2022 Volume 71 Issue 2 Pages 362-368
COVID-19において，心筋傷害や血栓塞栓症などの心血管合併症を有する症例が問題となっている。しかしながら，本邦では急性期と回復期における心機能評価に関する報告はまだない。今回我々は，COVID-19で入院となった患者のうち急性期と回復期に心エコー図検査を施行できた中等症患者4症例に対し，血液検査としてhsTnT，hsTnI，D-dimer，IL-6の比較を実施した。4症例ともに循環器・呼吸器疾患既往はなく，4症例すべてでLVEFは正常範囲内であったが，急性期と回復期の比較においては，4症例ともに回復期でLVGLS，RVFAC，TAPSEの低下を認め，うち3症例ではLVEF，RVGLS，RVFWLSも低下を認めた。D-dimerは，2症例で僅かな上昇，うち1症例で陽性が持続した。急性期のhsTnTは，4症例ともに基準値内ではあったが，3症例で微量検出し，IL-6は2症例で異常高値を認めた。回復期に，3症例ではLVEFは低下していたものの，4症例すべてで正常範囲内に保たれており，肺炎像や呼吸苦などの症状も消失していたが，詳細な左室機能と右室機能はともに低下を認めた。このことから，急性期とともに回復期以降も定期的な左室機能および右室機能のフォローが必要である可能性が示唆された。
Cardiovascular complications such as myocardial damage and thromboembolism have been problems encountered in COVID-19. However, there have been no reports on the evaluation of cardiac function in the acute and recovery phases in Japan. In this study, we evaluated the cardiac function of four patients admitted to our hospital with moderate COVID-19 in the acute and recovery phases. In addition, we compared the levels of D-dimer, hsTnT, hsTnI, and IL-6 in their blood samples. All four patients had no history of cardiovascular or respiratory disease, and LVEF was within the normal range in all four patients. However, in the comparison of cardiac function between the acute and recovery phases, all four patients showed a decrease in LVGLS, RVFAC, and TAPSE. The D-dimer level was slightly elevated in two patients and one patient remained positive for the D-dimer. The hsTnT level was within the reference level in all four patients, but trace amounts were detected in three patients, and the IL-6 level was abnormally high in two patients. In conclusion, there was no lung inflammation or respiratory distress, and LVEF was maintained within the normal range in the recovery phase, although both left and right ventricular functions were decreased. Those results suggest that regular follow-up of left and right ventricular functions may be necessary even after the COVID-19 recovery phase.
COVID-19（coronavirus disease 2019）はSARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）感染により引き起こされ，発熱，咳嗽，呼吸困難といった症状から，肺炎や急性呼吸窮迫症候群を伴うことが知られている。さらに，感染者は血栓傾向を呈しD-dimerの上昇や肺血栓塞栓症を伴う症例も多数報告されている。近年では，脳ナトリウム利尿ペプチドや，心筋トロポニンを含む心筋傷害マーカーの上昇を伴う心筋傷害が誘発され，これらが予後不良予測因子となることが報告されている。
しかしながら，本邦における報告は希少である。
今回我々は，COVID-19で入院となった患者のうち，入院中の急性期と退院後の回復期に心エコー図検査を施行できた4症例の心機能や血液検査の比較を実施した。
2020年7月から9月までにCOVID-19を発症し当院入院となった中等症患者のうち，急性期に病棟で心エコー図検査を施行でき，退院後の回復期にも心エコー図検査を施行できた4症例（以下，症例①～④に分類）を対象とした。
2． 心エコー図検査それぞれの患者に対して，入院中のベッドサイドと，退院後の回復期に超音波検査室での計2回心エコー図検査を施行した。
入院中のベッドサイドではAffiniti70超音波診断システム（Philips）を使用し，接触感染対策と空気感染対策を徹底して施行した。退院後の回復期の超音波検査室内では，超音波診断装置Artida（Canon Medical Systems）を使用し，通常対応での心エコー図の撮像をした。検査環境の違いを極力小さくするために，比較する心エコー図のデータ解析は次の要領で行った。
3． 心機能解析心機能解析には，いずれもTOMTEC Imaging Systems を用いて解析した（Figure 1）。左室機能を心尖部二腔像，四腔像の平均から，左室駆出率（left ventricular ejection fraction; LVEF），左室長軸ストレイン（left ventricular global longitudinal strain; LVGLS），左室拡張末期容積（left ventricular end-diastolic volume; LVEDV），左室収縮末期容積（left ventricular end-systolic volume; LVES）を算出し，右室機能を心尖部四腔像から，右室長軸ストレイン（right ventricular global longitudinal strain; RVGLS），右室自由壁長軸ストレイン（right ventricular global longitudinal strain; RVFWLS），右室面積変化率（right ventricular fractional area change; RVFAC），三尖弁輪収縮期移動距離（tricuspid annular plane systolic excursion; TAPSE）を算出した。
It is showing a sample capture of TOMTEC cardiac function analysis screen.
入院中の急性期と退院後の回復期の血液検体からD-dimer（Sysmex）を測定し，経時的変化を確認した。また，急性期の血液検体から高感度トロポニンT（high-sensitivity cardiac troponin T; hsTnT）（Roche Diagnostics）と高感度トロポニンI（high-sensitivity cardiac troponin I; hsTnI）（Abbott），インターロイキン6（interleukin-6; IL-6）（Roche Diagnostics）の測定をした。
対象者の年齢は36～51歳（中央値 46歳），性別はすべて男性，BMIは27.2～29.4（中央値28.2）で4症例ともに肥満に分類された。4症例ともに胸部X線写真または胸部CTでの肺炎像を認め，酸素需要量（最大）は，症例①～④でそれぞれ，0.5 L（カヌラ），1 L（カヌラ），5 L（マスク），5 L（マスク）であった。気管挿管に至る症例はなかった。4症例ともに喫煙歴あり，飲酒習慣ありであったが，循環器・呼吸器疾患既往はなかった（Table 1）。
| age | sex | BMI | pneumonia | oxygen supply (max) | fever | cough | headache | malaise | past medical history | smoking | alcohol | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| patient ① | 36 | M | 27.2 | 〇 | 0.5 L/min | 〇 | 〇 | 〇 | — | chronic sinusitis | 20 sticks/day | everyday |
| patient ② | 46 | M | 27.4 | 〇 | 1 L/min | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | — | 20 sticks/day | everyday |
| patient ③ | 51 | M | 29.0 | 〇 | 5 L/min | 〇 | 〇 | — | 〇 | — | have a smoking history | 3 days/week |
| patient ④ | 46 | M | 29.4 | 〇 | 5 L/min | 〇 | 〇 | 〇 | 〇 | reflux esophagitis | 40 sticks/day | Massive amount everyday |
急性期の心エコー図検査は発症から中央値10日（9–11日），回復期の検査は発症から中央値44日（25–62日）に実施した（Table 2）。
| reference value | Left ventricular | Right ventricular | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GLS < 20% | EF < 54% | EDV 53~133 mL | ESV 14~52 mL | GLS < 20% | EDA 10~24 cm2 | ESA 3~15 cm2 | FAC 18~70% | FWLSt < 20% | TAPSE < 17 mm | ||
| patient ① | recovery | ||||||||||
| Pre | 22.3 | 73.9 | 107.1 | 27.3 | 22.8 | 23.5 | 10.1 | 56.8 | 30.0 | 23.1 | |
| Post | 21.9 | 64.4 | 89.7 | 32.2 | 20.4 | 25.0 | 12.9 | 48.5 | 26.6 | 20.8 | |
| patient ② | recovery | ||||||||||
| Pre | 19.8 | 68.3 | 105.1 | 33.4 | 20.1 | 24.0 | 12.0 | 50.0 | 27.8 | 24.9 | |
| Post | 19.8 | 59.3 | 80.9 | 32.4 | 17.3 | 23.1 | 12.3 | 46.9 | 22.0 | 16.7 | |
| patient ③ | recovery | ||||||||||
| Pre | 18.1 | 66.4 | 84.3 | 28.4 | 21.3 | 20.4 | 10.1 | 50.8 | 25.4 | 20.9 | |
| Post | 17.6 | 64.2 | 89.1 | 31.9 | 17.5 | 20.2 | 11.7 | 42.1 | 20.7 | 14.2 | |
| patient ④ | recovery | ||||||||||
| Pre | 19.5 | 57.5 | 116.9 | 49.9 | 23.0 | 21.1 | 11.6 | 45.2 | 28.7 | 20.6 | |
| Post | 18.6 | 62.5 | 110.8 | 42.6 | 24.2 | 28.5 | 17.0 | 40.2 | 31.3 | 18.4 | |
左室機能（LVEF, LVGLS, LVEDV, LVESV），右室機能（RVGLS, RVFWLS, RVFAC, TAPSE）ともに急性期と回復期のいずれも正常範囲内であった。
急性期と回復期の比較においては，左室機能・右室機能のすべての項目で心機能の低下を認めた。
2） 症例②左室機能は，急性期と回復期ともにLVGLSは僅かに正常値を下回ったが，その他項目は正常範囲内であった。
右室機能は，急性期は全ての項目で正常範囲内であったが，回復期にRVGLSとTAPSEでやや正常値を下回った。
急性期と回復期の比較においては，左室機能・右室機能のすべての項目で心機能の低下を認めた。
3） 症例③左室機能は急性期と回復期ともに，LVGLSは正常値を下回ったが，その他項目は正常範囲内であった。
右室機能は，急性期は全ての項目で正常範囲内であったが，回復期にRVGLSとTAPSEで正常値を下回った。
急性期と回復期の比較においては，LVGLS，LVEFと，右室機能のすべての項目で心機能の低下を認めた。
4） 症例④左室機能は急性期と回復期ともに，LVGLSは正常値を下回ったが，その他項目は正常範囲内であった。
右室機能は，急性期と回復期ともに全ての項目で正常範囲内であった。
急性期と回復期の比較においては，LVGLS，RVFWLS，RVFAC，TAPSEで心機能の低下を認めた。
5） 4症例比較急性期は，症例①を除いた3症例でLVGLSは正常値を下回ったが，その他の項目に関しては4症例ともに，正常範囲内であった。
回復期は，急性期と同様に症例①を除いた3症例でLVGLSは正常値を下回りで，症例②と③でRVGLSとTAPSEが正常値を下回った。
急性期と回復期の比較では，4症例ともに退院回復後のLVGLS，RVFAC，TAPSEで心機能の低下を認めた。また，症例④を除いた3症例ではLVEF，RVGLS，RVFWLS，TAPSEでも心機能の低下を認めた（Figure 2）。
The cardiac function in LVGLS, RVFAC and TAPSE were decreased for all four patients on recovery phase. LVEF was decreased for three patients on recovery phase.
いずれの症例も，明らかな壁運動異常や，心拡大，壁肥厚は認めなかった。明らかな心筋炎や心膜炎を疑わせる所見は指摘できなかった。
3． 血液検査D-dimerは，2症例で僅かな上昇，1症例で陽性の持続を認めた。
hsTnTは，4症例ともに基準値内ではあったが，症例①を除いた3症例で微量の検出を認めた。
hsTnIはいずれも検出されなかった。
IL-6は症例③，④で異常高値を認めた（Table 3）。
| reference value | hsTnT < 0.014 (ng/mL) | hsTnI < 0.026 (ng/mL) | IL-6 < 8 (pg/mL) | D-dimer < 1.0 (μg/mL) | |
|---|---|---|---|---|---|
| patient ① | recovery | < 0.003 | < 0.01 | < 8 | |
| pre | 0.9 | ||||
| post | 1.3 | ||||
| patient ② | recovery | 0.007 | < 0.01 | < 8 | |
| pre | < 0.5 | ||||
| post | < 0.5 | ||||
| patient ③ | recovery | 0.005 | < 0.01 | 103 | |
| pre | 1.4 | ||||
| post | 1.1 | ||||
| patient ④ | recovery | 0.004 | < 0.01 | 12 | |
| pre | < 0.5 | ||||
| post | 0.6 | ||||
COVID-19患者では，心筋トロポニンやCK-MB上昇により定義される心筋傷害が認められると報告されており，その一部には，心エコー図検査での収縮能低下・心嚢液貯留などを認め，心筋炎を来たしていると考えられている1),2)。
今回の我々の4症例では，LVEFは正常範囲内で保たれており，明らかな心筋炎を疑う所見は指摘できなかった。最も酸素需要の少なかった症例①を除いた3症例では，急性期・回復期ともにLVGLSは正常値を下回ったことに加えて，hsTnIが僅かに検出された。
LVGLSはLVEFと比較して，より鋭敏に左室機能の変化を検出するといわれており，心筋傷害が生じるとLVEFが保たれていている段階でもLVGLSは低下することが報告されている3)。
トロポニンTは心筋の損傷を反映して血中に流出するので，急性心筋梗塞の診断補助マーカーとして重視されている。近年では，高感度測定により，基準値以下の健常人値からの数値上昇が把握できるようになったため，心筋梗塞発症のリスク管理や，低値でも僅かな数値の上昇が10年後の予後予測指標であることが最近報告されている4)。
以上から，今回の対象者が循環器疾患の既往がないことを考慮すると，COVID-19により僅かな心筋傷害が引き起こされた可能性が疑われた。
一方で，hsTnIは4症例ともに検出されなかった。心筋梗塞の超急性期ではhsTnIはhsTnTよりも高感度だが，hsTnTは比較的長期間検出されるといわれており，心筋傷害が起こっているタイミングが不明な今回のシチュエーションの場合は，hsTnTの測定が有用である可能性が考えられた。
右心機能の評価に関しては，急性期回復期の比較で4症例中3症例は，右心系の全項目（RVGLS, RVFWLS, RVFAC, TAPSE）で急性期は正常範囲内であったが，回復期に数値低下を認めた。
COVID-19患者において，右心系のストレイン値の低い患者は，高い患者と比較してDダイマーが高いことに加え高流量酸素適応が多く，急性心損傷，急性呼吸窮迫症候群，深部静脈血栓症の発生率が高いと報告があり5)，注意が必要である。
また，COVID-19患者において，RVFAC，TAPSEは死亡リスク上昇の有意な予測因子であったとの報告もあり5)，今回の症例のRVFACとTAPSEに関しては4症例ともに低下しており，他の右心系指標と比較し簡便に右心機能の経時的変化を検出する可能性が示唆された。
右心系の指標が，急性期には明らかな低下は認めなかったが，回復期の検査で低下を認めたという点は，右心機能は左心機能と比較するとより慢性的な変化を呈する可能性が考えられた。COVID-19患者では症状が出現してから10–12日後に肺病変拡大と脳卒中などの合併がみられることや，その他症状が長期にわたり消失しないことが報告されている6)。
右心機能低下が遅れて出現したり，長期に持続したりする報告はまだないが，今回の症例からはその可能性も否定できなかった。回復期以降に関しても右心系を含めた心機能評価が必要となる可能性が示唆された。
COVID-19患者の右心機能を考える上で，最も重要となるのが，肺塞栓症の有無である。COVID-19では血栓傾向があり，静脈血栓さらには肺塞栓症を生じることは現在では広く知られている3)。中国での感染拡大時には，D-dimerの上昇が42%に認められ，D-dimerの上昇と院内死亡との関連が報告されている7)。また，COVID-19急性期に抗凝固療法を受けていた患者は受けていない患者に比べ，死亡率や挿管実施率が低かったと報告されており8)，D-dimer高値の患者へは積極的な抗凝固療法と，必要に応じて心エコー図検査を実施し，右心負荷や肺高血圧症の有無に注意を払う必要がある。加えて，重症の入院患者においてはVTEの発症を念頭において下肢静脈エコー検査等も必要であると考える。
今回の症例④では，出血性十二指腸潰瘍の既往があり慎重なヘパリン投与が必要であったが，入院中はD-dimerの上昇はなく推移し退院となった。症例①と症例③では，回復期のD-dimerは基準値以上であり，右心機能低下も考慮すると今後もフォローが必要と考えられた。
COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は剖検所見で血管内皮細胞に感染が証明されており9)，SARS-CoV-2起因性血管内皮細胞炎症に伴う血管内皮細胞の活性化・傷害が感染局所での異常凝固反応を引き起こす可能性が示唆されている10),11)。よって，D-dimerが低値であっても定期的なフォローが必要と考えられるが，回復期には特段の症状が無ければ受診はなかなかできないのが現状である。微小血栓である場合，症状を伴わずに経過する可能性もあるが，COVID-19既往患者の心エコー図検査を実施する際は，慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension; CTEPH）などの肺高血圧症にも注意しながら実施する必要がある。
SARS-CoV-2起因性血管内皮細胞炎症は凝固異常を引き起こすだけでなく，サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome; CRS）を誘発し多臓器に傷害を引き起こし，心臓では心筋炎や冠動脈病変による急性冠症候などを引き起こすと報告されている12),13)。それが前述した心筋傷害の原因となっていると考えられる。
COVID-19関連心筋炎の治療については，通常のウイルス性心筋炎に準じた治療が行われるが，COVID-19患者では重症患者になるほどIL-6レベルが有意に上昇しており13)，IL-6などの炎症性サイトカインネットワーク内の主要分子を標的とすることは，COVID-19誘発性CRSに対する新たな戦略となることが報告されている12)。今回我々の4症例は中等症患者だが，症例③と症例④でそれぞれ103 pg/mL，12 pg/mLと高値を呈した症例で，比較的酸素需要が高く，症状や心機能が悪かった。
今回の症例からも，IL-6の測定は炎症や酸素需要の程度の把握に有用となる可能性が示唆された。
COVID-19回復期に右心機能低下および心筋障害が示唆される症例を経験した。
40歳代前後のCOVID-19による死亡例や重症例は高齢者と比較するとかなり低いと報告14)されているが，今回の結果からは，40歳代前後でも中等度症例では慢性的に心機能に影響する可能性が示唆された。今回はRetrospectiveな観察で急性期と回復期を比較しえた4症例のみであったが，症例数を増やす事でさらに詳細なデータを用いた統計学的手法による比較検討が可能となると思われる。COVID-19の収束がみられず医療現場の逼迫がみられる現状で，無症状の回復者に対してフォローの検査や診察を行うのは厳しい現状ではあるが，今後はProspectiveに症例を収集し解析することで，さらに治療やフォロー検査の際に有意な報告ができる様な方法を検討する予定である。
COVID-19診療に関しては，臨床検査技師として検体採取から，PCR検査や抗原検査，抗体検査など様々な面で貢献しているが，急性期から回復期以降の長期にわたる心機能検査などの各種超音波検査なども重要である可能性があり，フォローアップも含めてチーム医療の一員として更なる貢献の必要性が示唆された。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
