von Willebrand病患者に発生した肝細胞癌の1切除例

石井 文規; 山内 靖; 乗富 智明; 石塚 賢治; 林 博之; 鍋島 一樹; 山下 裕一

doi:10.5833/jjgs.2012.0320

Abstract

症例は59歳の女性で，幼少時より鼻出血を繰り返し，数回の赤血球輸血を受けていた．9年前より慢性C型肝炎を指摘され近医で経過観察されていた．今回，肝S6に径4 cm大の腫瘍を指摘され当科紹介となった．家族歴と血液検査結果よりvon Willebrand病（von Willebrand disease；以下，vWDと略記）患者に発生した肝細胞癌と診断した．凝固因子補充療法のガイドラインに従い，activated partial thromboplastin time（APTT）を指標として血液凝固第VIII因子（blood clotting factor VIII；以下，F VIIIと略記）製剤の投与後に肝部分切除術を施行した．術後第1病日より8日間のF VIII製剤の補充を行い，術後経過良好にて第13病日に退院となった．v WD病患者においてもF VIII製剤の補充を行うことで安全に肝切除を施行した症例を報告する．

はじめに

von Willebrand病（von Willebrand disease；以下，vWDと略記）は血小板粘着・凝集作用，血液凝固第VIII因子（blood clotting factor VIII；以下，F VIIIと略記）の運搬・安定化作用を有するvon Willebrand因子（von Willebrand factor；以下，vWFと略記）の異常により出血傾向を示す常染色体優性もしくは劣性の遺伝性疾患である^1)～3)．vWD患者の手術においては周術期の止血管理が特に重要となる．今回，vWD患者に発生した肝細胞癌の切除例を経験したので若干の文献的考察を含めて報告する．

症例

患者：59歳，女性

主訴：なし．

家族歴：9人兄弟の次姉が19歳時に鼻出血で死亡．長姉は鼻出血を繰り返している．5姉は出産時に大量出血．4姉の息子と5姉の息子が鼻出血を繰り返している．5姉の息子が28年前にvWDと診断されている．

既往歴：9年前より肝障害，C型慢性肝炎を指摘されている．

現病歴：幼少時より頻回の鼻出血と18歳時よりの過多月経があり，赤血球輸血を受けたことが数回あった．現在もしばしば鼻出血が見られる．近医で慢性C型肝炎の経過観察をされていたが，肝S6に径4 cm大の腫瘍を指摘され当科紹介となった．

入院時現症：身長159 cm，体重50.5 kg，BMI 19.8 kg/m²，腹部平坦，軟，圧痛なし，皮下出血などの出血傾向を示す所見なし．

血液生化学検査所見：血小板は14.7×10⁴/μlであり，activated partial thromboplastin time（以下，APTTと略記）は39.0秒と軽度延長し，出血時間は22分と高度に延長していた．vWF活性は6%以下（正常値：60～170%）と測定感度以下で，vWF抗原量は52%と正常下限（正常値：50～155%）であった（Table 1）．

Table 1 Preoperative laboratory data

Peripheral blood		Blood chemistry		Tumor makers
WBC	3,600/μl	TP	7.9 g/dl	CEA	15.2 ng/ml
RBC	4.17×10⁶/μl	Alb	4.0 g/dl	CA19-9	14 U/ml
Hb	12.2 g/dl	BUN	7 mg/dl	AFP	14.0 ng/ml
Plt	14.7×10⁴/μl	Cr	0.5 mg/dl	PIVKA-II	236 mAU/ml
Coagulation tests		T-Bil	0.7 mg/dl	Virus markers
PT	80%	D-Bil	0.3 mg/dl	HBs Ag	(–)
APTT	39.0 sec	AST	98 U/l	HBs Ab	(–)
INR	1.13	ALT	79 U/l	HBc Ab	(–)
Bleeding time	22 min	LDH	226 U/l	HCV Ab	(+)
vWF: RCo	≦6%	ALP	384 U/l
vWF: Ag	52%	γ-GTP	169 U/l
		ChE	232 U/l
		T-Cho	121 mg/dl
		ZTT	23.5 Kunkel/U
		Hyaluronic acid	124.5 ng/ml

造影CT所見：肝S6に早期相で造影され後期相でwash outされる径4 cm大の腫瘍を認めた．周囲に肝内転移と思われる衛星結節も認めた．

血管造影および経動脈性造影CT所見：肝S6の動脈分枝（A6）を主栄養血管とした腫瘍濃染像を認めた．同病変は肝動脈造影CTで濃染し，上腸間膜動脈造影下CTの門脈相で欠損像として描出された（Fig. 1A～C）．

Fig. 1

A: Angiography, B: Computed tomography arteriography, C: Computed tomography arterial portography. The tumors (4 cm, 0.5 cm) located in segment 6, are enhanced on arteriography, and washed out during arterial portography.

MRI所見：造影MRI（Gd-EOB-DTPA MRI）では欠損像を呈していた．

以上より，C型慢性肝炎を背景とした肝細胞癌（cT2，N0，M0，cStage II）と診断した．また，止血凝固系異常の既往と家族歴，検査結果からvWDと診断した．vWF抗原量は52%であったが，vWF活性値が測定感度以下であることから2型の可能性が高いと考えた．病型の確定よりも治療を優先する方針とし，凝固因子補充療法のガイドライン⁴⁾に従い，vWFを含むF VIII製剤の補充療法を行いながら手術を行う方針とした．

術前にF VIII製剤（コンファクトF^TM）の単回試験投与を行い，出血時間，vWF活性，APTTが正常化されることを確認した（Fig. 2）．また，血液生化学検査所見より肝予備能検査はChild-Pugh A，肝障害度 Aであったが，ICG 15分値は13.9%と低下していた．以上の検査結果より，出血のリスクを考慮して肝部分切除術を行う方針とした．

Fig. 2

Kinetics of coagulation profile after single dose administration test of the concentrated blood clotting factor VIII containing von Willebrand factor (Confact F^TM). The ristocetin cofactor activity of von Willebrand factor (vWF: RCof) was 6% before administration. The vWF: RCof, vWF: Antigen and APTT values increased soon after the administration of Confact F^TM.

F VIII製剤の投与法は，ガイドラインの大手術に準じて目標ピークレベルを100%として必要投与量（単位）＝体重（㎏）×目標レベル（%）×0.5を1日投与量として設定した．vWF活性の測定は結果が得られるまで時間がかかるため単回試験投与の結果を参考にしてAPTT値で代用した．また，vWFの半減期が約12～16時間であることからF VIII製剤を12時間毎に投与し，出血症状が出現した場合には追加投与する方針として手術を行った．

手術所見：手術開始直前にF VIII製剤を2,000単位投与し，APTTが正常化したことを確認後に手術を開始した．ICG蛍光法下に肝S5～6にある肝細胞癌に対し，部分切除術を施行した．術中に肝S4，S8の娘結節を確認できたため肝S4とS8の部分切除を追加した．術中に止血に難渋するような出血傾向は認めなかった．手術時間は362分であり，出血量は1,065 mlであった．切除標本の病理組織学的検査所見は，hepatocellular carcinoma，moderately differentiated，eg，fc（+），fc-inf（+），sf（–），s0，vp1，vv0，va0，b0，sm（–），im（+），CHLF，f2（Fig. 3）であった．

Fig. 3

The resected specimen reveals a white sclerotic tumor with central necrosis.

術後経過：手術当日は1回目投与の12時間後にF VIII製剤を500単位投与し，術後8日間は12時間毎に朝1,500単位，夕方1,000単位の投与を行った．術後経過は良好で第6病日までにドレーンを抜去し，第13病日に退院となった（Fig. 4）．

Fig. 4

Serial change in APTT by factor VIII supplementation. We administered Confact F^TM at a dose of 2,000 U just before starting the surgical procedure and confirmed an improvement in APTT value. We administered Confact F at a dose of 500 U after surgery, followed by a dose of 2,500 U for an additional 8 days. Finally, the APTT was successfully maintained at 32–35.4 seconds.

考察

vWDは，vWFの量的または質的異常を来す先天性出血性疾患として1926年にvon Willebrand⁵⁾により初めて報告された．本邦における2006年の調査では843例が報告され，男女比ではやや女性に多く（男性381例，女性462例），発生頻度は人口10万人あたり約0.6人とされている⁶⁾．症状は鼻出血，抜歯に伴う止血困難，消化管出血，過多月経など，粘膜からの出血が主である．加齢とともに出血傾向は軽減する傾向にあるとされるが，手術，分娩，外傷などで出血すると止血困難となるため注意が必要である．

vWDはvWFの量的減少症（1型），質的異常症（2型）および完全欠損症（3型）に分類される．さらに，2型には2A型（高分子vWFマルチマーの減少による機能低下），2B型（血小板膜GPIbに対する結合能の異常亢進による流血中のvWFの低下）と2M型（高分子vWFマルチマーの減少はなく血小板膜GPIbに対する結合能の低下を来す質的異常症）および2N型（F VIII結合能異常症）の4亜型が存在する．病型により出血症状の程度が大きく異なり，1型vWDは概して軽いが，3型および2型（特に2A型）vWDは重症の出血を来しやすいとされている^1)～3)．本症例は，術後の精査でvWF高分子マルチマー減少と血小板リストセチン凝集能の低下が確認され，最終的に2A型と診断された．

vWD患者における腹部外科領域の手術に関してはこれまでに胆囊摘出術，胃切除術，肝外胆管切除術，虫垂切除術，結腸切除術などが報告されている（Table 2）^7)～15)．医学中央雑誌を用いて，1983年より2010年の期間で「von Willebrand病」と「手術」のキーワードで検索を行ったが，本症例のような肝切除術の報告例は1例も検索できなかった．2例⁸⁾⁹⁾にF VIII/vWFを一過性に増加させる作用のある合成抗利尿ホルモン剤のバソプレッシン（1-deamino-8-D-arginine vasopressin；DDAVP）の反復静注が行われているが，1例は術後のドレーンからの血性排液に対してF VIII製剤を追加投与されていた．また，大半の施設においてvWF活性を指標としてF VIII製剤が投与されていた．

Table 2 Reported cases of digestive surgery performed in von Willebrand disease in Japan

No	Author	Year	Age	Sex	Type	Primary disease	Operation	Hemostatic treatment
1	Aihara⁷⁾	1987	42	F	I	gall stone	cholecystectomy	F VIII/vWF concentrate
2	Kin⁸⁾	1990	48	M	I	gastric cancer	subtotal gastrectomy	^*DDAVP→F VIII/vWF
3	Takaishi⁹⁾	1994	13	F	unknown	congenital bile duct dilatation	choledochectomy with hepatichojejunostomy	^*DDAVP
4	Kaneda¹⁰⁾	1994	55	M	II	bile duct cancer	choledochectomy, gastrojejunostomy	F VIII/vWF concentrate
5	Numata¹¹⁾	1995	16	F	I	appendicitis	appendectomy	F VIII/vWF concentrate
6	Numata¹¹⁾	1995	5	F	I	appendicitis	appendectomy	F VIII/vWF concentrate
7	Ehata¹²⁾	1998	12	M	II A	appendicitis	appendectomy	F VIII/vWF concentrate
8	Miyaki¹³⁾	2004	55	F	II A	gall stone	cholecystectomy	F VIII/vWF concentrate
9	Mori¹⁴⁾	2005	78	M	acquired	sigmoid colon cancer	sigmoidectomy	F VIII/vWF concentrate
10	Yoshizawa¹⁵⁾	2010	82	M	II M	sigmoid colon cancer	sigmoidectomy	F VIII/vWF concentrate
11	Our case		59	F	II A	hepatocellular carcinoma	partial hepatectomy	F VIII/vWF concentrate

*DDAVP: desmopressin can be helpful for type 1 vWD, however, it is usually of no value in patients with other types of vWD and may even be harmful in some cases.

今回，我々は凝固因子補充療法のガイドライン¹⁾に従い単回試験投与5分後の80～100%のvWF活性が得られたときのAPTTを基準としてモニタリングを行った．これによりF VIII製剤の追加投与することなく，周術期管理が行えた．術後にAPTTが40.1 sec まで軽度延長したが術後8日間は32～35.4 secと安定しており出血傾向も認めなかった．また，血小板数の低下なども認めなかった．多くの施設においてvWF活性を直ちに測定することは困難であるが，APTTの測定がモニタリングに有用と考えられた．

利益相反：なし

文献

1) 高橋芳右．von Willebrand病の診断と治療．日本血栓止血学会誌．2007;18(6):572–574.
2) Nichols WL, Hultin MB, James AH, Manco-Johnson MJ, Montgomery PR, Ortel TL, et al. von WIllebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia. 2008 Mar;14(2):171–232.
3) James PD, Lillicrap D. von Willebrand disease: clinical and laboratory lessons learned from the large von Willebrand disease studies. Am J Hematol. 2012 May;87(suppl 1):S4–11.
4) 松下正，天野景裕，瀧正志，岡敏明，酒井道生，白幡聡，ほか．インヒビターのない血友病患者の急性出血，処置・手術における凝固因子補充療法のガイドライン．日本血栓止血学会学術標準化委員会血友病部会報告．2008;19:510–519.
5) von Willebrand EA. Hereditar pseudohemofili. Finska Lakaresallsk Handl. 1926;68:87–112.
6) 西野正人，松井太衛，松下正，松本雅則，毛利博，藤村吉博．本邦におけるvon Willebrand病患者調査報告．日本血栓止血学会誌．2008;19:311–318.
7) 相原守夫，諏訪義光，山内誠，工藤育男，伝法陽子，沢田美彦，ほか．加熱濃縮第8因子製剤（Confact-F）を輸注し胆嚢摘出術を施行したvon Willebrand病の一例．臨床と研究．1987;64(2):645–649.
8) 金達也，渡辺明彦，瀬川雅数，中谷勝紀，中野博重，西村拓也，ほか．von Willebrand病（Type I）にみられた早期胃癌の1手術治験例．日本臨床外科医学会雑誌．1990;51(7):1491–1495.
9) 高石聡，浅野武秀，尾崎正彦，有我隆光，王伯銘，浅井隆善，ほか．von Willebrand病を合併した先天性総胆管拡張症の1手術例．日本臨床外科医学会雑誌．1994;55(2):448–451.
10) 金田考，斎藤祐司，中沢弘一，槙田浩史，天羽敬祐．von Willebrand病患者の開腹術の麻酔経験．臨床麻酔．1994;18(11):1615–1616.
11) 沼田典久，長畑洋司，安積靖友，川北直人，斎藤洋一．von Willebrand病（Type I）を合併した急性虫垂炎2手術例．日本腹部救急医学会雑誌．1995;15(7):1241–1244.
12) 江畑貴文，唐沢富士夫，佐藤哲雄．喘息の既往があるvon Willebrand病患者の麻酔経験．麻酔．1998;47(8):992–994.
13) 宮木祐一郎，伊関丈治，遠山和成，中上和彦，高木正和，大場範行，ほか．Von Willebrand病を合併した胆石症に対し胆嚢摘出術を行った1例．静岡県立総合病院医学雑誌．2004;18(1):71–73.
14) 森康治，勝又健次，原田明日香，遠藤光史，土田明彦，青木達也．後天性von Willebrand病に発症したS状結腸癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2005;66(9):2236–2241.
15) 芳澤淳一，石坂克彦，柴田均，中村学．von Willebrand病に合併したS状結腸癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2010;71(7):1817–1821.

Corresponding author

Register with J-STAGE for free!