2024 Volume 73 Issue 4 Pages 800-806
症例は60歳代，男性。黄疸や眼球結膜充血などの臨床症状に加え，前医の血液検査にて肝機能障害，腎障害および血小板低下があり当院受診。腹部超音波検査（AUS）が実施され肝実質の輝度低下，内部脈管の相対的明瞭化，胆嚢内腔の虚脱，胆嚢壁の著明な肥厚といった急性肝炎を疑う超音波所見を呈していた。血液検査では総ビリルビン濃度（T-Bil）および胆道系酵素活性は上昇していたが，肝逸脱酵素であるASTやALTの活性上昇は僅かでAUS所見と解離した。単純CT検査で胆嚢壁は著明な浮腫性肥厚を呈していたが，総胆管結石など黄疸に起因する所見はなかった。全身状態の悪化が著しく，入院加療となった。血液培養検査は陰性で，第4病日に再度施行されたAUSでは胆嚢は正常形態を呈し，胆道系酵素活性は低下したが，T-Bil濃度は5.54 mg/dLと更に上昇し，第11病日には13.96 mg/dLまで上昇した。多彩な臨床症状，胆道系酵素活性の上昇，T-Bil濃度の顕著な上昇，患者の行動歴よりレプトスピラ症が疑われた。第15病日にレプトスピラに対する抗体価上昇が確認され，眼球結膜充血，黄疸，急性腎障害などの臨床症状を踏まえてワイル病（レプトスピラ症の重症型）と診断された。T-Bil濃度の顕著な上昇，胆道系酵素活性の上昇に加え，急性肝炎に類似したAUS所見で肝逸脱酵素活性の上昇を伴わない場合，鑑別疾患の一つとしてレプトスピラ症を挙げ，早期診断・治療に繋げることが重要である。
A 60-year-old man resented to our hospital with jaundice, ocular conjunctival hyperemia, liver dysfunction, kidney dysfunction, and low platelet counts. Abdominal ultrasonography (AUS) findings showed suggestion of acute hepatitis, including decreased brightness of the liver parenchyma, relative clarity of the internal vasculature, a collapsed gallbladder lumen, and marked thickening of the gallbladder wall. The blood test showed elevated levels of total bilirubin (T-Bil) and biliary enzymes, with only slight elevations in hepatic transaminases such as AST and ALT. The CT scan showed significant edematous thickening of the gallbladder wall, but no stones were detected in the common bile duct. On the 4th day of admission, AUS findings showed a normal morphology of the gallbladder. In contrast to the decreased biliary enzymes in the laboratory findings, T-Bil levels had risen to 13.96 mg/dL on the 11th day of admission. Leptospirosis was suspected based on his varied clinical symptoms, elevated biliary enzymes, markedly elevated T-Bil, and behavioral history. On the 15th day of admission, the patient was diagnosed with Weil’s disease (severe form of leptospirosis) based on positive antibodies and clinical symptoms such as ocular conjunctival hyperemia, jaundice, and acute kidney dysfunction. In addition to the elevated levels of bilirubin concentration and biliary enzymes activity, the discrepancy between acute hepatitis-like in AUS findings and nonsignificant elevated hepatic enzyme activity in the blood test is important for suspecting leptospirosis, leading to early diagnosis and treatment.
レプトスピラ症は病原性レプトスピラによって引き起こされる人獣共通感染症で，感染症法に基づく感染症分類にて4類感染症に分類され，全数把握の対象である。本邦では年間17～76例の報告があり，症例の半数以上は沖縄県などの流行地で集中的に発生し，河川でのレジャーや水辺での労働，台風や大雨による水害，水田での農作業による感染が大部分を占めている1)。
ヒトにおけるレプトスピラ症の臨床経過は，5～14日の潜伏期を経て，悪寒や発熱，倦怠感，筋肉痛といったインフルエンザ様の症状を呈する発熱期と，黄疸や出血傾向，腎障害，横紋筋融解などを呈する黄疸期の二相性を示す2)。軽症型では感冒様症状といった非特異的症状であるが，重症型では黄疸，出血傾向，腎障害など多彩な臨床症状を呈するため，レプトスピラ症の早期診断は困難である2)～4)。一方，血液検査で膵逸脱酵素の活性上昇を認めたがAUSで明らかな膵炎所見を呈さない症例が報告されており5)，注意深く経過観察することが重要である。
今回，我々はレプトスピラ症の重症型であるワイル病の1症例を経験し，ビリルビン濃度の推移および血液検査所見とAUS所見の相違点が診断の一助となり得たので報告する。
患者：60歳代，男性。
主訴：浮腫，筋肉痛，倦怠感，食欲不振。
家族歴：特記事項なし。
既往歴：2型糖尿病，慢性腎臓病。
現病歴：糖尿病管理のため，当院糖尿病内科を定期通院中の患者である。来院4～5日前より浮腫，発熱，両側腓腹筋痛，倦怠感，食欲不振を自覚し，前医を受診。眼球結膜充血，黄疸などの臨床症状を認め，血液検査にて肝機能障害，腎障害および血小板低下があり，原因精査のため当院に紹介受診となった。
身体所見：意識清明，身長163 cm，体重71 kg，体温37.8℃，脈拍78回／分，血圧84/58 mmHg，SpO2 95%（酸素3 Lナーザル）。心音・呼吸音に異常はなく，明らかなリンパ節腫脹はなかった。
行動歴：来院数日前の雨天時に農作業を行っていた。
| 生化学検査 | 測定値 | 基準値 | 末梢血検査 | 測定値 | 基準値 |
| AST（U/L） | 34 | 13～30 | WBC（×103 μL） | 10.08 | 3.30～8.60 |
| ALT（U/L） | 35 | 10～42 | RBC（×106 μL） | 4.33 | 4.35～5.55 |
| LD（U/L） | 278 | 124～222 | Hb（g/dL） | 13.2 | 13.7～16.8 |
| ALP（U/L） | 835 | 106～322 | PLT（×103 μL） | 91 | 158～348 |
| ChE（U/L） | 122 | 240～486 | 凝固・線溶検査 | 測定値 | 基準値 |
| γ-GT（U/L） | 288 | 13～64 | PT（sec） | 15.9 | 9.9～12.8 |
| CK（U/L） | 234 | 59～248 | PT（%） | 63.5 | 82.7～117.7 |
| T-Bil（mg/dL） | 2.65 | 0.40～1.50 | PT-INR | 1.30 | 0.91～1.08 |
| D-Bil（mg/dL） | 2.17 | 0.00～0.40 | APTT（sec） | 36.2 | 24.0～33.0 |
| ALB（g/dL） | 2.63 | 4.10～5.10 | Fib（mg/dL） | 622 | 200～400 |
| CRP（mg/dL） | 26.78 | 0.00～0.14 | FDP（μg/mL） | 45.10 | 5.00 |
| UN（mg/dL） | 33.6 | 8.0～20.0 | D-dimer（μg/mL） | 28.52 | 1.00 |
| Cr（mg/dL） | 3.97 | 0.65～1.07 | 免疫学的検査 | 測定値 | 基準値 |
| UN/Cr | 8.5 | HBs抗原 | （−） | （−） | |
| eGFR（mL/min/1.73 m2） | 13.1 | HCV抗体 | （−） | （−） |
生化学検査ではAST 34 U/L，ALT 35 U/L，LD 278 U/Lと肝逸脱酵素活性の軽度上昇，ALP 835 U/L，γ-GT 288 U/Lと胆道系酵素活性の上昇，T-Bil 2.65 mg/dL，D-Bil 2.17 mg/dLと胆道系関連物質の上昇，UN 33.6 mg/dL，Cr 3.97 mg/dLと含窒素成分の上昇，CRP 26.78 mg/dLと急性相反応蛋白の上昇があった。末梢血検査ではWBC 10.08 × 103/μLと上昇，PLT 91 × 103/μLと減少があった。凝固・線溶検査ではFib 622 mg/dL，FDP 45.10 μg/mL，D-dimer 28.52 μg/mLと上昇がみられた。
2． 胸部X線検査左下肺野の透過性低下がみられた。
3． 腹部X線検査異常所見はみられなかった。
4． 心臓超音波検査左室拡張末期径は54 mm，左室収縮末期径は43 mm，左室駆出率（biplane disk summation法）は41%と全周性の壁運動低下がみられた。
5． 腹部超音波検査肝臓内に明らかな腫瘤性病変はみられなかった。肝臓は左葉大動脈上で腹背径95 mm，右葉乳頭線上で頭尾側径が160 mmと全体的に腫大し，肝実質の輝度低下および内部脈管の相対的明瞭化を認めた（Figure 1A）。胆嚢は内腔が虚脱し，胆嚢壁は9 mmと著明な肥厚を呈していたが，肝内胆管および肝外胆管に拡張や胆管壁肥厚などの有意所見はなかった（Figure 1B）。両側腎臓サイズは短径64 mm以上と腫大し，腎皮質の輝度は上昇していた（Figure 1C, D）。
A：右肋間走査。肝臓は腫大し，肝実質の輝度低下，内部脈管の相対的明瞭化を認めた。
B：右肋骨弓下走査。胆嚢内腔の虚脱を認め，胆嚢壁は9 mmと著明な全周性肥厚を呈していた（矢印）。
C：右肋間走査。右腎臓は短径64 mmと腫大し，皮質輝度は上昇していた。
D：左肋間走査。左腎臓は短径65 mmと腫大し，皮質輝度は上昇していた。
肝臓および腎臓の腫大に加え，腎臓周囲の脂肪識濃度上昇があった。胆嚢壁は著明な浮腫性肥厚を呈していたが，胆嚢腫大や胆石，胆管拡張，胆嚢周囲の脂肪織濃度上昇はなかった（Figure 2A, B）。
A：横断面。胆嚢壁は全周性に浮腫性肥厚を呈していた（矢印）。
B：冠状面。胆嚢周囲に明らかな炎症所見はなかった（矢印）。
来院時AUSにおいて肝腫大，肝実質の輝度低下，内部脈管の相対的明瞭化に加え胆嚢内腔は虚脱しており，画像上は急性肝炎を疑うAUS所見であったが，来院時血液検査ではHBs抗原などの肝炎ウイルスマーカーはいずれも陰性で，肝逸脱酵素のASTやALTの活性上昇は軽度であった。ALPやγ-GTなどの胆道系酵素活性の上昇およびD-Bil優位のT-Bil濃度上昇から，胆汁排泄障害による肝障害が最も考えられた。腎臓においてはAUSおよび単純CT検査より水腎症などの腎後性腎障害は否定的であり，血液検査でUN/Cr比が8.5と低値であることより腎性腎障害が疑われた。全身状態の悪化が著しく，緊急入院となった。体温37.8℃であったことより血液培養検査で熱源検索を行い，その後，抗菌薬メロペネム（MEPM）投与と輸液が開始された。第1病日では体温36.8℃と解熱したが，乏尿状態となり腎障害の悪化が考えられたため，持続的血液濾過透析（CHDF）が施行された。
来院時の血液培養検査は陰性で，第4病日に再度AUSを行ったところ，肝腫大，肝実質の輝度低下および内部脈管の相対的明瞭化といった所見は来院時と比べ著変はなかったが（Figure 3A），胆嚢内腔の虚脱と著明な壁肥厚は改善し，正常形態であった（Figure 3B）。第4病日の血液検査ではALP 525 U/L，γ-GT 93 U/L，CRP 8.88 mg/dLと入院時に比べ低下したが，T-Bil濃度は5.54mg/dLと上昇し，第11病日には13.96 mg/dLまで上昇した（Table 2）。D-Bil濃度および胆道系酵素活性の上昇があることから胆汁うっ滞型の黄疸が疑われた。腎臓は来院時同様に腫大し，腎皮質輝度上昇に大きな変化はなかった（Figure 3C, D）。第6病日の血液検査でUN 48.4 mg/dL，Cr 3.80 mg/dL，eGFR 15.2 mL/min/1.73 m2と腎障害に関しては来院時と変動はないと思われたが，乏尿状態は改善したため，同日にCHDFは中止となった。以降，血液検査結果は徐々に改善傾向に向かった（Table 2）。
A：右肋間走査。肝臓は腫大し，肝実質の輝度低下，内部脈管の相対的明瞭化を認めた。
B：右肋骨弓下走査。胆嚢は正常形態を呈し，胆嚢壁肥厚は認めなかった（矢印）。
C：右肋間走査。右腎臓は短径61 mmと腫大し，皮質輝度は上昇していた。
D：左肋間走査。左腎臓は短径61 mmと腫大し，皮質輝度は上昇していた。
| 来院時 | 第4病日 | 第11病日 | 第29病日 | |
|---|---|---|---|---|
| ALP（U/L） | 835 | 525 | 457 | 398 |
| γ-GT（U/L） | 288 | 93 | 38 | 24 |
| T-Bil（mg/dL） | 2.65 | 5.54 | 13.96 | 5.18 |
| D-Bil（mg/dL） | 2.17 | 4.72 | 11.49 | 4.55 |
| eGFR（mL/min/1.73 m2） | 13.1 | 15.2 | 15.7 | 25.4 |
| UN（mg/dL） | 33.6 | 44.3 | 42.0 | 51.6 |
| Cr（mg/dL） | 3.97 | 3.48 | 3.38 | 2.17 |
| CRP（mg/dL） | 26.78 | 8.88 | 5.84 | 0.99 |
来院時より持続する発熱，両側腓腹筋痛，眼球結膜充血，腎障害などの臨床症状に加え，来院前の雨天時に農作業をしていた行動歴よりレプトスピラ症が疑われ，第13病日より抗菌薬がMEPMからピペラシリン（PIPC）／ミノサイクリン（MINO）に変更された。抗菌薬変更後，T-Bil濃度は徐々に低下した（Figure 4）。
MEPM：メロぺネム，PIPC：ピペラシリン，MINO：ミノサイクリン，T-Bil：Total Bilirubin，D-Bil：Direct Bilirubin，CHDF：持続的血濾過透析
第15病日に保健所よりレプトスピラ15血清型生菌を用いた顕微鏡下凝集試験でLeptospira interrogans serovar Rachmati血清型に対する抗体価上昇が確認され，眼球結膜充血，黄疸，腎障害などの臨床症状を踏まえて，レプトスピラ症の重症型であるワイル病と診断された。
第29病日には臨床症状も軽快し，患者本人の希望に沿って退院となり，外来での経過観察となった。
レプトスピラはスピロへータ目レプトスピラ科レプトスピラ属に属する螺旋状のグラム陰性菌で，ヒトや動物に病気を起こす病原性レプトスピラと環境中にのみ生息する非病原性レプトスピラおよび中間型の3群に分類される6)。病原性レプトスピラは，哺乳類動物の腎臓に定着し，尿中に排泄される。ヒトはこの尿と経皮的あるいは経口的に接触し感染する7),8)。感染地域は，主に東南アジアや中南米などの熱帯・亜熱帯地域を中心に多数報告されており，それらの地域より帰国した後に発症する輸入感染例も報告されている1)。本症例では感染地域への渡航歴はなく，イヌなどのペットは飼育しておらず，明らかなひっかき傷やダニなどによる咬傷がなかったことから，来院前の雨天時に農作業をしていたことで経皮的あるいは経口的に感染したと推測する。
レプトスピラ症において胆道系酵素活性の上昇と顕著なビリルビン濃度上昇に伴う黄疸は多くの症例でみられる9)～11)。そのメカニズムとしてMiyaharaら12)はハムスターを感染動物モデルとして用いた実験にて，体内に広がった病原性レプトスピラが肝細胞間および内部の毛細胆管の構築を破壊しながら侵入し，その結果，胆汁排泄障害を引き起こし黄疸が生じると報告している。また，Edwardsら13)は，血液検査においてD-Bil優位のT-Bil濃度上昇を認めるが，ASTやALTなどの肝逸脱酵素上昇は軽度にとどまることが多いと報告している。今回の症例においてもALPやγ-GTなどの胆道系酵素活性の上昇とD-Bil優位のT-Bil濃度上昇が顕著であり，報告されている所見と一致していた。このようにT-Bil濃度をモニタリングすることは病態の善悪を判断する上で有用であると考えた。
レプトスピラ症の重症型であるワイル病における腎障害については，病原性レプトスピラが血行性に侵入し，直接的に尿細管や間質を障害するメカニズムが想定されている。腎障害から腎不全まで進行した場合には乏尿もしくは無尿となり，適切な治療を行わないと死に至る8)。しかし，発症早期の段階で輸液や抗菌薬投与，CHDFなどの対処療法を行うことにより腎障害の改善を認めた報告も多くある2),9),14)。本症例では来院時より輸液と抗菌薬で経過を見ていたが十分な改善がみられず，第1病日よりCHDFが施行され，乏尿状態の改善が認められた。また，第13病日に抗菌薬の変更が行われ，eGFR上昇がみられたことより，早期段階での対処療法および適切な抗菌薬投与がレプトスピラ症を重症型（ワイル病）に至らせないと考える。
本症例において最も興味深い点は，来院時のAUSで急性肝炎に特徴とされる肝実質の輝度低下，内部脈管の相対的明瞭化，胆嚢内腔の虚脱および著明な胆嚢壁肥厚を呈していたにもかかわらず，血液検査で著明な肝逸脱酵素活性の上昇を認めず，検査所見が相違した点である。病原性レプトスピラは選択的に毛細胆管を破壊するため，ウイルス性肝炎でみられるような肝細胞壊死はほとんどみられないと報告がある12)。本症例ではAUSで毛細胆管レベルの破壊や炎症波及に伴う胆汁排泄障害により急性肝炎に類似した画像を呈し，血液検査では病原性レプトスピラの特性である選択的な毛細胆管破壊に伴う胆道系酵素活性の上昇および肝逸脱酵素活性の上昇が軽度であったことが，AUS所見と血液検査所見の相違点であった。この相違点はレプトスピラ症を疑う上で重要な所見となり得ると考える。
レプトスピラ症は臨床症状が多彩であることにより診断が困難であるとされている2)。重症型であるワイル病は黄疸，出血傾向，腎障害を3主要徴候とし，最悪の場合は死に至る感染症である。致死率は5～30%であり，加齢とともに致死率が上昇すると報告されている6)。また，症状進行が早く，早期診断，発症5日以内での早期治療開始，充分な支持療法が救命において重要とされている9)。死亡例の多くは腎不全や肺出血を伴うことが多いと報告されており3),6)，多彩な臨床症状よりワイル病を鑑別に挙げ，診断を待たずに早期治療を行うことが望ましいとされている14),15)。本症例より，眼球結膜充血，黄疸，急性腎障害の3主要徴候をはじめとした多彩な臨床症状，ビリルビン濃度の顕著な上昇，胆道系酵素活性の上昇などの所見に，急性肝炎に類似したAUS所見と肝逸脱酵素活性の上昇を伴わない血液検査所見の相違点を加えることで，迅速に鑑別疾患の一つとしてレプトスピラ症を挙げることができると考える。
血液検査およびAUSにて経過を追えたレプトスピラ症の重症型であるワイル病の1症例を経験した。解熱後も持続するビリルビン濃度の顕著な上昇や胆道系酵素活性の上昇に加え，急性肝炎に類似したAUS所見で肝逸脱酵素活性の上昇を伴わない場合，鑑別疾患の一つとしてレプトスピラ症を挙げ，早期診断・治療に繋げることが重要である。
本論文は，院内の倫理審査委員会の承認を得ている（承認番号：2023-30）。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
