2019 Volume 68 Issue 4 Pages 737-742
M波後期にF波以外の活動電位を認めることがあり，その一つに刺激誘発性反復性放電（stimulus-induced repetitive discharge; SIRD）が存在する。SIRDの臨床的意義，発生機序に関しては統一見解がなく，疾患特異性がないと考えられている。そこで，今回われわれは，F波以外の活動電位を認めた症例を集積して，SIRDの臨床的意義について再検討を行った。全調査対象284例中80例（28.1%）において非F波を認めた。その内，均一な波形の症例は30例（10.6%）であった。さらに，非F波の出現様式について周期的・非周期的に分類すると，均一で周期的な非F波が認められたのは，糖尿病5例，筋萎縮性側索硬化症2例，Isaac症候群1例，そしてパーキンソン病1例であった。均一で周期的な非F波の検出部位は，非周期的なものと比較して運動神経伝導検査の異常部位との一致率が有意に高かった。一方，不均一な非F波は，不随運動を伴う疾患で多く認められ，随意収縮により人為的に導出することができたため，SIRDとするには慎重でなければならない。均一で，特に周期的な非F波がSIRDに該当し，何らかの神経障害を反映しており，今後の検討により臨床応用が可能と考えられた。しかし，M波の後期成分には，アーチファクトが混入する可能性があるため，非F波を判読するには注意する必要がある。
Stimulus-induced repetitive discharge (SIRD) is one of the abnormal responses recorded after M-waves with the exception of F-waves. There is no consensus on the clinical significance and developmental mechanism of SIRD, and it is not specific to any disease. Here, we studied the clinical significance of SIRD by accumulating cases in which abnormal responses other than F-waves (non-F-waves) were recorded after M-waves. Non-F-waves were found in 80 (28.1%) of the 284 subjects who underwent nerve conduction studies (NCSs). Among them, 30 (10.6%) had uniform waveforms. Then, we classified non-F-waves on the basis of periodicity. Uniform and periodic non F-waves were found in five diabetes patients, two amyotrophic lateral sclerosis patients, one Isaac syndrome patient, and one Parkinson’s disease patient. Uniform and periodic non-F-waves were frequently detected in the same nerve found to be abnormal in motor NCSs compared with the nonperiodic ones. On the other hand, nonuniform non-F-waves were frequently observed in diseases with involuntary movements and can be artificially elicited by voluntary muscle contraction, so caution is advised when considering it as SIRD. Uniform and periodic non-F-waves correspond to SIRD and reflect some kind of neurological dysfunction, and the use of SIRD for clinical evaluation warrants future studies. However, artifacts may be mixed in the late component of the M-waves, so it is necessary to be prudent in reading non-F-waves.
運動神経伝導検査は，末梢神経に電気刺激を行い，刺激した神経の支配筋に生じたM波を記録することで末梢神経の機能を評価する検査である。運動神経伝導検査においてM波に続いてM波より小さな活動電位であるF波が記録される。F波は，電気刺激した運動神経の部位から発生したインパルスがα運動神経線維を逆行性に脊髄前角運動ニューロンの発火を起こし，その興奮が順行性にα運動神経線維を下降して生じる筋電位である1)。そのため，脊髄前角細胞を含む末梢神経全長の機能異常を捉えることができる。しかし，M波後期にF波以外の活動電位を認めることがあり，その一つに刺激誘発性反復性放電（stimulus-induced repetitive discharge; SIRD）が存在する。SIRDの臨床的意義，発生機序に関しては統一見解がなく，疾患特異性がないと考えられている2)。そこで，今回われわれは，F波以外の活動電位を認めた症例を集積することにより，SIRDの臨床的意義について再検討を行った。
鳥取大学医学部附属病院検査部で2015年1月から2016年12月に，F波測定を含む正中神経・脛骨神経の神経伝導検査を行った全症例を調査対象とした。
検査機器はNeuropack X1（日本光電，東京，日本）で，測定部位は正中神経刺激時に短母指外転筋，脛骨神経刺激時に母趾外転筋を用いて検査した。関電極をそれぞれの筋腹，不関電極をその腱に設置する筋腹－腱法（belly-tendon法）を用いた。測定は最大上刺激を用い，手関節部の正中神経，足関節部の脛骨神経を1 Hzの頻度で16回刺激を行った。検査結果を後方視的に参照し，M波後期にF波とは異なる波形（以下，非F波と総称する）が導出された症例を集積し，疾患名等の臨床所見を調査した。正常なF波潜時よりも早期から反復する誘発波や正常F波を認め，その後方に反復する誘発波を本検討では非F波とした。ただし，均一で同時相に生じる単発性のA波は非F波から除外した。
また，非F波が不随意運動などによるアーチファクトとして出現する可能性を検証する目的で，健常成人2名において短母指外転筋を随意収縮させながら上記と同様の方法で正中神経を用いてF波測定を行った。Neuropack μ（日本光電，東京，日本）を用いて短母指外転筋の収縮を認めない状態を安静時，約500 μVの筋収縮を弱収縮時，1 mV以上の筋収縮を強収縮時とし，随意収縮の程度を判定した。F波測定はそれぞれ3回以上行った。
なお，本研究は鳥取大学医学部附属病院倫理審査の承認を得て行った（承認番号18A065）。
全調査対象284例中80例（28.1%）において正中神経，脛骨神経いずれかに非F波を認めた。非F波を認めたそれぞれの疾患別出現頻度をTable 1に示す。非F波は糖尿病（diabetes mellitus; DM），パーキンソン病（Parkinson’s disease; PD），脊髄疾患，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis; ALS），慢性炎症性脱髄性多発神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP），等で認められた。波形の均一・不均一で非F波を分類したところ，均一な非F波は，Isaacs症候群（1例，100%），ALS（7例，31.8%），脊髄疾患（5例，19.2%），DM（9例，15.0%）の順に検出率が高く，不均一な非F波は，MS（4例，40.0%），脊髄疾患（8例，30.8%），PD（12例，27.9%），MG（1例，25.0%）の順であった。さらに，均一な非F波については，同じ時相で反復する非F波を周期的として，出現様式を周期的・非周期的で分類した（Table 2, Figure 1）。出現様式の均一で周期的な非F波はIsaacs症候群（1例，100%），ALS（2例，9.1%），DM（5例，8.3%），PD（1例，2.3%）で認められたが，Isaacs症候群以外の疾患では，同等もしくはそれ以上の非周期的な非F波が認められた。
| 症例数 | 非F波の有無，n（%） | ||
|---|---|---|---|
| 不均一 | 均一 | ||
| DM | 60 | 3（5.0） | 9（15.0） |
| PD | 43 | 12（27.9） | 3（7.0） |
| 脊髄疾患 | 26 | 8（30.8） | 5（19.2） |
| ALS | 22 | 5（22.7） | 7（31.8） |
| CIDP | 17 | 4（23.5） | 1（5.9） |
| 脳梗塞後遺症 | 9 | 1（11.1） | 0（0.0） |
| 多系統萎縮 | 8 | 1（12.5） | 1（12.5） |
| MS | 5 | 2（40.0） | 0（0.0） |
| MG | 4 | 1（25.0） | 0（0.0） |
| 視神経脊髄炎 | 3 | 0（0.0） | 1（33.3） |
| 多発単神経炎 | 2 | 1（50.0） | 1（50.0） |
| CMT | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| 小脳失調症 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| 大脳基底核変性症 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| 橋本脳症 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| 不随意運動症 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| Marchiafava病 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| Isaacs | 1 | 0（0.0） | 1（100） |
| 栄養障害性神経障害 | 1 | 0（0.0） | 1（100） |
| 確定診断不明 | 19 | 6（31.6） | 0（0.0） |
| その他 | 58 | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 合計 | 284 | 50（17.6） | 30（10.6） |
DM, diabetes mellitus; PD, Parkinson’s disease; ALS, amyotrophic lateral sclerosis; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MS, multiple sclerosis; MG, myasthenia gravis; CMT, Charcot-Marie-Tooth disease.
| 症例数 | 均一な非F波，n（%） | ||
|---|---|---|---|
| 非周期的 | 周期的 | ||
| DM | 60 | 4（6.7） | 5（8.3） |
| PD | 43 | 2（4.7） | 1（2.3） |
| 脊髄疾患 | 26 | 5（19.2） | 0（0.0） |
| ALS | 22 | 5（22.7） | 2（9.1） |
| CIDP | 17 | 1（5.9） | 0（0.0） |
| 多系統萎縮 | 8 | 1（12.5） | 0（0.0） |
| 視神経脊髄炎 | 3 | 1（33.3） | 0（0.0） |
| 多発単神経炎 | 2 | 1（50.0） | 0（0.0） |
| Isaacs | 1 | 0（0.0） | 1（100） |
| 栄養障害性神経障害 | 1 | 1（100） | 0（0.0） |
| その他 | 101 | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 合計 | 284 | 21（7.4） | 9（3.2） |
DM, diabetes mellitus; PD, Parkinson’s disease; ALS, amyotrophic lateral sclerosis; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.
上段に周期的な非F波，下段に非周期的な非F波の代表波形を示す。16回連続測定したF波測定波形と，それらを重ね合わせた波形を示す。●で非F波を，M波測定感度を5 mv/div，F波測定（second sense）を500 μV/divで示す。脊椎疾患ではM波後期に多数の非F波を認めた。
均一な非F波を認めた症例において，非F波を認めた神経を示す（Table 3）。これらの症例の中には，正中神経と脛骨神経ともに非F波を認めた症例は存在せず，どちらか一方の神経のみで非F波が認められ，周期的な非F波は正中神経に有意に多く認められた（p < 0.01，フィッシャーの正確確率検定）。そこで，神経伝導検査（nerve conduction studies; NCS）の結果と比較したところ，非F波を認めた神経と同一の正中神経もしくは脛骨神経で運動神経伝導速度（motor nerve conduction velocity; MCV）の異常所見を認めたのは，周期的な非F波症例9例中4例（44.4%），非周期的な非F波症例21例中2例（9.5%）で，周期的な非F波症例の方が有意に同一神経に異常所見が認められた（p < 0.05，フィッシャーの正確確率検定）。しかし，複合筋活動電位（compound muscle action potential; CMAP），感覚神経伝導速度（sensory nerve conduction velocity; SCV），感覚神経活動電位（sensory nerve action potential; SNAP）では非F波の出現神経におけるNCSの異常所見の検出率に有意な偏りは認められなかった。
| SIRDを認めた症例 | ||||
| 非周期的n = 21 | 周期的n = 9 | |||
| median nerve | 4**（19.0） | 8**（88.9） | ||
| tibial nerve | 17**（81.0） | 1**（11.1） | ||
| Motor nerves | ||||
| 非周期的n = 21 | 周期的n = 9 | |||
| MCV | CMAP | MCV | CMAP | |
| 一致症例 | 2*（9.5） | 4（19.0） | 4*（44.4） | 0（0.0） |
| Sensory nerves | ||||
| 非周期的n = 4† | 周期的n = 8† | |||
| SCV | SNAP | SCV | SNAP | |
| 一致症例 | 0（0.0） | 0（0.0） | 3（33.3） | 0（0.0） |
MCV, motor nerve conduction velocity; CMAP, compound muscle action potential; SCV, sensory nerve conduction velocity; SNAP, sensory nerve action potential.
**p < 0.01, *p < 0.05 by Fisher’s exact test.
†Sensory nerves were not examined in tibial nerves.
筋電図の混入をモニターしながら，安静時，弱収縮時，強収縮時のF波測定を行った結果をFigure 2に示す。強収縮時のF波測定には明らかなアーチファクトとして筋電図の混入を認めるが，弱収縮時においては不均一な非F波と類似した波形が認められた。
健常成人2名（1および2）の安静時，弱収縮，強収縮時のF波の測定結果とパーキンソン病で認められた不均一な非F波を示す。16回連続測定したF波測定波形と，それらを重ね合わせた波形を示す。M波測定感度を5 mv/div，F波測定（second sense）を500 μV/divで示す。弱収縮時においては不均一な非F波と類似した波形が認められた。
SIRDの発生機序に関しては，神経軸索の変性や再生過程で非シナプス性伝達（エファプス）により生じ，再生した神経膜の興奮性の異常により，反復回路が形成されることによって生じる説が報告されている3),4)。また，出現波形によりMuscular formとNeural formに分類され，前者は末梢神経終末・神経筋接合部・筋線維膜の病変を基盤に生じた興奮が高まった状態により発現し，後者はペースメーカー筋線維と周囲の筋線維間に閉鎖回路が形成され，電気刺激でそのペースメーカー筋線維が興奮することで発生する機序やaxon reflex様の機序で発生する説がある2),4)。しかしながら，未だに統一見解は存在しない。
今回われわれは，非F波を認めた症例を集積・解析することにより，SIRDの臨床的意義について再検討を行った。山口ら2)は1,580例中に13例（0.82%）の割合でSIRDを認めたと報告している。一方，われわれの調査では，284例中80例（28.1%）とかなり多くの割合で非F波を認めた。このことから，非F波のすべてがSIRDではないと考えられた。そこで，F波検査時の筋収縮によるアーチファクトがSIRDに類似して出現するか検討する目的で，健常成人を対象に検査時に随意収縮した状態でF波測定を行った。その結果，強収縮時ではF波後に持続的筋放電の休止期であるサイレントピリオド5),6)を認めた後に，明らかな筋収縮によるアーチファクトを記録波形に認めたが，弱収縮時のF波検査では，不均一な非F波に類似した波形を非周期的に認め，人為的に導出することができた。よって，不随意運動を伴うPDでは，不均一な非F波が多く認められたが，筋収縮によるアーチファクトを検出していた可能性を否定できない。反応ごとに振幅が変化するSIRDとして筋緊張性ジストロフィー症3)の報告も存在するが，多数の疾患で認められる。不均一な非F波は，振戦等の不随意運動や筋緊張による筋電図のアーチファクトである可能性がある。
今回の検討で均一な非F波を認めた症例は，DM，CIDP，ALS，Isaacs症候群，PD，脊椎疾患，多発性単神経炎，多系統萎縮，栄養障害性神経障害，視神経脊髄炎であった。均一な波形における出現様式で周期的・非周期的な非F波に分類したところ，DM，ALS，PDにおいては両者とも認められた。PDでは，非周期的な非F波を認めた2例ではNCSで異常所見は認められず，診療記録もしくはNCSの検査者コメントに不随意運動を認めたと記載があった。一方，周期的な非F波を認めた1例では，SCVの低下が認められた。均一で周期的な非F波を認めた神経では，MCVの異常検出率が，非周期的な神経より有意に高かった。これらのことから均一な非F波のうち，特に周期的な非F波が認められた同一の運動神経もしくは感覚神経が障害されている割合が多いため，何らかの神経障害を捉えている可能性がある。
通常，針筋電図で測定を行うfasciculationは，表面筋電図においても簡便に記録できることが報告されており7)，事実，われわれの症例でも，周期的・非周期的な非F波を認めた両者のALSにおいて針筋電図でfasciculationの所見が認められた。F波測定時にfasciculationが反復放電様に混入した可能性が当初推測されたが，fasciculationが均一な非F波を生じさせうるのかは不明である。
さらに，M波後期成分にはF波の他にH波，A波，長潜時反射（long loop reflex; LLR）等が存在する。今回，非F波を連発する誘発波としたため，非F波にA波，H波は除外されるが，非F波にLLRが含まれる可能性が考えられた。LLRとは，脊髄よりも中枢側に反射経路を有し，潜時の長い反射とされている。PDやミオクローヌス疾患等の不随意運動を伴う疾患では，LLRの誘発が亢進する8),9)とされており，今回，PDに認められた非F波はLLRの可能性も否定できなかった。
今までの報告によるSIRDの検出率は，CIDP 102例中1例（0.98%）2)，Isaacs症候群1例中1例（100%）2)，ALS 139症例中12例（9%）10)，腰椎圧迫184例中1例（0.54%）2)であった。一方，今回の調査結果では，均一かつ周期的な非F波検出例に限れば，CIDP 17例中0例（0%），Isaacs症候群1例中1例（100%），ALS 22例中2例（9.1%）であり，既報の検出率に近い値を示した。検出率は算出されていないが，GBS3)，DM11)，頚椎症12)，椎間板ヘルニア12)，手根管症候群12)においてもSIRDの報告があり，DMについては，今回の検討で8.3%と比較的高い検出率であった。
不均一な非F波は，今回の検討で，随意収縮により人為的に導出することが可能であり，PDで多く認められたことより，アーチファクトの可能性を十二分に考慮すべきである。一方，均一な非F波では，周期的な非F波が非周期的な非F波より，NCSの異常との一致率が高いことやこれまでの報告の検出率と類似することから，均一で周期的な非F波がこれまでのSIRDに該当すると考えられる。一方，均一で非周期的な非F波をSIRDとしてよいかどうかは不明である。特に，脛骨神経で均一で非周期的な非F波が多く認められた。当院では患者が可能であれば腹臥位で脛骨神経の検査を実施しているため，リラックスできる仰臥位より筋緊張によるアーチファクトが混入しやすいことが原因と推測された。均一で非周期的な非F波をSIRDとしてよいかどうかはさらなる症例の蓄積と検討が必要である。
今までSIRDは，疾患特異性がないと言われていたように，波形の性状の分類を行った今回の検討においても，明らかな疾患特異性は認められなかった。均一で周期的なSIRDは，何らかの神経障害を反映している可能性があり，疾患の診断ではなく，治療効果判定等，病態変化の指標として応用できる可能性がある。実際に，軸索型ニューロパチーに対する免疫グロブリン大量療法（intravenous immunoglobulin；IVIg療法）により症状の改善に伴いSIRDの減少を認めた症例の報告がある13)。さらなる臨床応用のためには，今後の症例の蓄積が必要と考えられた。
今回，非F波の症例を集積し，再検討を行った。波形が均一で周期的な非F波がSIRDと考えられ，疾患特異性には乏しいが，何らかの神経障害を反映しており，今後の検討により臨床応用が可能と考えられた。しかし，M波の後期成分にはアーチファクトや他のM波後期成分が混入する可能性があるため，非F波を判読するには注意する必要がある。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
