Comparative validation of the usefulness of estimated glomerular filtration rate (3-parameter and 5-parameter eGFR): Validation of 24CCr and 24CCr from correlation and discrepancy ratios with GFR conversion

Abstract

日本腎臓病学会は3項目eGFRとアルブミンとUNを含む5項目eGFRを作成したが「2009 CKD診療ガイド」では3項目eGFRが提唱され広く普及している。血清クレアチニンは，筋肉量や運動量，長期臥床や低体重などの影響を受け3項目eGFRは腎機能の過大評価が指摘されている。一方，加齢による腎機能低下を織り込み正確性が高いとされた5項目eGFRは臨床現場では，ほとんど使用されていない。今回，3項目および5項目eGFRについて個別体表面積補正も含め24時間クレアチニンクリアランス（24CCr）および24CCrのGFR換算（24CCrGFR換算）との相関性および乖離比から有用性を検証した。その結果，3項目eGFRは比較対照に対し高めに乖離する症例が散見され，特に24CCrGFR換算との乖離比2.01以上の割合が15.4%と腎機能の過大評価が示唆された。一方，5項目eGFRは，24CCrGFR換算に対して高い相関性を示し個別補正では乖離比0.7～1.3以内に66.5%が収束し2.01以上の割合は6.3%と乖離する症例が少なく高い正確性が確認できた。3項目eGFRにおいて乖離比が高い症例は，Alb/UN比0.2以下に多い傾向が認められた。血清Creの尿細管分泌の割合は，血清Alb濃度による影響が報告されており，AlbとUNによる補正の重要性が示唆された。24CCrは，GFRよりも20～30%高く腎機能を過大評価するため薬剤投与時の腎機能評価法として24CCrGFR換算が作られた経緯がある。検証の結果，5項目eGFRは24CCrGFR換算と良好な相関性を示し乖離比も小さく3項目eGFRよりも推算糸球体濾過量として有用性が高かった。

Translated Abstract

The usefulness of the 3-parameter estimated glomerular filtration rate (eGFR) and 5-parameter eGFR was examined based on the correlation and discrepancy ratio between 24-hour creatinine clearance (24CCr)and the GFR conversion formula for 24CCr (24CCrGFR conversion). The 3-parameter eGFR deviated from the comparator in a number of cases; in particular, 15.4% of patients had a discrepancy ratio of 2.01 or higher than that of 24CCrGFR conversion, suggesting overestimation of the renal function. In contrast, the 5-parameter eGFR tended to deviate below the 24CCr. However, 66.5% of deviations from the 24CCrGFR conversion converged within 0.7–1.3, and the ratio of ≥ 2.01 was 6.3%, indicating a high degree of accuracy. In the present validation, the 5-parameter eGFR was considered more useful than the 3-parameter eGFR because it showed a good correlation with the 24CCrGFR conversion, had a smaller discrepancy ratio, and was more accurate.

I　 はじめに

腎機能評価は，慢性腎臓病（chronic kidney disease; CKD）の重症度分類の診断や腎排泄性薬剤の投与設計などにおいて必要不可欠である。2008年に日本腎臓病学会により「日本人のGFR推算式」プロジェクトにおいて推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate; eGFR）として3項目eGFRとアルブミン（albumin; Alb）と尿素窒素（blood urea nitrogen; UN）を含めた5項目eGFRが作成¹⁾された。その後，「2009 CKD診療ガイド」²⁾において簡便な3項目eGFRが提唱され多くの施設で使用されている。

3項目eGFRは，日本人の標準的体表面積1.73 m²により補正されているため極端な低体重や肥満，薬物投与設計をする場合には個別に体表面積（body surface area; BSA）補正した個別補正eGFRが推奨されているが実施している施設は少ないとの報告³⁾もある。

血清クレアチニン（creatinine; Cre）は，筋肉量や運動量，長期臥床や低体重などの影響を受ける^4)～6)ことから2012 CKD診療ガイド⁵⁾では血清シスタチンC（cystatine; Cys）による推算式が追加された。

さらに正確な腎機能評価を要する場合には，イヌリンクリアランスによる糸球体濾過量（glomerular filtration rate; GFR）やクレアチニンクリアランス検査（creatinine clearance; CCr）を行うことを推奨している。

Creは尿細管からも分泌されるためCCrはGFRよりも20～30%高めとなり腎機能を過大評価^7),8)することがあり，抗がん剤など薬物投与設計する際の腎機能評価法としてCCrのGFR換算式（CCr × 0.715）が，作成され推奨されている^1),5),8)。

今回，3項目eGFRおよび5項目eGFRについて個別の体表面積補正も実施し，比較対照として24時間CCr（24CCr）および，24CCrのGFR換算（24CCrGFR換算）との相関および乖離比から有用性について比較検証を行った。

II　 方法

1． 対象

2012年4月1日～2023年3月31日までに，当院において24CCrを測定した18歳以上の375例を対象とした。その内訳は，男性189例（年齢（平均 ± SD）：66.1 ± 13.9，BMI（body mass index）：23.5 ± 4.6），女性186例（年齢：57.1 ± 16.3，BMI：23.8 ± 4.9）である（Table 1）。

Table 1　対象患者の内訳

	男性	女性
患者数	189	186
年齢：平均 ± SD	66.1 ± 13.9	57.1 ± 16.3
65歳以上：人数	118（62.4%）	72（38.9%）
65歳以上：平均 ± SD	74.1 ± 7.3	73.6 ± 6.7
BMI：平均 ± SD	23.5 ± 4.6	23.8 ± 4.9

2012年4月1日～2023年3月31日までに当院において24CCrを測定した18歳以上の375例を対象とした。

2． 方法

当院の中央検査科において東芝TBA2000FR（2012年～2021年12月末），日立ハイテクLABOSPECT 008α（2022年1月～）によりCreは酵素法，AlbはBCP改良法，UNはウレアーゼ・グルタミン酸脱水素酵素（GLDH）法によりそれぞれ測定し，以下の推算糸球体濾過量を算出し比較対照との相関関係と及ぼす影響について検証した。

1） 推算糸球体濾過量の算出

Table 2に示す推算糸球体濾過推算式を用い男女別に算出した。

Table 2　各推算糸球体濾過量の推算式

各推算糸球体濾過量	推算式
3項目eGFR（mL/min/1.73 m2）	194 × SCre−1.094（mg/dL）× 年齢−0.287 × R ※R：男性（R）＝1，女性（R）＝0.739， ※日本人の標準的な体型（170 cm, 63 kg）の体表面積で補正
個別補正3項目eGFR（mL/min）	eGFRcre (mL/min/1.73 m2) × BSA/1.73 m2 ※BSA（body surface area：体表面積）＝体重0.425（kg）× 身長0.725（cm）× 0.007184
5項目eGFR（mL/min/1.73 m2）	142 × SCre−0.923（mg/dL）× 年齢−0.185 × Alb0.414 × BUN−0.233（mg/dL）× R ※R：男性（R）＝1，女性（R）＝0.772
個別補正5項目eGFR（mL/min）	5項目eGFR（mL/min/1.73 m2）× BSA/1.73 m2
24CCrのGFR換算（mL/min）	24CCr × 0.715

各推算糸球体濾過量の推算式を表に示した。

［3項目eGFR］^8)～10)

①3項目eGFR（mL/min/1.73 m²）：Cre，年齢，性別，日本人の平均体表面積（身長170 cm，体重63 kg，体表面積1.73 m²）による補正から算出した。

②個別補正3項目eGFR（mL/min）：3項目eGFR（mL/min/1.73 m²）の体表面積を外し患者の身長と体重から求めた個別体表面積による補正から算出した。

［5項目eGFR］^8)～10)

①5項目eGFR（mL/min/1.73 m²）：Cre，アルブミン（以下，Alb）と尿素窒素（以下，UN）を含めた年齢，性別，日本人の平均体表面積（身長170 cm，体重63 kg，体表面積1.73 m²）による補正から算出した。

②個別補正5項目eGFR（mL/min）：5項目eGFR（mL/min/1.73 m²）の体表面積を外し患者の身長と体重から求めた個別体表面積による補正から算出した。

2） 比較対照：24CCrおよび24CCrGFR換算

24CCrは実測値，24CCrGFRはGFR換算式^9),10)CCr × 0.715から算出した。

3） 推算糸球体濾過量と比較対照との相関関係

①相関：標準主軸回帰による回帰分析とPearson相関係数を男女別に求め比較した。

②比較対照との乖離比：男女混合の乖離比を（各推算糸球体濾過量）／（24CCr），（各推算糸球体濾過量）／（24CCrGFR換算）から算出した。

4） 各推算糸球体濾過量に及ぼす影響

 ①BMIおよびBSAによる影響

個別補正の必要性を（個別補正3項目eGFR）／（3項目eGFR）および，（個別補正5項目eGFR）／（5項目eGFR）とBMI及およびBSAとの相関関係から検証した。

 ②ALBとUNによる影響

24CCr測定と同時に血清Albおよび血清UNを測定した365例を対象とした。5項目eGFRには，AlbとUNが推算式に含まれるが3項目eGFRは含まれていないことから比較対照との乖離比である（推算糸球体濾過量）／（24CCr），（推算糸球体濾過量）／（24CCrGFR換算）とAlb/UN比との相関関係からAlbとUNの影響について検証した。

5） 統計解析

乖離比は，一元配置分散分析により有意差が認められた場合，さらに多重比較を実施し有意差を検定した。

III　 結果

1． 各推算糸球体濾過量と比較対照との相関関係

1） 24CCrとの相関と乖離比

いずれも比較的良好な正の相関を認めたが，5項目eGFRは3項目eGFRよりも比較対照に対して低値となる傾向が認められたが，相関係数にはほとんど差異はなかった（Figure 1, Table 3）。

Figure 1　 24CCrと3項目および5項目eGFRとの関係

5項目eGFRは，3項目eGFRよりも若干低値化する傾向が認められたが，相関係数はほとんど差異がなかった。

Table 3　各推算糸球体濾過量と比較対照との相関比較

各推算糸球体濾過量	24CCr		24CCrGFR換算
	回帰式	相関係数	回帰式	相関係数
3項目eGFR（男性）	y = 0.883x + 1.9	r = 0.807	y = 1.240x + 1.4	r = 0.813
3項目eGFR（女性）	y = 0.812x + 6.6	r = 0.828	y = 1.136x + 6.8	r = 0.828
個別補正3項目eGFR（男性）	y = 0.847x + 3.4	r = 0.831	y = 1.189x + 3.5	r = 0.824
個別補正3項目eGFR（女性）	y = 0.728x + 5.4	r = 0.835	y = 1.018x + 5.4	r = 0.835
5項目eGFR（男性）	y = 0.838x + 1.3	r = 0.872	y = 1.172x + 1.3	r = 0.872
5項目eGFR（女性）	y = 0.777x + 6.9	r = 0.832	y = 1.096x + 6.6	r = 0.833
個別補正5項目eGFR（男性）	y = 0.824x + 1.7	r = 0.878	y = 1.153x + 1.7	r = 0.878
個別補正5項目eGFR（女性）	y = 0.715x + 3.5	r = 0.812	y = 1.003x + 3.8	r = 0.824

各推算糸球体濾過量と比較対照との相関関係として回帰式および相関係数の比較を示した。

3項目eGFRは，乖離比2.01を超える割合は5.9%，個別補正3.8%であったが，5項目eGFRは1.1%，個別補正0.8%と極端に乖離する割合は低かった。乖離比0.7～1.3以内に入る割合は，個別補正3項目eGFRは64.2%と個別補正5項目eGFRの60.4%に対して高かった（Figure 2, Table 4）。

Figure 2　 3項目および5項目eGFRと比較対照との乖離比

比較対照との乖離比を示した。3項目eGFRは比較対照に対する乖離比が高く特に24CCrGFR換算との乖離比では2.0以上乖離する症例が5項目eGFRより多かった。

Table 4　3項目および5項目eGFRと比較対照との乖離比の割合

【比較対照：24CCr】

乖離比	3項目eGFR /24CCr	個別補正3項目eGFR /24CCr	5項目eGFR /24CCr	個別補正5項目eGFR /24CCr
4.01以上の割合（%）	0.3%	0.3%	0.0%	0.0%
3.01～4.0の割合（%）	0.5%	0.5%	0.3%	0.0%
2.01～3.0割合（%）	5.1%	3.0%	0.8%	0.8%
1.31～2.0の割合（%）	10.8%	9.7%	10.7%	8.5%
0.7～1.3の割合（%）	67.2%	64.2%	68.0%	60.4%
0.7未満の割合（%）	16.1%	22.3%	20.2%	30.3%

【比較対照：24CCrGFR換算】

乖離比	3項目eGFR /24CCrGFR換算	個別補正3項目eGFR /24CCrGFR換算	5項目eGFR /24CCrGFR換算	個別補正5項目eGFR /24CCrGFR換算
4.01以上の割合（%）	0.8%	0.8%	0.0%	0.0%
3.01～4.0の割合（%）	3.1%	1.6%	0.5%	0.0%
2.01～3.0割合（%）	11.5%	8.4%	6.3%	6.3%
1.31～2.0の割合（%）	32.3%	29.7%	30.2%	22.8%
0.7～1.3の割合（%）	51.7%	57.7%	60.7%	66.5%
0.7未満の割合（%）	0.5%	1.6%	2.2%	4.4%

3項目eGFR，5項目eGFRの比較対照に対する乖離比の割合を表に示した。3項目eGFRは5項目eGFRよりも24CCrGFR換算との乖離比が高い。一方，個別補正5項目eGFRは，24CCrGFR換算との乖離比0.7～1.3以内に66.5%が入る。

2） 24CCrGFR換算との相関と乖離比

いずれも比較的良好な正の相関が認められた。男性は女性よりも比較対照に対して高めの傾向を示し，3項目eGFRは5項目eGFRよりも高かった。高めとなる傾向は個別補正することで改善されたが，相関係数には差異は認められなかった（Figure 3, Table 3）。

Figure 3　 24CCrGFR換算と3項目および5項目eGFRとの関係

男性が比較対照に対して高めになる傾向が認められたが，5項目eGFRは大きな乖離症例が3項目eGFRよりも少ない。相関係数はほとんど差がない。

3項目eGFRは，乖離比2.01を超える割合は15.4%，個別補正10.8%であったが，5項目eGFRは 6.8%，個別補正6.3%と極端に乖離する割合は低かった。乖離比0.7～1.3以内に入る割合は，個別補正3項目eGFRは57.7%と個別補正5項目eGFRの66.5%に対して低かった（Figure 2, Table 4）。

2． 各推算糸球体濾過量に及ぼす影響

1） BMIおよびBSAによる影響

個別補正をしないとBMIが15以下のやせ型は高くなり，BMIが30以上の肥満は低くなる傾向が認められた。一方，BSAは個別補正の計算に用いるため日本人の平均BSAの1.73 m²よりも低いか高いかにより，直接，影響を受けることが相関係数及びグラフから確認できた。個別補正をしないとBSAが1.56 m²以下は10%高く，BSAが1.90 m²以上は10%低く算出された（Figure 4）。

Figure 4　 推算糸球体濾過量へのBMIおよびBSAによる影響

個別補正をしないとBMIが低くやせ型，BSAが1.73 m²より小さいと3項目および5項目eGFRは高くなり，肥満，あるいはBSAが大きいと低くなる傾向が認められる。

2） ALBとUNによる影響響

3項目eGFRでは，乖離比が高い症例はAlb/UN比が0.2以下に多いが，AlbとUNを推算式に組み込んだ5項目eGFRは乖離比とAlb/UN比に一定の傾向は認められなかった（Figure 5）。

Figure 5　 ALBとUNによる影響

3項目eGFRは，乖離比2.0以上となる症例はAlb/UN比が0.2以下の症例に多く5項目eGFRではAlb/UN比との関係に一定の傾向は認められない。

IV　 考察

3項目eGFRは，比較対照に対し高めに乖離する症例が散見され，特に24CCrGFR換算との乖離比1.31以上の割合が個別補正eGFRにおいても40.7%（2.01以上は10.8%）と高く腎機能の過大評価が示唆された。一方，5項目eGFRは大きな乖離はなく，個別補正では24CCrGFR換算との乖離0.7～1.3以内の割合は66.5%と高く乖離比1.31以上の割合も29.1%（2.01以上は6.3%）と3項目eGFRよりも高い正確性が確認できた。

CCrは，糸球体濾過量に加え，尿細管からのCre分泌が含まれ「CCr = GFR + 尿細管Cr分泌」の関係があり，CCr は実測GFRに比べて10～40%高値となり腎機能が低下するほどCCrとGFRの解離が大きくなるとの報告^11),12)があるが，「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2022」¹³⁾では，「GFRの代用としてのCCr測定の結果の解釈には注意が必要である」とされておりCCrをGFRに換算する式（換算式CCr × 0.715）が作成され推奨されている。そのため，24CCrと24CCrGFR換算を比較対照としたが，その比較対照と良好な相関性を示し乖離比も少ない5項目eGFRは3項目eGFRよりも正確性が高い腎機能指標であった。

BMIおよびBSAによる影響から個別補正の必要性を確認したところ，BMIは極端なやせ型や肥満において影響を受けることが確認できたが，BSAは個別補正の計算に用いるため日本人の平均BSA 1.73 m²よりも低いか高いかにより明らかに影響を受けることが相関係数及びグラフから確認できた。

個別補正前と後での回帰式の傾きが改善，あるいは，乖離比の改善などからも個別補正の重要性が確認できた。個別補正の重要性については林ら^3),14)は3項目eGFRではなく個別補正eGFRを使用するべきであると報告しており「CKD診療ガイド」などにおいても個別補正の重要性が提唱されている。

一方，臨床や検査室の負担を考えると，すべての患者に対して個別補正は必要ではなく薬物投与設計時や標準的な体型以外の高齢者や極端なやせ型，肥満患者や身長などを考慮することで腎機能の過大・過小評価を防げると考えられた。

ALBとUNによる影響において，AlbとUNを推算式に組み込まない3項目eGFRでは，乖離比が高い症例の多くがAlb/UN比が0.2以下であった。

5項目eGFRの原型は，大規模臨床試験（modification of diet in renal disease，以下，MDRD式）¹⁴⁾でありCre，Alb，UN，年齢，性別，人種による項目で構成されており，この式を「日本人のGFR推算式」プロジェクトが2008年に日本人用の5項目eGFRとして作成している。

この式の作成に関わった堀尾¹⁵⁾は，血清Creの尿細管分泌の割合が腎機能低下により増加し，その割合は血清中Alb濃度により影響することを報告し，5項目eGFRが「日本人のGFR推算式」のプロジェクトで作成した式の中で最も高精度にGFRを推算できたと今井らは報告している^9),10)。

検証結果からもAlbとUNが，推算糸球体濾過量への影響要因として示唆されたことからAlbとUNによる補正は重要と考えられた。

腎排泄性薬剤の投与設計は，過剰投与による副作用を避けるためGFRとの乖離が小さく正確性が高い指標が重要となる。eGFRの正確度は，「75%の人が，実測GFR ± 30%の範囲に入る程度」であると報告されている⁷⁾。

今回の検証では，実測GFRではなく実測の24CCrと24CCrGFR換算を比較対照としているため測定手技による誤差も考慮する必要もあるが，個別補正5項目eGFRは24CCrGFR換算に対して±30%の範囲に66.5%が入り極端に乖離する割合も低く3項目eGFRよりも高い正確性が確認できた。

筋肉量が標準的でない場合には，CysCによるeGFRが推奨されている。CysCは，測定回数に診療報酬上の制約もあるが，アルブミンとUNは一般病院でも広く測定されている。

人口の高齢化が進み低栄養や低体重，長期臥床患者も増える中で腎機能の過大評価による薬剤の過剰投与などを防ぐためにも比較的簡便でより正確性の高い5項目eGFRは推算糸球体濾過量として高い有用性が確認できた。

V　 結語

3項目および5項目eGFRについて，個別体表面積補正も含め24CCrおよび24CCrGFR換算を比較対照として相関性および乖離比から有用性を検証した。

その結果，AlbとUNを含めた5項目eGFRは，比較対照と良好な相関性を示し乖離比も小さく，正確性が高い簡便な検査として有用性の高さが確認できた。

本研究は，地方独立行政法人総合病院国保旭中央病院倫理審査委員会の承認（登録番号：2023031401）を得て実施した。

COI開示

本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。

 謝辞

本論文の作成にあたり，ご指導頂きました前東邦大学理学部臨床検査技師課程伊藤展枝先生に深謝いたします。

文献

• 1)   Matsuo  S et al.: Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis, 2009; 53: 982–992.
• 2)  日本腎臓学会：CKD診療ガイド2009，東京医学社，東京，2009.
• 3)   Hayashi  T,  Hayashi  T: Evaluation of the corrected glomerular filtration rate (cGFR) for estimating renal function. Progress in Medicine, 2019; 39: 917–925.
• 4)   Raman  M et al.: Estimating renal function in old people: An in-depth review. Int Urol Nephrol, 2017; 49: 1979–1988.
• 5)  日本腎臓学会：CKD診療ガイド2012，東京医学社，東京，2012.
• 6)   今井  圓裕， 堀尾  勝：eGFR推算式からみた日本人の腎機能．腎と透析，2009; 67(臨時増刊号): 164–168.
• 7)   堀尾  勝：腎機能の評価法．日本内科学会雑誌，2012; 101: 1259–1265.
• 8)   今井  圓裕：日本人に適合したGFR推算法．日本臨牀，2008; 66: 1725–1729.
• 9)   今井  圓裕， 堀尾  勝：推定糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate（eGFR）．成人病と生活習慣病，2012; 42: 397–400.
• 10)   今井  圓裕， 堀尾  勝：腎疾患：診断と治療の進歩　1．診断へのアプローチ，2．腎機能の評価．日本内科学会雑誌，2008; 97: 921–928.
• 11)   Fesler  P,  Mimran  A: Estimation of glomerular filtration rate: What are the pitfalls? Curr Hypertens Rep, 2011; 13: 116–121.
• 12)   Perrone  RD et al.: Serum creatinine as an index of renal function: New insights into old concepts. Clin Chem, 1992; 38: 1933–1953.
• 13)  日本腎臓学会，他：がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2022．https://jsn.or.jp/medic/data/guidelines2022.pdf （2024年1月10日アクセス）
• 14)   林  孝和，他：血清クレアチニン盲目領域（sCr ≤ 1.0 mg/dL）における糸球体濾過量推算は体格補正式（cGFR）が重要である．Progress in Medicine, 2019; 39: 927–936.
• 15)   堀尾  勝：腎機能推算式（クレアチニン シスタチンC）をめぐる話題．臨床病理，2014; 62: 153–162.