2012 Volume 45 Issue 10 Pages 1012-1019
症例は66歳の女性で，心窩部痛を主訴に前医を受診し，腹部超音波で肝腫瘍を指摘され当院に紹介された．造影CTでリング状に造影される肝右葉を占める9 cmの腫瘍を認め，肝内胆管癌と診断し，拡大肝右葉切除+胆管切除+リンパ節郭清術を施行した．病理組織学的検査所見では，腫瘍の大部分を占めるneuroendocrine carcinoma（以下，NECと略記）成分と肝内胆管癌（腺癌）成分が近接して存在した．免疫組織化学的検索では，いずれの成分にもsynaptophysinの発現が認められた．術後3か月のCTで多発肝，肺，骨転移を認め，gemcitabineを投与したが効果なく，術後6か月に永眠された．肝原発NECは非常にまれな疾患である上に肝内胆管癌と近接して存在する報告ははじめてである．肝原発NECと肝内胆管癌の分化発生の関連性を示唆する貴重な症例と考え報告した．
肝胆道原発neuroendocrine carcinoma（以下，NECと略記）はまれな疾患で，肝臓よりも肝外胆管に発生することが多い．肝外胆管原発NECでは，胆管癌と近接あるいは混在して存在し，両者には関連性があると考えられている1)2)．一方，肝原発NECでは，肝内胆管癌と近接あるいは混在した症例の報告はない．
今回，我々は肝内胆管癌と近接した肝原発NECの1例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．
患者：66歳，女性
主訴：心窩部痛
既往歴：20年前に胆囊結石・総胆管結石・肝内結石で胆囊摘出術+総胆管切開砕石術+T-tubeドレナージ術が行われた．
家族歴：特記事項なし．
現病歴：2007年12月，心窩部痛を主訴として近医受診し，腹部超音波検査で肝腫瘍を指摘された．2008年1月，胆管細胞癌の疑いで紹介受診となった．
入院時現症：意識清明，身長147 cm，体重39 kg，皮膚黄染はなかった．腹部は平坦・軟で心窩部に軽度の圧痛を認めたが，腫瘤は触知せず明らかな腹水はなかった．右季肋部に前回の手術痕を認めた．
血液生化学所見：HBs-Ag（–），HCV（–），T. bil 0.6 mg/ml，Alb 4.8 mg/ml，PT活性70%，ICG15分値7.9%で，肝障害度A，child-pugh分類ではGrade Aであった．AST 30 U/ml，ALT 23 U/ml，ALP 267 U/ml，LDH 130 U/ml と肝胆道系酵素の上昇は認めず，Plt 24.1×104/mm3と脾機能亢進所見も認めなかった．腫瘍マーカーはCEA 1.3 ng/ml，CA19-9 10.0 ng/ml，AFP 4.5 ng/ml，PIVKA-II 13 U/mlと全て正常範囲内であった．
腹部造影CT所見：肝右葉から内側区域を占める辺縁が淡く造影される89×76 mmの腫瘍を認めた．門脈右枝，右肝静脈，中肝静脈は腫瘍と一塊となり完全に閉塞していた．腫瘍内にはpneumobiliaを呈する拡張した胆管と中心壊死と考えられる低濃度領域がみられた．腹水なく，明らかなリンパ節腫大は認めなかった（Fig. 1）．
Computed tomography (CT) showed a large low-density mass with an enhanced margin. The size of the mass was approximately 8.9×7.6 cm. The right portal vein, the right hepatic vein and the middle hepatic vein seemed to be completely occluded.
MRI所見：腫瘍はT1強調画像で低信号を呈し，T2強調画像で淡い高信号を示した．また，拡散強調画像で高信号を呈し，MRCPでは右肝管の途絶を認めた．
手術所見：肝内胆管癌の診断で右開胸開腹下，拡大肝右葉切除+胆管切除+リンパ節郭清+肝管空腸吻合術を施行した．CTで腫瘍と接していた下大静脈と門脈左右分岐部とは剥離が可能で，合併切除することなく切除可能であった．術中病理迅速診断で，胆管断端に癌浸潤のないことを確認した．
摘出標本：内部に中心壊死を伴う，90×75 mm大の黄白色の充実性腫瘍で，浸潤性増殖を示し，門脈右枝，右肝静脈，中肝静脈，右肝管は完全に閉塞していた．肝癌取扱い規約では，肝内胆管癌，腫瘤形成型，H3 Ig S0 N0 Vp3 Vv2 Va2 B3 IM0 NL，T3N0M0 Stage IIIと診断した（Fig. 2）．
The resected specimen was a 7×8×9-cm solid necrotic mass. The mass invaded the right portal vein and the right hepatic duct. The non-tumorous portion of the liver appeared normal.
病理組織学的検査所見：形態学的には，類円形核と好酸性細胞質を有する小型の腫瘍細胞が充実性・索状・リボン状・ロゼット様構造を呈して増殖し，多数の核分裂像（98個/10PHF）と壊死を伴っていた（Fig. 3a）．免疫組織化学的検索では，Ki67指数は55.5%と高値を示し（Fig. 3b），chromogranin A（–）であるが，synaptophysin（+），CD56（+）と神経内分泌系への分化を示しており（Fig. 4b, c），small cell NECと診断した．また，肝内胆管内に腺癌成分を認めた．腺癌成分は，synaptophysin（+）（Fig. 4b），サイトケラチン7（+）（Fig. 4d），サイトケラチン19（+），サイトケラチン20（+）であり，神経内分泌分化を示す肝内胆管癌であった．
HE staining showed a seat and tubercular pattern of round and columnar cells with vascular nucleus and eosinophilic cytoplasm. Mitotic figures were frequent, (98 per 10 high power field) (a). On immunohistochemical staining, Ki67 was positive in 55.5% (G3) (b) and neuroendocrine differentiation was indicated by positive CD56 and synaptophysin (see Fig. 4). Chromogranin A was negative (data not shown).
Histologically, neuroendocrine carcinoma component was coexistent with adenocarcinoma component in the intrahepatic bile duct (a). The neuroendocrine carcinoma component was synaptophysin (+), CD56 (+) and CK-7 (–) (single arrow), and adenocarcinoma component was synaptophysin (+), CD56 (–) and CK-7 (+) (double allow) in immunohistochemical stainings (b～d).
術後経過：術後創感染を合併するも軽快し，術後19日目に退院した．2008年5月，術後3か月のサーベイランスCTで多発肝内転移，多発肺転移を認めた．骨シンチグラフィでは頭蓋骨，右第8肋骨への集積を認め，骨転移と診断した．脳MRIで後頭葉に脳転移を認めた．術後4か月半からgemcitabine 1,000 mg/m2を投与した．並行して，除痛効果を目的に頭蓋骨転移に対し放射線治療（3 Gy/日）を開始したが，有効性を認めず，8月（術後184日，再発診断後99日）に永眠された．
2010年に改訂されたWHO classification of tumours of the digestive system（以下，WHO分類と略記）において，neuroendocrine neoplasms（NENs）は，高分化型～中分化型，低悪性度の「neuroendocrine tumor（NET）」と，低分化型，高悪性度の「NEC」の2つに大きく分類された．またNEC成分の他に腺癌（あるいは扁平上皮癌）成分の混在するものは，「mixed adenoneuroendocrine carcinoma（MANEC）」と分類された．さらに，NECは，腫瘍細胞の大きさから「large cell NEC」と「small cell NEC」の2つに分類された3)4)．NECは，細胞質に乏しく，N/C比の高い小型（あるいは中～大型）の腫瘍細胞が多数の核分裂像（>20/HPF）を伴ってシート状に増殖する病理組織学的検査所見を示す．免疫組織化学的検索により，chromogranin A，synaptophysin，CD56などの神経内分泌マーカーが陽性であることでNECと診断される3)～5)．またWHO分類のgradingによると，NECは核分裂が20個/10HPFを超え，Ki67指数が20%を超える高い増殖能を有するG3に相当する3)．
1983年から2011年までに「liver」「肝臓」および「neuroendocrine carcinoma or endocrine carcinoma or small cell carcinoma」「神経内分泌癌or内分泌癌or小細胞癌」をキーワードとしてPubMedおよび医学中央雑誌（会議録を除く）にて検索し，さらに引用文献から検索しえた肝原発NECは26例であった（Table 1）6)～28)．本症例を加えた肝原発NEC 27例の平均年齢は62歳（2–89歳），男女比は男性：女性＝20：7であった．症状なく検診などで発見される症例（8例）が最も多く，次いで腹痛（7例），腹部腫瘤（3例），黄疸（3例）などの症状を呈して発見されていた．治療が行われた肝原発NEC20例のうち，11例（55%）は2年以内に死亡しており，非常に予後の悪い疾患である．
| Case number | First authorref (year) |
Patient Age/sex |
Symptoms | Sourse of sample | Tumor size (cm) | Treatment | Clinical course | Coexisting pathogen |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Xi6) (1986) |
83/F | Palpable mass | Autopsy | 8.5 (multiple) |
None | Died of DIC | None |
| 2 | Hsueh7) (1993) |
8/F | Fatigue, dizziness | Surgical sections, autopsy | 17.0 | Resection of the tumor in the right heart, inferior vena cava, and the liver, ChT/EP | Died, 4 months after operation | None |
| 3 | Tsuchimochi8) (1995) |
45/M | Jaundice | Autopsy | 16.0 (multiple) |
None | Died, a few after presentation | None |
| 4 | Zanconati9) (1996) |
56/M | Jaundice, abdominal discomfort | Surgical sections | 5.0 | Hepatectomy | Died, 5 months after operation | None |
| 5 | Zanconati9) (1996) |
69/M | Weight loss | Autopsy | 10.0 | None | Died, 1 month after presentation | Hepatitis C |
| 6 | Zanconati9) (1996) |
89/M | Jaundice, weight loss | Autopsy | 6.0 | None | Died, 1 month after presentation | None |
| 7 | Matsuura10) (1997) |
71/F | Fatigue | Autopsy | 7.0 (multiple） |
None | Died, 12 days after admission | None |
| 8 | Fukunaga11) (1998) |
84/M | Abdominal pain | Autopsy | 5.0 (multiple) |
ChT/CAP | Died, 1 month after presentation | None |
| 9 | Yamanaka12) (1998) |
64/M | None | Surgical sections | 3.0 | Hepatectomy | 5 months, death | None |
| 10 | Ferrero13) (1999) |
42/F | Abdominal pain | Biopsy | NA (multiple) |
Octrotide, TACE | 10 years survival | None |
| 11 | Pilichowska14) (1999) |
57/M | Palpable mass | Surgical sections | 8.2 | Hepatectomy | Died, 16 months after operation | None |
| 12 | Pilichowska14) (1999) |
65/F | Fatigue, edema | Autopsy | 8.5 | Radiation, ChT/5FU | Died, 39 months after treatment | None |
| 13 | Pasche15) (2001) |
72/M | Abdominal pain | Autopsy | 22.0 | None | Died, 4 days after presentation | None |
| 14 | Horigome16) (2002) |
70/M | None | Surgical sections | 16.0 | Hepatectomy | Died, 21months after operation | None |
| 15 | Ishida17) (2003) |
72/M | None | Surgical sections | 3.0 | Hepatectomy | NA | Cirrosis C, HCC (distant lesion) |
| 16 | Ishizu18) (2003) |
81/M | Leg edema | Autopsy | 6.0 | None | Died, 12 days after admission | None |
| 17 | Kim19) (2004) |
53/M | Palpable mass | Surgical sections | 13.0 | Hepatectomy, ChT/EP | 4 months survival | None |
| 18 | Dala20) (2006) |
73/M | Abdominal pain | Surgical sections | 15.0 | ChT | NA | None |
| 19 | Garcia21) (2006) |
50/M | None | Surgical sections | 5.0 | Hepatectomy | 16 months survival | HCC (collision tomor) |
| 20 | Yasuda22) (2006) |
71/M | Fcial rash, muscle weakness | Autopsy | 7.0 | ChT/TGF+PTX | Died, 5 months after admission | Dermatomyosis, hepatitis C |
| 21 | Hoshikawa23) (2006) |
33/F | Abdominal pain | Surgical sections | 4.5 | Hepatectomy | 1 year survival | Congenital bilirary dilation |
| 22 | Ishibe24) (2006) |
51/M | None | Surgical sections | 10.0 | Hepatectomy, ChT/UFT | 13 months survival | None |
| 23 | Ozaki25) (2007) |
73/M | None | Surgical sections | 2.0 | Hepatectomy | 2 years survival | None |
| 24 | Yang26) (2009) |
65/M | Abdominal pain | Surgical sections | 7.5 | Hepatectomy | Died, 1 year after operation | Hepatitis B, HCC (same origine) |
| 25 | Akahoshi27) (2010) |
66/M | None | Surgical sections | 1.5 | Hepatectomy | 3 months survival | Hemangioma |
| 26 | Huang28) (2010) |
34/M | None | Surgical sections | NA (multiple) |
Hepatectomy, TACE | 98 months survival | None |
| 27 | Our case | 66/F | Abdominal pain | Surgical sections | 9.0 | Hepatectomy | Died, 6 months after operation | IHCC |
LN, lymph nodes; NA, not available; ChT, chemotherapy; EP, etoposide and cisplatin; CAP, Cyclophosphamide, adriamycin and cis-diaminedichloroplatinum; TACE, transcatheter arterial chemoembolization; TGF+PTX, tegafur and paclitaxel; HCC, hepatocellular carcinoma; IHCC, intrahepatic cholangiocarcinoma
肝原発NECの特徴的な画像所見はなく，肝内胆管癌との鑑別は困難であり，切除標本あるいは剖検で診断されることが多い17)27)．また，肝臓はNECの好発転移臓器であり，原発巣の有無を確認する必要がある．本症例では，術前の上部・下部内視鏡，胸部・腹部CT，PET-CTで肝臓以外に原発と考えられる病変はなく，肝原発NECと判断した．
肝原発NEC 27例のうち15例に肝切除（+補助化学療法）が行われ，4例に化学療法（+放射線療法），1例にOctrotide+TACEが行われていた．肝胆道NECに対する治療指針はなく，外科的切除のみが根治を期待できる治療と考えられている4)．一方，病理組織学的検査所見で肝胆道small cell NECと類似性を示す肺小細胞癌では，シスプラチン+エトポシド（以下，EP療法と略記）あるいはシスプラチン+イリノテカンなどの化学療法が治療の中心で，一部の限られた症例のみ化学療法を前提とした外科的切除が推奨されている29)～32)．胆囊NECに対するEP療法は有効であったという報告がある一方33)，進展型肝胆膵NEC対するEP療法は十分な効果がなかったという報告も見られ34)，肝胆道NECに対する化学療法の有効性は一定の見解を得ていない．本症例では，肝切除を行ったものの術後早期に遠隔転移を起こし，肝内胆管癌に保険適応のあるgemcitabineを使用したが無効であった．
NECと併存する肝胆道病変としては，肝細胞癌3例，海綿状血管腫1例，先天性胆道拡張症1例の報告がみられた．肝細胞癌とNECとが同一腫瘍内に併存することから，肝原発NECの発生機序として肝細胞癌の神経内分泌分化をYangら26)は指摘している．肝内胆管癌と併存する肝原発NECの報告はない．ただし，Yasudaら22)によればNECがサイトケラチン7とサイトケラチン19に陽性であること，星川ら23)によればNECが肝内胆管内に発育していること，などから肝原発NECと肝内胆管癌との関連性が示唆される．一方，肝外胆管原発NECでは，NEC成分と胆管癌成分が近接あるいは混在して存在する症例が多く見られ，共通の幹細胞の癌化や腺癌の神経内分泌分化など，肝外胆管原発NECと胆管癌は関連性があると考えられている2)4)．
本例では腫瘍の大部分を占めるNEC成分と肝内胆管癌成分が近接しているものの，両者の間に組織が徐々に移行する像や両者が入り混じった像など明らかな移行帯は認められなかった．NEC成分と同様に，肝内胆管癌成分にも神経内分泌分化を示すsynaptophysinが陽性であることから，今まで指摘されている肝外胆管原発NECと同様に胆管癌と関連性があるものと考えられた．
利益相反：なし
