2024 Volume 73 Issue 1 Pages 161-167
症例は95歳女性。20XX − 2年より，高血圧，慢性腎不全のため当院内科に通院中であった。20XX年8月の定期受診時のバイタルサインチェックにて，経皮的動脈血酸素飽和度（oxygen saturation of peripheral artery; SpO2）86%と低酸素血症を認めた。自覚症状およびチアノーゼはなし。精査目的での動脈血液ガス分析ABL800 FLEX（ラジオメーター（株），東京）において，動脈血酸素分圧（partial pressure of arterial oxygen; PaO2）がデータ未検出となり，本患者の動脈血酸素飽和度（arterial oxygen saturation; SaO2）とPaO2の値が乖離していることが判明した。低酸素血症をきたす呼吸器および循環器系の明らかな異常所見は認められなかったため，異常ヘモグロビン（hemoglobin; Hb）症が疑われた。外部委託した遺伝子検査の結果，低酸素親和性異常HbであるHb Yuda: α2-グロビン遺伝子のcodon 130 GCT（アラニン（alanine; Ala））→GAT（アスパラギン酸（aspartic acid; Asp））であることが明らかとなった。今回のように，無症状で臨床症状と合致しないSpO2低値を認めた際は，動脈血液ガス分析検査においてSaO2を確認するとともに，SaO2に比してPaO2が不釣り合いに高値である場合は，低酸素親和性異常Hb症の可能性もあることを認識しておく必要がある。
A 95-year-old female patient suffering from hypertension and chronic renal failure has been visiting the Internal Medicine Department of our hospital since 20XX - 2. She demonstrated hypoxemia, as shown by her percutaneous oxygen saturation of the peripheral artery (SpO2) of 86% on a vital sign check in August 20XX. She had no significant cardiac or pulmonary symptoms. Further arterial blood gas analysis using ABL800 FLEX (Radiometer Co., Ltd., Tokyo) did not yield data on the partial pressure of arterial oxygen (PaO2). Thus, the arterial saturation (SaO2) and PaO2 values were considered to be inappropriately correlated, and hemoglobinopathy was suspected because no significant respiratory or circulatory abnormality leading to hypoxemia was observed. Finally, genetic testing disclosed a low-affinity abnormal variant or Hb Yuda: codon 130 GCT(Ala)→GAT(Asp) at the α2-globin gene. As in this case, when we encounter a low SpO2 value that does not match clinical symptoms, SaO2 should be confirmed by arterial blood gas analysis. If PaO2 is higher than that expected from the SaO2 level, hemoglobinopathy of the low-affinity variant should be suspected.
異常ヘモグロビン（hemoglobin; Hb）症は，グロビン鎖のアミノ酸配列置換によりHbの質的異常を起こしたものである。日本では約3,000人に1人の頻度でみられる。常染色体顕性遺伝（優性遺伝）であり，1,200種類以上の変異が知られている。70%は無症候性であるが，30%は症候性であり，不安定Hb症による溶血性貧血や，酸素親和性亢進による多血症，酸素低親和性やHbMによるチアノーゼ等の症状を呈する1)。異常Hb症の70%は臨床症状がないことから，見過ごされているケースも多いのではないかと思われる。
今回我々は超高齢になり，定期受診時の経皮的動脈血酸素飽和度（oxygen saturation of peripheral artery; SpO2）低値から，動脈血液ガス分析を施行，動脈血酸素分圧（partial pressure of arterial oxygen; PaO2）のデータ未検出が契機となり，異常HbのHb Yudaであることが明らかとなった症例を経験したので報告する。
患者：95歳，女性。
既往症：圧迫骨折（93歳）。
現病歴：20XX − 2年より，高血圧，慢性腎不全にて当院内科に通院中であった。20XX年8月の定期受診時のバイタルサインチェックで，SpO2 86%（室内気，自発呼吸）と低酸素血症を認めた。
身体所見：身長141.5 cm，体重50.6 kg，体格指数（body mass index; BMI）25.3，体温36.3℃，血圧106/70 mmHg，脈拍77/分。意識レベルは清明。自覚症状は全くなし。眼球結膜やや貧血調，黄疸なし。チアノーゼ，両下肢の浮腫なし。胸部聴診は明らかなラ音なし。診察時のSpO2 90～91%。
入院時血液検査所見：血液検査において高度の腎機能障害，正球性貧血。溶血所見なし。奇形赤血球は認めず（Table 1）。
| 【末梢血液検査】 | 【生化学検査】 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| WBC | 5.0 × 109/L | 血液像目視 | GLU | 77 mg/dL | HbA1c（NGSP） | 4.9% | |
| RBC | 3.34 × 1012/L | Neutro | 70.0% | ALB | 3.9 g/dL | HbF | 0.9% |
| Hb | 98 g/L | Eosino | 1.0% | T-BIL | 0.3 mg/dL | Fe | 57 μg/dL |
| Ht | 0.31 L/L | Baso | 1.0% | AST | 13 U/L | TIBC | 252 μg/dL |
| MCV | 93.4 fL | Lymp | 22.0% | ALT | 7 U/L | UIBC | 195 μg/dL |
| MCH | 29.3 pg | Mono | 5.0% | LD | 190 U/L | Feritin | 163 ng/dL |
| MCHC | 314 g/L | Aty.Lymp | 0.5% | UN | 26 mg/dL | Zn | 75 μg/dL |
| PLT | 178 × 109/L | 奇形赤血球 | （−） | Cr | 1.94 mg/dL | Cu | 106 μg/dL |
| RDW | 11.8 fL | UA | 4.7 mg/dL | Vitamin B12 | 1,450 pg/mL | ||
| RET | 36.7 × 109/L（1.1%） | eGFR | 19 mL/min/1.73 m2 | 葉酸 | 5.8 ng/mL | ||
| Na | 142 mmol/L | EPO | 4.1 mIU/mL | ||||
| K | 4.7 mmol/L | ハプトグロビン | 203 mg/dL | ||||
| Cl | 104 mmol/L | ||||||
| CRP | 0.03 mg/dL | ||||||
基準範囲より高値は赤字，低値は青字で示す。
12誘導心電図：正常洞調律，T波異常。
胸部単純レントゲン写真所見（以下胸部X線）：心胸郭比（cardiothoracic ratio; CTR）62%，肺野透過性の低下なし。
心臓超音波検査：左室駆出率（left ventricular ejection fraction; LVEF）66%，軽度の大動脈弁狭窄症があるも心機能は良好。
コンピューター胸部断層診断撮影（computed tomography; CT）：食道裂孔ヘルニアあり。胸水なし。明らかな肺炎像なし。
動脈血液ガス分析（室内気）：動脈血酸素飽和度（arterial oxygen saturation; SaO2）が85.1%，PaO2はデータ未検出となった（Table 2）。
| pH | PaCO2 （mmHg） |
PaO2 （mmHg） |
Hb （g/L） |
SaO2 （%） |
tO2 （mmol/L） |
p50 （mmHg） |
O2Hb （%） |
HHb （%） |
MetHb （%） |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 11:53測定 室内気 |
7.385 | 44.7 | 未検出 | 96 | 85.1 | 未検出 | 未検出 | 83.7 | 14.7 | 0.4 |
| 18:42測定 経鼻酸素 1 L/min投与下 |
7.370 | 44.5 | 97.3 | 95 | 90.6 | 12.0 | 46.23 | 88.9 | 9.2 | 0.6 |
基準範囲より高値は赤字，低値は青字で示す。
SpO2低下の原因として，呼吸器および循環器系の明らかな異常は否定的であった。動脈血液ガス分析でPaO2がデータ未検出となったのは，ラジオメーター社の血液ガス分析装置ABL800 FLEXが，正常の酸素解離曲線をもとにSaO2に対するPaO2を概算し，その値よりも上回るとデータが出ない設定となっており，本患者ではSaO2に対してPaO2が不釣り合いに高値であることが原因と判明した。Hbの酸素結合能に異常があり，酸素飽和度が低下しているのではないかと考えられ，異常Hb症が疑われた。
患者本人の同意を得て，血色素異常解析検査を福山臨床検査センターに依頼した。スクリーニング検査では，グリセロール溶血時間（glycerol hemolytic time; GLT50）（サラセミアや不安定Hbで延長）の延長は認めず。HbH封入体（HbH inclusion body）（αサラセミアで出現）は陰性。胎児型Hb（fetal hemoglobin; HbF），HbA2（hemoglobin A2; HbA2）は，異常Hbの影響を受けている可能性もあり，参考値ながら基準範囲内であった（Figure 1, Table 3）。イソプロパノールテスト（isopropanol test）（不安定性試験）は陰性，赤血球膜Band 3検査（遺伝性球状赤血球症で低下）も低下を認めなかった（Table 3）。
黒のピークが糖化Hbを示す。
| 検査項目 | 検査結果 | 参考基準値 | 単位 |
|---|---|---|---|
| HbF | 0.9* | 1.0以下（成人） | % |
| HbA2 | 2.0* | 2～3.5 | % |
| Isopropanol Test | （−） | （−） | |
| GLT50（sec） | 26 | 22～55 | 秒 |
| HbH封入体 | （−） | （−） | |
| Isoelectric Focusing（IEF） | （+） | （−） | |
| Band3 | 56.2 | 47.4～60.4 | なし |
*：異常Hbの影響を受けている可能性もあり，参考値。
等電点電気泳動（isoelectric focusing; IEF）において異常バンド，つまり，HbA（hemoglobin A; HbA）（α2β2）の陽極側に異常Hbのメジャーピーク（αab2β2），HbA2（α2δ2）の陽極側に，異常Hbの軽微なマイナーピーク（αab2δ2）（Figure 2）が認められた。異常バンドの含量およびHbA2のマイナーバンドが出現していることから，αグロビン鎖の異常である可能性が示唆された。果たして，α2-グロビン遺伝子のシーケンシングで，α2-グロビン遺伝子のcodon 130 GCT（アラニン（alanine; Ala））→GAT（アスパラギン酸（aspartic acid; Asp））（Hb Yuda）が検出された（Figure 3）。β-グロビン，およびα1-グロビン遺伝子のシーケンシングでは異常は検出されなかった。
赤矢印（↑）のところに異常バンドを認めた。
codon130のGCT（Ala）がGAT（Asp）に置換していた。
以上より，本患者の低SaO2（SpO2）に対して，不相応に高いPaO2の乖離は，酸素親和性の低い異常HbであるHb Yuda［α2:codon 130 GCT(Ala)→GAT(Asp)］が原因であることが明らかとなった。
定期受診時のバイタルサインチェックで，全く無症状ながらSpO2低下を認めた。動脈血液ガス分析では，PaO2がデータ未検出となり，急遽，胸部X線，胸部CT，心電図，心臓超音波検査が施行された。明らかな肺炎像は認めず，加齢と胸郭の変形によるCTRの増加は認められたが，LVEFは正常で，下肢浮腫もなく，低酸素状態をきたす明白な異常所見は認められなかった。
動脈血液ガス分析検査では，SaO2 85.1%となり，SpO2 86%とほぼ同値であった。SaO2が低下しており，PaO2が異常低値になっていることも懸念されたが，本症例のPaO2はデータ未検出と表示された。原因は，血液ガス分析装置ABL800 FLEXの初期設定が，正常の酸素解離曲線をもとにSaO2に対するPaO2を概算し，その値よりも上回るとデータがマスクされる設定になっていたためであった。早急にメーカーに対応していただき，両値に乖離を認めても結果が出力される設定に変更してもらった。本患者の場合は，来院時採血（11:53測定，室内気）のSaO2 85.1%に対して，PaO2の実測値が概算値の76 mmHg以上であったために，データ未検出と表示されたことが推測された。つまり，SaO2と比較してPaO2が異様に高値であると考えられた。設定変更後には，酸素投与下（18:42測定，経鼻酸素1 L/min）ではあったが，SaO2 90.6%に対して，PaO2の実測値は97.3 mmHgと表示された（Table 2）。このPaO2値でも，正常のHb酸素解離曲線から考えると，SaO2 90.6%に対しては高すぎる2)。またこの時，Hbが半飽和（50%酸素飽和）されたときの酸素分圧であるp50値（基準範囲24～28 mmHg）が46.23 mmHgと著しく上昇していた（Table 2）。つまり，Hbの酸素親和性が低下していることが示された。さらに，酸素と結合していない脱酸素化Hb（deoxyhemoglobin; HHb）は，基準範囲4.9%未満のところが，来院時に14.7%（Hb換算で14.4 g/L），酸素投与下（経鼻酸素1 L/min）で9.2%（Hb換算8.7 g/L）と増加を認めていた（Table 2）が，チアノーゼが現れるとされるHHb濃度50 g/Lは超えていないので，チアノーゼが見られなかったのが納得できる2)。
臨床症状はなく，明らかな肺炎所見や心不全は認められず，精査の結果にそぐわない低酸素血症であり，異常Hb症の存在が強く疑われた。患者本人の同意を取得後，福山臨床検査センターに血色素異常症のスクリーニングと遺伝子検査を依頼した。分析結果より，Hb Yuda［α2:codon 130 GCT(Ala)→GAT(Asp)］であることが判明した。Hb Yudaは，1992年に山口市湯田で初めて発見された低酸素親和性を示す安定型の異常Hbである3),4)。福山臨床検査センターでの分析結果によると，Hb Yudaは2015年から2023年3月までに7例発見されている。山口県で6例，広島県で1例ほど発見されており，他の地域では発見されていない。したがって，地域性の高い変異と見なされる。
ヒトのHbはαグロビンと非αグロビンの各2分子ずつからなる4量体である。このHbの質的・量的異常による疾患をHb異常症といい，ほとんどが遺伝性疾患である。Hbの質的異常が異常Hb症，量的異常がサラセミアである5)。異常Hb症はこのグロビン鎖の構造異常，つまりデオキシリボ核酸（deoxyribonucleic acid; DNA）での塩基配列異常の結果，特定のアミノ酸置換や欠失が起こり，本来のHbの機能が損なわれて，臨床症状を呈する。異常Hbとして最初に発見されたのは鎌状赤血球貧血（sick cell anemia; HbS）症で，これを契機に分子病（molecular disease）の概念が生まれた。
Hbを構成するα鎖あるいは非α鎖グロビン（β，δ鎖など）に生じる，アミノ酸の置換や欠失などの異常は現在までに約1,200種類が同定されている。α鎖およびβ鎖はそれぞれ141個，146個のアミノ酸からなっている。異常Hb症は，①Hbの構造変化で赤血球形態が変化して溶血を起こす異常症（HbS），②Hbが変性し，赤血球膜に沈着して溶血を引き起こす異常症（不安定Hb症），③高酸素親和性の異常のために起こる赤血球増多症（Hb Hiroshima）や低酸素親和性やHbMのためにチアノーゼを呈する異常症（Hb Kansas, Hb Iwate）などに分類できる6)。また異常Hb症は，有症状者がキャリアー全体の約30%と少なく，多くは無症状バリアントである。日本人のHb異常症は210種類以上もの報告があるが，ほとんどが軽症であること，遺伝子検査で約3,000人に1人の割合でみられる比較的，稀な疾患であることから，臨床症状の乏しい軽症例や無症状バリアントは見落とされている可能性が高い7)。最近では，糖尿病の日常診療で頻用されているHbA1c（hemoglobin A1c; HbA1c）測定において，高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography; HPLC）法では，溶出パターンの異常が生じたり，免疫法においては抗体との結合力が変化したりすることにより，それぞれHbA1c測定に不適切な影響が生じて，異常Hb症が疑われた症例が数多く報告がされている8)～14)。なお，本患者のHbA1cは，HPLC法での溶出パターンに異常は認めなかった。おそらくHb Yuda由来のHbA1cは，正常のHbA1c分画に重なって溶出されると考えられた。また，本患者のHbA1c値も正常であった。ゆえにHb Yuda自体はHbA分画に共溶出されていると思われる（Figure 1）。
Hb Yudaは，α2-グロビン鎖の130番目のアミノ酸に置換が起きており，構造変化の結果，低酸素親和性を示す安定型の異常Hbである。ヒトHb変異体とサラセミア変異のデータベース15)によると，低酸素親和性Hbは48例の登録があり，そのうちα2-グロビン鎖に変異を認めるものは9例であった。Hb Yudaに関する症例報告は検索する限りでは，極めて少なく，抄録16)からではあるが，チアノーゼやSpO2の低下で発見されることが多いようである。一般的に，低酸素親和性異常Hb症では，組織に運搬される酸素量は正常もしくは寧ろ多くさえなり，組織低酸素症を生じにくいとされている。そのために，予後良好で治療介入の必要がないとされる17),18)。同じ低酸素親和性バリアントであっても，Hb Yudaの場合は，遺伝子が4個あるα鎖のうちの1個が異常であり，その点で遺伝子2個のうち1個が異常となるβ鎖バリアントと比し，異常Hbの含量が相対的に低くなる。したがって，異常Hbの影響はその分，小さくなり，症状も現れにくい。さらに，Hb Yudaでは，確かにSaO2が低めであるが，PaO2が高い状態では，そのSaO2は上昇する（Table 2）。本患者においては，おそらく若い頃は，心肺機能が今より良好であり，高めのPaO2を保つことができていたため，SaO2はさほど低下していなかったが，加齢により呼吸機能が低下し，PaO2が若干低下したためにSaO2の低下が顕在化したものと考えられる。また骨粗鬆症による亀背の影響も否定できないと考えられる。診断確定後の肺機能検査では，肺活量59.5%，1秒率70.3%と拘束性換気障害を実際に認めた。
今回のように臨床症状に乏しく，SpO2低下のみの場合は，異常Hb症であることに気づかれにくいと思われる。また，高齢になると他の疾患に罹患する確率も上がるため，ますます発見しづらくなることが予測される。実際，本患者のように超高齢になるまで見つからないこともある。
本患者の正球性貧血は，そのHb値に比して血中エリスロポエチン（erythropoietin; EPO）濃度は低下しており（Table 1），腎障害が影響していると考えられる（腎性貧血）。しかし，その貧血にも関わらず，無症状である。また，HHb濃度が常時50 g/L以下でチアノーゼをきたすこともない。ただ，本症例の場合は，超高齢ということもあり，心臓への負担を考慮して，退院後は在宅酸素療法（home oxygen therapy; HOT）が導入された。経鼻酸素0.5 L/min投与で，SpO2 91～95%を保つことができている。
家系調査の目的で，主治医から患者の長男，長女にも異常Hb症の説明がなされたが，このたび精査は希望されなかった。
定期受診時のバイタルサインチェックでSpO2低下を認め，動脈血液ガス分析においてPaO2がデータ未検出となったことが契機となり，診断に至った異常Hb症Hb Yuda［α2:codon 130 GCT(Ala)→GAT(Asp)］の1例を経験した。日本人におけるHb異常症の多くは無症状のことが多く，見過ごされているケースも存在すると思われる。日常検査で，HPLC法によるHbA1c測定時の異常溶出パターンや症状にそぐわないHbA1cの異常値6)だけではなく，本症例のように臨床症状と合致しないSpO2低値を認めた場合にも，異常ヘモグロビン症の可能性がある19),20)ことを念頭においておく必要がある。
本研究は，当院倫理審査委員会の承認を得ている（承認番号：23-04）。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
血色素異常症検査を施行していただきました福山臨床検査センターの皆様に深謝いたします。
