) CEA-immunohistochemistry, ×40; (d) a-SMA-immunohistochemistry, ×40; and c-kit-immunohistochemistry, ×40.
D2-40およびビクトリア青・ヘマトキシリンエオシン（Victoria Blue-Hematoxylin Eosin; VB-HE）染色標本において脈管侵襲を示唆する所見を認めなかった。これらの所見から，左乳房腫瘍はの乳腺原発腺様嚢胞癌（T1N0M0 Stage 1）と診断された。
乳腺原発腺様嚢胞癌は，唾液腺や気管支などに好発する腫瘍として知られているが，稀に乳腺にも発生する1)。初めBillrothにより1856年に“円柱腫cylindroma”と命名され，Dalfardiらの報告4)によれば1945年にGeschickterが乳腺に原発する腺様嚢胞癌を初めて記載した。全乳癌に対する発生頻度は0.1%以下と報告され1)，約半数は乳頭部や乳頭近傍に発生する3)。本症例は，当院で2例目であり，1例目の症例5)と同様にC領域に発生した本例も，術後2年を経過し，遠隔転移や再発はない。また，ホルモン依存性は低いと考えられ，進行が速く，予後不良な唾液腺原発腺様嚢胞癌と対照的に乳腺原発腺様嚢胞癌は予後良好で，極少数の遠隔転移の報告があるに過ぎない6)。
腺様嚢胞癌は比較的限局した腫瘤を形成するが，これに特徴的な画像所見に乏しいとされている1),7)。本症例でも画像所見で腺様嚢胞癌と診断することは困難であり，癌の疑いで積極的に穿刺吸引細胞診を行った。これまで報告されている腺様嚢胞癌の特徴的な細胞診所見は，粘液様間質の周りを小型短紡錘形の核を持つ細胞が丸く縁取っている像である5),8)～10)。本症例では，裸核細胞を背景に大小の細胞集塊が採取され重積性や配列の不整，篩状構造，粘液様間質を認め，腺様嚢胞癌の可能性を考えた。検体の採取された部位によっては充実性部分が優位になると，組織学的特徴である二相性構造が明らかでなくなるため11)，硬癌と診断されることがある12)。この場合，背景の裸核様腫瘍細胞の出現，集塊の多彩な出現様式，小型の核で異型が弱いといった細胞の基本的性質を考慮する必要がある13)。
病理組織標本における腺様嚢胞癌に特徴的な篩状構造は，内腔が真の腺腔と腔に対する極性の認められない偽嚢胞の2つの形態が観察されることである1)。本症例でも針生検標本において，PAS反応およびAlcian Blue染色を行ったところ腺様嚢胞癌の特徴に矛盾しない染色結果（真の腺腔内粘液はPAS反応陽性でAlcian Blue染色陰性，偽嚢胞内粘液様物質はPAS反応陰性でAlcian Blue染色陽性）であった。また，乳腺原発腺様嚢胞癌ではトリプルネガティブになることがほとんどである1)。一般にトリプルネガティブ乳癌は予後不良とされるが，乳腺原発腺様嚢胞癌はトリプルネガティブにも関わらず，外科切除のみでも予後は非常に良好で，腋窩リンパ節転移の頻度も稀である14)。本症例では，癌細胞がPgRとHER2が陰性で，ERは境界域であったが，現在のところ局所再発や腋窩リンパ節転移もなく，経過良好である。
稀な唾液腺型腫瘍である乳腺腺様嚢胞癌には，近年，予後不良の唾液腺原発腺様嚢胞癌15)と同様にMYB-NFIBおよびMYBL1-NFIB融合遺伝子が同定された16),17)。乳腺腺様嚢胞癌の組織形態を遺伝子異常との相関を探索した研究では，定型的腺様嚢胞癌の約8割にMYB/MYBL1異常が見られたものの，腺様嚢胞癌類似の浸潤性乳管癌にはMYB/MYBL1異常を認めなかった17)。定型的腺様嚢胞癌ではMYB/MYBL1-NFIB融合が，非定型的腺様嚢胞癌ではNFIBと融合しないMYB/MYBL1分断が多く見られたことから組織像とMYB/MYBL1構造変異の種類に相関がある可能性がある17)。
最近Foschiniら18)が提唱した乳腺原発腺様嚢胞癌のgrading systemによると，Grade 1は管状および篩状の特徴を有する典型的な腺様嚢胞癌で外科的に適切に治療されれば転移は稀で予後良好。Grade 2は充実性増殖と基底細胞様形態を特徴とし，腋窩リンパ節転移と局所再発が起こり得るが，予後良好。Grade 3は典型的な腺様嚢胞癌の像だが，明らかな悪性転換領域を有する腫瘍で，遠隔転移および死を引き起こす可能性があり，予後不良と分類している。即ち，腫瘍における充実部の量などで予後などの分類を行ったものであるが，本症例は篩状構造を呈し，転移は稀で予後良好なGrade 1の定型的乳腺原発腺様嚢胞癌に相当すると考えられる。
乳腺原発腺様嚢胞癌の1例を経験した。乳腺原発腺様嚢胞癌は他臓器に発生する腺様嚢胞癌に比べて多彩な組織像を示すが，予後良好であるため，過剰な治療を避けるためにも的確な細胞診断・病理診断が必要である。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
